Офтальмогипотензивная терапия и глазная поверхность больных глаукомой. Часть 1. Влияние лекарственного вещества гипотензивных препаратов на глазную поверхность | Антонова А.В., Николаенко В.П., Бржеский В.В.

Введение

Как известно, глаукома является одной из основных причин необратимой слепоты во всем мире [1]. Распространенность заболевания среди 40–80-летних составляет 3,54% (в абсолютных цифрах — около 70 млн пациентов) [2]. В ближайшее время их число достигнет 80 млн а в 2040 г.— 111,8 млн человек [3].

Безусловно, глаукома является хроническим, медленно и неуклонно прогрессирующим заболеванием, требующим практически пожизненного лечения. Первым и в идеале единственным его этапом является офтальмогипотензивная терапия с использованием нескольких классов лекарственных веществ [4–7]. Как правило, такое лечение пациенты получают на протяжении многих лет, в т. ч. нередко и после хирургических вмешательств.

При этом, как показывает практика, зачастую у больных с глаукомой отмечают патологические изменения тканей глазной поверхности ксеротического и воспалительно-дегенеративного характера. Так, по данным разных авторов, частота развития роговично-конъюнктивального ксероза у взрослых больных с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) колеблется в достаточно широком диапазоне — от 11 до 100% [8].

При этом остаются открытыми ряд вопросов:

являются ли ксеротические и токсико-аллергические изменения глазной поверхности свойственными глаукомному процессу или они связаны лишь с воздействием гипотензивных глазных капель;

служит ли глаукомный процесс и/или местная гипотензивная терапия пусковым механизмом возникновения рассматриваемой патологии или они лишь усугубляют уже развившийся ранее синдром «сухого глаза» (ССГ);

с чем связано патогенное воздействие на глазную поверхность местного гипотензивного препарата: с его лекарственным веществом, с консервантом, буфером, рН и т. п.;

каковы особенности воздействия местного лекарственного препарата (и его компонентов) на ткани глазной поверхности.

Безусловно, ответить на эти вопросы во многом позволяют результаты многочисленных исследований последних лет.

Глаукома и состояние глазной поверхности

Прежде всего, в доступной литературе нами не обнаружено убедительных доказательств влияния собственно глаукомного процесса на развитие ксеротических и, тем более, токсико-аллергических изменений глазной поверхности. Исключение составляет лишь псевдоэксфолиативная глаукома (за счет распространенного эксфолиативного процесса, в т. ч. с поражением слезных желез) [9] и врожденная глаукома у детей раннего возраста (за счет буфтальма, увеличения площади открытой глазной поверхности и повышения испаряемости слезной пленки). Однако у основного контингента пациентов (с первичной глаукомой) убедительных патогенетических связей глаукомного и ксеротического процессов не определяется.

Вместе с тем мнения о пусковом механизме патологического процесса, протекающего в тканях глазной поверхности у таких больных, несколько противоречивы. По наблюдениям одних авторов, ксеротические изменения глазной поверхности у пациентов с глаукомой могут возникать еще до начала терапии заболевания и только усугубляться под ее влиянием [10], а по данным других — манифестировать исключительно на фоне такой терапии (нередко в течение уже первых 3 мес. лечения) [11]. По-видимому, значение здесь имеют оба механизма развития ССГ.

Влияние лекарственного вещества гипотензивных препаратов на глазную поверхность

В то же время бесспорной остается связь возникновения и выраженности патологии тканей глазной поверхности (ксеротического, токсико-аллергического и воспалительного характера) с длительностью и интенсивностью местной гипотензивной терапии [11–17].

При этом каждая дополнительная капля гипотензивного средства статистически достоверно (примерно на четверть) повышает так называемый индекс патологии глазной поверхности (Ocular Surface Disease Index, OSDI). Особенно страдают пациенты с фоновым ССГ [17, 18].

Аналогичные данные получены на основании патоморфологического анализа 124 взятых в ходе операций образцов: субклинические воспалительные изменения конъюнктивы вызываются любым гипотензивным препаратом, используемым на протяжении 3 лет и более. Продление терапии еще на 3 года приводит к скачкообразному повышению индекса OSDI [16]. Это единственное найденное в доступной литературе определение некоей предельно переносимой длительности терапии
глаукомы.

