В Университетской детской клинической больнице им. Сеченова отметили Всемирный день борьбы с артритом

Материал добавлен пользователем Mediaterra В Университетской детской клинической больнице им. Сеченова отметили Всемирный день борьбы с артритом 12 октября в Университетской детской клинической больнице им. И.М. Сеченова прошла благотворительная акция «Всё в твоих руках: действуй» (It’s in your hands: take action). Акция была приурочена к Всемирному дню борьбы с артритом — World Arthritis Day. В…

Профессор Мартин Халле назвал шесть привычек, защищающих от инсульта

По словам профессора медицины, кардиолога Мартина Халле (Германия), благодаря привычкам, улучшающим состояние сосудов, можно не только предотвратить инсульт головного мозга, но и защитить другие органы тела. Кровь переносит кислород и питательные вещества к органам, включая мозг, – вот почему так важно иметь открытые эластичные сосуды, это необходимо для беспрепятственной транспортировки кровотока по телу. Если сосуд…

Ученые связали употребление рыбы со старением мозга

Ученые связали употребление рыбы со старением мозга Французские ученые, выяснили, как на здоровье мозга влияет употребление рыбы. В ходе исследования, научные деятели провели анализ пищевых привычек более 1,5 тысячи человек. Возраст добровольцев стартовал с отметки в 65 лет, причем отмечается, что ранее они не имели проблем с сердцем, сосудами, а также признаков деменции. После этого…

Состояние гемостаза у женщин с ожирением и метаболическим синдромом | Кузина И.А., Гончарова Е.В., Мартиросян Н.С., Тельнова М.Э., Атаманова Ю.А., Юдина К.А., Петунина Н.А.

Введение Избыточный вес и ожирение стали основными проблемами здравоохранения как в развитых, так и в развивающихся странах. По оценкам ВОЗ, в 2016 г. более 1,9 млрд населения старше 18 лет имело избыточный вес. Из этого числа свыше 650 млн страдали ожирением [1]. Обращает на себя внимание и распространенность ожирения у женщин. По нынешним оценкам, к 2025 г. она составит более 21% [2]. Ожирение сопровождается многочисленными сочетанными заболеваниями и осложнениями:…

Орфанные заболевания в практике педиатра: мукополисахаридоз

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций. Орфанные заболевания в практике педиатра: мукополисахаридоз Т. А. Бокова, кандидат медицинских наук Е. В. Лукина Н. В. Шестериков ГБОУ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва С 1 января 2012 г. в силу…

Медики из США рассказали, какие виды боли указывают на повышенный «плохой» холестерин

Медики из США рассказали, какие виды боли указывают на повышенный «плохой» холестерин Американские медики, представляющие Национальный институт здоровья, назвали основные виды боли, указывающие на зашкаливающий уровень «плохого» холестерина. Человеческий организм обычно сигнализирует о проблемах, на которые нужно обратить самое пристальное внимание. Если в той или иной части организма возникает острая боль, то ее нельзя игнорировать.…

Ученые открыли новый тип нервных клеток в сетчатке глаза

Ученые открыли новый тип нервных клеток в сетчатке глаза Исследователи из Университета Юты открыли новый тип нейронов в сетчатке глаза млекопитающих, пишет MedicalXpress. Это открытие стало большим шагом к более глубокому пониманию работы центральной нервной системы — сложного комплекса взаимодействующих друг с другом нейроном, участвующих в передаче сенсорной и моторной информации. Новый тип клеток, названных…

Новый мощный подход в лечении больных сахарным диабетом 2 типа | Мкртумян А.М., Свиридова М.И.

Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) — одно из самых распространенных заболеваний во всем мире. Несмотря на большое количество имеющихся сахароснижающих препаратов, число пациентов, достигших целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), невелико. По данным Российского регистра пациентов с СД2, уровень HbA1c <7% имеют 52,2% пациентов, а в некоторых регионах — 25,2% [1].

Прогрессирующий характер заболевания связан со сложным патогенезом диабета, при котором развитию осложнений способствует не только гипергликемия, но и другие метаболические нарушения. Кроме основных звеньев патогенеза — инсулинорезистентности (ИР) и недостаточности функции β-клеток определены и другие патофизиологические механизмы:

сниженный инкретиновый эффект — нарушение секреции глюкагоноподобного пептида (ГПП-1), резистентность β-клеток к стимулирующему действию ГПП-1;

увеличение в плазме крови свободных жирных кислот, накопление в β-клетках, гепатоцитах и миоцитах токсичных липидных метаболитов из-за резистентности адипоцитов к антилиполитическому действию инсулина;

повышенная секреция глюкагона α-клетками поджелудочной железы и повышенная чувствительность печеночных клеток к глюкагону;

усиление реабсорбции глюкозы почками;

повышение аппетита, увеличение веса, усугубление резистентности к инсулину в мышцах и печени [2].

Ключевым звеном патогенеза СД2 служит ИР, которая со временем приводит к нарастающему снижению функции β-клеток поджелудочной железы. На оба нарушения можно воздействовать посредством сенсибилизации гепатоцитов, миоцитов и адипоцитов к инсулину, а также корректируя недостаточность инкретинов — ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) [3]. Применяемые сахароснижающие препараты определенных классов не могут влиять сразу на все патофизиологические нарушения, имеющиеся при СД2, поэтому для оптимального гликемического контроля необходимо сочетание препаратов различных групп, в частности глитазонов с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). Кроме того, поскольку препараты различных групп снижают уровень глюкозы в плазме посредством различных механизмов, то подобная комбинированная терапия будет иметь суммарный эффект в снижении HbA1c по сравнению с каждым отдельно взятым препаратом [4].

Пиоглитазон

В настоящее время пиоглитазон — единственный представитель группы сахароснижающих препаратов — тиазолидиндионов (глитазонов). Эти препараты являются агонистами ядерных γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), который экспрессируется преимущественно в жировой ткани и вызывает транскрипцию генов, принимающих участие в метаболизме глюкозы и липидов. В адипоцитах активация PPARγ снижает уровни воспалительных цитокинов и свободных жирных кислот и увеличивает концентрацию адипонектина, таким образом способствуя повышению чувствительности к инсулину и снижению уровня глюкозы (рис. 1) [5].

Рис. 1. Механизм действия пиоглитазона Fig. 1. Mechanism of action of pioglitazone

К преимуществам пиоглитазона можно отнести:

достаточно высокую сахароснижающую активность — эффективность пиоглитазона сравнима или превосходит эффективность иДПП-4 и производных сульфонилмочевины, действие препаратов из этой группы не связано с гипогликемией (рис. 2) [6, 7];

Рис. 2. Улучшение функции β-клеток (секреция инсулина / индекс ИР) у пациентов с впервые выявленным СД2, не принимавших пероральные сахароснижающие препараты, и у лиц, длительно принимавших производные сульфонилмочевины (адаптировано из [7]). ПИО — пиогли

положительное влияние на липидный спектр: пиоглитазон снижает уровень триглицеридов, увеличивает количество липопротеинов высокой плотности и увеличивает размер частиц липопротеинов низкой плотности при одновременном снижении их концентрации в связи с активацией PPARα [2];

снижение концентрации свободных жирных кислот в плазме крови, усиление образования оксида азота и, таким образом, улучшение эндотелиальной функции [8];

стимуляцию PPARα, повышение секреции адипонектина, что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину и ингибированию атерогенеза [9].

Подобные эффекты напрямую связаны со снижением ИР, которая, как показывают большие проспективные исследования, является сильным независимым предиктором сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта [10, 11]. Исследование PROactive, в котором участвовало более 5000 пациентов с СД2, подтвердило, что пиоглитазон снижает основную вторичную конечную точку смертности от всех причин, нефатального ИМ и инсульта на 16% по сравнению с плацебо [11, 12]. 