Несмотря на то, что во многих публикациях побочные эффекты гипотензивных глазных капель рассматриваются без учета качественного и количественного состава входящих в них многочисленных компонентов (что с практической точки зрения вполне оправдано), все же представляется актуальным оценить влияние на глазную поверхность конкретного ингредиента препарата: его лекарственного вещества и вспомогательных компонентов (главным образом консерванта).

Как известно, лекарственным веществом основных используемых в настоящее время гипотензивных препаратов являются аналоги простагландинов (АПг), бета-адреноблокаторы (БАБ), альфа-адреномиметики (ААМ), ингибиторы карбоангидразы (ИКА) и др.

Каждый класс гипотензивных средств отличается спецификой воздействия на глазную поверхность, на количество, качество, распределение и/или клиренс слезной пленки. Итогом является возникновение двух взаимоотягощающих состояний — нестабильности слезной пленки и гиперосмолярности слезы.

Наиболее изучен механизм патогенного влияния на продукцию и стабильность слезной пленки БАБ. Их систематические инстилляции стимулируют целый ряд патологических изменений в клетках эпителия роговицы и конъюнктивы, нарушение секреции желез, продуцирующих влагу конъюнктивальной полости и в конечном итоге сопровождаются ксеротическими изменениями глазной поверхности.

В основе указанных процессов прежде всего лежат свойства БАБ снижать основную и рефлекторную слезопродукцию. Причем, по сведениям S.P. Epstein et al. (2009), такое сокращение секреции слезы может достигать 28–36% от ее исходного уровня, а по данным В.П. Еричева и соавт. (2002), даже 50% от возрастной нормы (8 мм за 5 мин по Ширмеру). Схожим, однако заметно менее выраженным эффектом обладают и ААМ (бримонидин) [19].

Наряду со снижением слезопродукции тимолола малеат также уменьшает содержание в слезной пленке муцинов (за счет заметного уменьшения плотности бокаловидных клеток конъюнктивы), а также нарушает структуру и функцию мейбомиевых желез, с развитием их дисфункции и закономерным истончением липидного слоя прероговичной слезной пленки [19, 20].

В основе другого механизма патогенного воздействия БАБ лежит их мембрано-стабилизирующая активность. В результате снижается чувствительность глазной поверхности, обеспечивающая стимуляцию продукции слезы и муцинов бокаловидными клетками конъюнктивы, что дополнительно утяжеляет клиническое течение ССГ. Отчасти гипестезия роговицы у таких больных также обус­ловлена снижением плотности суббазального нервного сплетения [21].

Следует также отметить, что рассматриваемые эффекты БАБ сохраняются и в фиксированных комбинациях, содержащих рассматриваемое лекарственное вещество, что закономерно проявляется клинико-функциональными изменениями, характерными для роговично-конъюнктивального ксероза [22]. Так, эксперименты in vitro продемонстрировали, что на морфологию, выживаемость, пролиферативную активность и дифференцировку эпителиальных клеток мейбомиевых желез тимолол негативно влияет также в сочетании с пилокарпином в терапевтических концентрациях [23].

Что касается бесконсервантных форм ААМ, ИКА и АПг, то на слезопродукцию и чувствительность эпителия глазной поверхности в большинстве своем они существенного влияния не оказывают [22, 24].

Особенности воздействия на глазную поверхность лекарственного вещества в комбинации с консервантом

Вместе с тем повреждающий глазную поверхность эффект препаратов существенно усиливает одновременное присутствие в составе глазных капель консерванта [20, 25–27]. Это касается практически всех упомянутых выше гипотензивных глазных капель (при их систематических инстилляциях).

Наиболее часто используемые консерванты по своей токсичности (в традиционно использующихся концентрациях) распределяются следующим образом: тиомерсал (тимеросал) (0,01%) > бензалкония хлорид (БХ, 0,01%) > хлорбутанол (0,5%) > метилпарабен (0,01%) > натрия перборат (0,02%) [28]. Вместе с тем сравнительная токсичность БХ и тиомерсала оспаривается: по данным R. Noecker и K.V. Miller (2011), из них токсичнее все же БХ.

С учетом повреждающего действия на роговицу и конъюнктиву консерванта глазных капель закономерными являются разработка консервантов, с одной стороны, сохраняющих в стерильном состоянии препарат во флаконе, а с другой — оказывающих минимальное повреждающее действие на глазную поверхность.