Исследование PROactive является крупномасштабным проспективным, рандомизированным, двойным слепым исследованием вторичной профилактики, в котором изучали влияние пиоглитазона на макрососудистые осложнения у 5238 пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Около 50% пациентов, включенных в данное исследование, имели в анамнезе ИМ, а 25% пациентов — инсульт. У 25% пациентов было установлено заболевание периферических артерий. Согласно протоколу исследования пиоглитазон или плацебо назначали в дополнение к стандартному лечению диабета, которое включало сахароснижающие, антигипертензивные, липидснижающие и антитромботические препараты. Результаты исследования показали статистически значимое снижение риска комбинированной конечной точки MACE на 18% (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт) (ОР 0,82, 95% ДИ 0,70–0,97)  [11, 13]. Следует особо отметить, что у пациентов с ИМ в анамнезе пиоглитазон достоверно снизил риск повторного ИМ на 28% и риск развития острого коронарного синдрома на 38% [14]. У пациентов же с инсультом в анамнезе пиоглитазон снизил риск развития повторного инсульта на 47% [15].

Препараты группы тиазолидиндионов продемонстрировали благоприятное действие на различные биомаркеры атеросклероза: в исследованиях показано снижение уровня провоспалительных цитокинов у пациентов с СД2 — С-реактивного белка, интерлейкина 6, CD40L, хемоаттрактантного белка моноцитов-1 и металлопротеиназы-9 [16], в результате чего отмечено улучшение функции эндотелия, уменьшение толщины интима-медиа сонной артерии [17].

Известно, что ИР связана с фибрилляцией предсердий, а СД2 является одним из самых сильных независимых факторов риска этого нарушения. По данным метаанализа, прием пиоглитазона был связан с более низким риском возобновления фибрилляции предсердий [18].

Значимым преимуществом пиоглитазона является защитное действие на β-клетки. Проведенные исследования показывают, что после начального снижения HbA1c более качественный гликемический контроль обеспечивается сохранением функции β-клеток у пациентов с СД2 [19]. В исследовании ACT NOW риск развития СД2 был снижен на 72% (p<0,0001). Наряду с этим наступило улучшение индекса секреции инсулина/ИР (диспозиции) — «золотого стандарта» оценки функции β-клеток. Именно этот показатель является самым сильным предиктором профилактики диабета [20].

Улучшение функции β-клеток под влиянием пиоглитазона происходит, с одной стороны, вследствие стимуляции ядерных рецепторов PPARγ на β-клетках, а с другой — из-за повышения чувствительности β-клеток к глюкозе и снижения липотоксичности [21].

Алоглиптин

Как уже было отмечено, у пациентов с СД2 снижен инкретиновый эффект, в связи с чем не происходит должного влияния инкретиновых гормонов на секрецию инсулина β-клетками и нарушается механизм необходимого подавления секреции глюкагона в ответ на прием пищи.

Препараты группы иДПП-4, к которым относится алоглиптин, предотвращают физиологическую инактивацию ГИП и ГПП-1, в результате чего удерживаются повышенные уровни этих гормонов в плазме крови после приема пищи (рис. 3).

Рис. 3. Механизм действия алоглиптина. ДПП-4 — Дипептидилпептидаза-4 Fig. 3. Mechanism of action of alogliptin. DPP-4 — Dipeptidyl peptidase 4

В результате такого действия иДПП-4 снижают уровень глюкозы в плазме крови после приема пищи и натощак. Особенностями действия иДПП-4 также являются снижение уровня HbA1c при низком риске гипогликемии и отсутствие набора веса [22]. Повышенные уровни инкретиновых гормонов определяют дополнительную чувствительность к глюкозе в α- и β-клетках поджелудочной железы, что при гипергликемии приводит к увеличению секреции инсулина и снижению секреции глюкагона, а при гипогликемии — к снижению секреции инсулина и увеличению секреции глюкагона [22, 23]. Кроме того, при лечении иДПП-4 определяются и дополнительные эффекты: уменьшение липолиза и снижение уровня богатых триацилглицерином атерогенных липопротеинов после приема пищи [24, 25].

Сахароснижающий эффект алоглиптина доказан в ходе большого числа исследований. При добавлении алоглиптина к терапии пациентов с недостаточно контролируемым диабетом на фоне приема препаратов сульфонилмочевины (уровень НbA1c 8,1%) уровень HbA1c снижался на 0,39–0,53% по сравнению с группой контроля [26]. В другом исследовании у пациентов с исходным уровнем HbA1c 7,9±0,8%, не получавших лечения, назначение алоглиптина показало хороший сахароснижающий эффект. У 50% пациентов наблюдалось снижение уровня HbA1c на 0,5%, у 29% — более чем на 1%. Кроме того, при приеме алоглиптина в дозе 25 мг отмечалось небольшое снижение уровня общего холестерина и триглицеридов [27, 28].

Алоглиптин — высокоселективный иДПП-4. Селективность алоглиптина по отношению к ДПП-4 более чем в 10 000 раз выше, чем к другим типам ДПП, что выше, чем у других представителей класса иДПП-4. Терапевтические дозы алоглиптина ингибируют ДПП-4 плазмы более чем на 80% с сохранением эффекта в течение 24 ч и повышают концентрацию ГПП-1 в 2–3 раза [29].

Исследование EXAMINE, в котором приняли участие 5380 пациентов с СД2 и острым ИМ или нестабильной стенокардией, не выявило кардиопротективного действия алоглиптина, но продемонстрировало его безопасность: после среднего периода наблюдения 18 мес. не наблюдалось значительных различий в частоте возникновения ИМ, инсульта, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин в группе пациентов, к терапии которых был добавлен алоглиптин, и в группе пациентов, получающих плацебо [30]. Вместе с тем исследованиe, проведенное в Японии, показало, что применение алоглиптина у пациентов с СД2 и гипертонической болезнью не только улучшало гликемический контроль (через 3, 6 и 12 мес. уровень HbA1c снизился с 7,0±0,97% до 6,4±0,61%, 6,3±0,58% и 6,3±0,75% соответственно, p<0,01), но и снижало систолическое артериальное давление с 137±18 мм рт. ст. до 127±13, 125±15 и 120±17 мм рт. ст. соответственно (p<0,01), диастолическое артериальное давление — c 79±13 мм рт. ст. до 74±8, 74±10 и 70±8 мм рт. ст. соответственно (p<0,01) [31].

По результатам субанализа исследования EXAMINE J.P. Ferreira et al. [32] отметили в подгруппе пациентов с СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2, лечившихся алоглиптином, статистически значимое снижение риска развития комбинированной конечной точки MACE, включающей смерть по причине сердечно-сосудистых причин, нефатальный инсульт и нефатальный ИМ, на 19% (ОР 0,81, 95% ДИ 0,65–0,99, р=0,014) по сравнению с получавшими плацебо [32]. При этом риск сердечно-сосудистой смертности снизился на 39% (p=0,013), риск нефатального ИМ — на 14% (p=0,013).

В другом субанализе EXAMINE W.B. White et al. (2018) оценивали эффективность и безопасность добавления алоглиптина к двум пероральным сахароснижающим препаратам (метформину и производному сульфонилмочевины) в сравнении с плацебо. Было установлено, что добавление алоглиптина привело не только к дополнительному снижению HbA1c на 0,5%, но и к достоверному снижению сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин на 51% (ОР 0,49, ДИ 95% 0,28–0,84, p=0,01) и 39% (ОР 0,61, 95% ДИ 0,38–0,96, p=0,033) соответственно [33].

Комбинация пиоглитазона и алоглиптина

Комбинированная терапия тиазолидиндионом и иДПП-4 в первую очередь показала хороший сахароснижающий эффект. Так, в 26-недельном исследовании среди наивных пациентов [27] на фиксированной комбинации пиоглитазона и алоглиптина (Инкресинк®) 63% пациентов достигли уровня HbA1c <7%, причем у пациентов с исходным уровнем HbA1c >8,5% на комбинированном препарате снижение HbA1c в среднем составило 2,1%. Комбинация препаратов обеспечивала более выраженное улучшение гликемического контроля, чем монотерапия пиоглитазоном и алоглиптином (рис. 4).