Результатом таких исследований явилась разработка консервантов (некоторые из них, правда, пока не зарегистрированы в России), обладающих минимальной токсичностью при попадании в конъюнктивальную полость: Поли-кватерниум (Поликвад), Оксид, стабилизированный окси-хлорокомплекс (Пурит^®), Окупур, SofZia^®, ГенАква и др. [26]. Они меньше повреждают ткани глазной поверхности и потому глазные капли, содержащие такие консерванты, закономерно характеризуются лучшей переносимостью и получают все более широкое клиническое применение.

В частности, закапывание латанопроста, содержащего БХ, вызывает сокращение времени разрыва слезной пленки уже через 90 мин после инстилляции [19], не говоря о более длительной терапии [29]. В то же время использование пока не зарегистрированного в России травопроста с более «мягким» консервантом SofZia^®, фиксированной комбинации травопроста и тимолола (содержащего 0,001% раствор поликватерниума), так же как и бесконсервантной фиксированной комбинации биматопроста и тимолола, подобными осложнениями не сопровождается [30].

Так, инстилляции Пурит-содержащего бримонидина, а также биматопроста (0,005% БХ) в течение 30 сут вызывают гораздо менее выраженные изменения эпителия роговицы, по сравнению с инстилляциями дорзоламида, тимолола и латанопроста, содержащими 0,01%, 0,01% и 0,02% БХ соответственно. Воспалительная клеточная инфильтрация эпителия конъюнктивы при использовании Пурит-содержащего бримонидина также была существенно менее выраженной, чем при инстилляциях упомянутого тимолола или латанопроста [31].

Бесконсервантный тимолола малеат гораздо лучше переносится пациентами [32], на что указывает очевидный регресс симптомов и клинических признаков ССГ при отказе от «консервантного» БАБ. В отличие от БХ-содержащего аналога, он практически не влияет на жизнеспособность эпителия и фибробластов конъюнктивы in vitro, а также на плотность бокаловидных клеток Бехера (по данным импрессионной цитологии) [33]. С другой стороны, вызываемый бесконсервантным тимололом оксидативный стресс сопровождается обратимыми изменениями конъюнктивальных клеток.

Токсический эффект препарата с консервантом направлен на анатомо-функциональное состояние как желез конъюнктивы, секретирующих компоненты слезной пленки, в том числе липиды (мейбомиевы железы), так и непосредственно на эпителий роговицы и конъюнктивы. При этом он реализуется по крайней мере двумя путями. Прямой токсический эффект — через химические свойства препарата, его низкий водородный показатель, нефизио­логическую осмолярность, фотосенсибилизацию тканей глаза, провоцирующие воспаление глазной поверхности и субконъюнктивальный фиброз, особенно на фоне уже имеющегося ССГ. Непрямой токсический эффект — посредством гибели конъюнктивальной сапрофитной микрофлоры и/или нарушения базальной слезопродукции.

Токсический эффект рассматриваемых препаратов отмечен также и в отношении эндотелия роговицы. Согласно данным M. Ayaki et al. (2010) цитотоксичность офтальмогипотензивных препаратов по отношению к эндотелию была ранжирована следующим образом: травопрост с «мягким» консервантом SofZia^® (не зарегистрирован в РФ) ≥ бесконсервантный 0,5% тимолола малеат = бесконсервантный 1% дорзоламид > 0,5% тимолола малеат (с консервантом) = 1% консервантный дорзоламид > травопрост с поликватерниумом ≥ латанопрост
с 0,02% БХ [34].

Правда, in vitro именно 1% раствор дорзоламида продемонстрировал максимальную среди исследовавшихся лекарственных средств цитотоксичность по отношению к роговичному эндотелию по результатам 48-часовой экспозиции культуры клеток в разведенных 1:10 препаратах. В частности, в 0,5% растворе тимолола с консервантом обнаружены 48,5% жизнеспособных эндотелиоцитов, в его бесконсервантном аналоге — 80,9%, в 1% растворе дорзоламида — 47,0%, в бесконсервантном 1% растворе дорзоламида — 71,7%, в 0,004% растворе травопроста — 55,5%, в препарате травопроста с «мягким» консервантом SofZia^® (не зарегистрирован в РФ) — 88,5% и в 0,005% растворе БХ-содержащего латанопроста — 52,5%. В разведении 1:100 все препараты сохранили живыми свыше 80% эндотелиальных клеток, за исключением бесконсервантного 1% раствора дорзоламида, для которого этот показатель составил 72% [34].