Рис. 4. Динамика уровня HbA1с (A) и частота достижения целевого уровня HbA1с (B) на фоне различной пероральной сахароснижающей терапии (адаптировано из [27]). Исходный уровень HbA1с во всех случаях составил 8,8% Fig. 4. Changes in HbA1с levels (A) and the

В другом 26-недельном исследовании пациентам, получающим метформин, с недостаточным гликемическим контролем был добавлен алоглиптин отдельно или в комбинации с пиоглитазоном. Изучалось изменение уровня HbA1с по сравнению с исходным, изменение уровня глюкозы в плазме натощак и оценивалась функция β-клеток. В результате на фоне комбинированной терапии было получено значительное снижение уровня HbA1c и гликемии натощак. Результаты исследования показали улучшение функции β-клеток (по оценке модели гомеостаза функции β-клеток) [28].

Также в ряде исследований было показано благотворное влияние комбинации алоглиптина и пиоглитазона на метаболизм липидов: на фоне приема комбинированного препарата отмечалось значительное снижение уровня постпрандиальных триглицеридов и липопротеинов, богатых триглицеридами, что в целом снижает общий кардиометаболический риск [24, 25].

Заключение

Таким образом, фиксированная комбинация пиоглитазона и алоглиптина (Инкресинк®) представляется клинически эффективной, так как воздействует сразу на несколько звеньев патогенеза сахарного диабета: снижает ИР, увеличивая поглощение глюкозы в мышечной ткани и снижая производство глюкозы в печени, а также снижая липолиз в адипоцитах, усиливает инкретиновый эффект, секрецию инсулина, снижает секрецию глюкагона. Используемые препараты по механизму действия взаимно дополняют друг друга. Пиоглитазон снижает прогрессирование атеросклероза, улучшая функцию эндотелия и снижая риск сердечно-сосудистых событий. Вместе с тем нельзя не учитывать его побочные эффекты: повышение веса на 1–2 кг и задержку жидкости у 2–4% пациентов. Алоглиптин показал безопасность в плане сердечно-сосудистых событий и хороший сахароснижающий эффект. Использование препаратов в комбинации позволяет применять более низкие дозы пиоглитазона, минимизируя побочные эффекты.

Фиксированная доза препарата, удобство приема делают препарат привлекательным для назначения пациентам с небольшой длительностью диабета или впервые выявленным диабетом, при непереносимости метформина или возможных побочных действиях при увеличении дозы метформина, а также пациентам, имеющим дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска. Препарат может использоваться и при длительном течении диабета, когда длительный прием секретагенов, неудовлетворительный контроль гликемии истощает β-клетки и речь заходит о назначении инсулина — использование подобной комбинации может отодвинуть назначение инсулинотерапии.

Благодарность


Редакция благодарит компанию «Штада» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Aknowledgement


The technical edition is supported by Stada.

Сведения об авторах:

Мкртумян Ашот Мусаелович — д.м.н., профессор, руководитель отдела эндокринных и метаболических нарушений ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ; 111123, Россия, г. Москва, ш. Энтузиастов, д. 86; ORCID iD 0000-0003-1316-5245.

Свиридова Мария Ивановна — к.м.н., заведующая центром эндокринных заболеваний беременных женщин ГБУЗ «ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана»; 111020, Россия, г. Москва, Госпитальная пл., д. 2; ORCID iD 0000-0001-8942-3111.

Контактная информация: Мкртумян Ашот Мусаелович, e-mail: vagrashot@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 26.08.2021.

Поступила после рецензирования 12.09.2021.

Принята в печать 30.09.2021.

About the authors:

Ashot M. Mkrtumyan — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Division of Endocrine and Metabolic Disorders, A.S. Loginov Moscow Clinical Research Center; 86, Entuziastov road, Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1316-5245.

Mariya I. Sviridova — C. Sc. (Med.), Head of the Center of Endocrine Disorders of Pregnancy, N.E. Bauman City Clinical Hospital No. 29; 2, Gospital’naya sq., Moscow, 111020, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8942-3111.

Contact information: Ashot M. Mkrtumyan, e-mail: vagrashot@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 26.08.2021.

Revised 12.09.2021.

Accepted 30.09.2021.


.

Информация с rmj.ru

Загрязнение воздуха связали с более тяжелым течением ревматоидного артрита



Авторы отмечают, что более тяжелое течение ревматоидного артрита наблюдалось даже при очень низком уровне загрязняющих веществ.

материал remedium.ru