И все же основной удар гипотензивный препарат с консервантом наносит в направлении эпителия глазной поверхности. При этом кератоэпителиальная токсичность оказалась присуща практически всем классам гипотензивных препаратов с консервантом, даже практически не используемым сегодня холиномиметикам [15, 35]. Причем она реализуется не столько через разрушение клеточной мембраны, сколько через индукцию апоптоза [36]. Впрочем, и назначение современных гипотензивных препаратов сопровождается меньшей, но все же довольно существенной (20–30%) кератотоксичностью [37]. В основном это относится к тимолола малеату, вызывающему прокрашивание роговицы и конъюнктивы флюоресцеином натрия и бенгальским розовым уже спустя 1 мес. от начала его использования.

Воспалительная реакция в патогенезе ССГ

Терапия первичной глаукомы, особенно нефиксированными комбинациями консервантных препаратов, из-за сниженной продукции или чрезмерной испаряемости слезы повышает ее осмолярность [14]. Та, в свою очередь, негативно влияет на бокаловидные и эпителиальные клетки конъюнктивы, а также запускает воспалительный каскад, вовлекающий ткани глазной поверхности [7]. И если острая воспалительная реакция вызывает рефлекторное слезо­течение и учащенное мигание, то хроническое воспаление приводит, напротив, к гипестезии роговицы, нарушению мигательного рефлекса, повышению испаряемости и нарушению стабильности слезной пленки.

Таким образом, воспаление является неотъемлемой частью патогенеза ССГ, особенно средней и тяжелой степени, выражаясь в перманентной гиперэкспрессии провоспалительных цитокинов (интерлейкинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-12,
фактора некроза опухоли α — ФНО-α), HLA-DR, CD23 (низкоаффинного рецептора иммуноглобулина E), ICAM-1, TFF-1, Th1- (интерферон-γ, ИЛ-2) и Th2- (ИЛ-4, ИЛ-5,
ИЛ-10) цитокинов, хемокинов (ИЛ-8 и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1), матричных металлопротеиназ (MMP), в первую очередь эпителием конъюнктивы, роговицы и клетками слезных желез [21, 38–40].

При этом ИЛ-6, ИЛ-1β и ФНО-α угнетают слезопродукцию нейрогуморальным путем. Они блокируют эфферентные нервные окончания, вызывают гиперэкспрессию коллагеназ (MMP-1, MMP-9, MMP-13) и стромелизинов (MMP-3, MMP-10, MMP-11) в роговичном эпителии, через участие в конверсии андрогенов в эстрогены влияют на функционирование слезных и мейбомиевых желез [41].

ИЛ-8 оказывает мощное хемотаксическое действие на Т-клетки и полиморфноядерные нейтрофилы, а тирозинкиназа или киназа фокальных контактов I участвует в адгезии иммунных клеток к глазной поверхности [42]. Оценка уровня экспрессии CCR5 и CCR4 (C–C-рецепторов хемокина 5 и 4) свидетельствует об активной роли Т-хелперов 1 и 2 подтипов соответственно, что подтверждает токсико-аллергическую и воспалительную природу ответа глазной поверхности на длительное (не менее 1 года) медикаментозное воздействие [43].

ФНО-α и интерферон-γ угнетают муцин-синтезирующую функцию и вызывают апоптоз бокаловидных клеток [44].

Арахидонат-5-липооксигеназа (ALOX5), экспрессируемая роговичным эпителием и нейтрофилами, конвертирует арахидоновую кислоту в провоспалительные цитокины — лейкотриены, которые также инициируют хемотаксис и активацию лейкоцитов [45, 46].

Восьминедельное применение 0,005% раствора латанопроста с консервантом приводит к статистически достоверному повышению уровней ММР-1 и ММР-9, а также к снижению концентрации их тканевого ингибитора TIMP-1 [47]. Аналогичные, разрушающие экстрацеллюлярный матрикс, изменения баланса ММР и TIMP в эксперименте на крысах вызывали не только аналоги простагландинов, но и альфа/бета-блокаторы, альфа₁-блокаторы, а также альфа₂-агонисты.

Гиперэкспрессия HLA-DR осложняет как моно-, так и максимальную гипотензивную терапию любыми (тимолол, бетаксолол и, особенно, латанопрост) БХ-содержащими лекарственными средствами и практически не развивается при использовании бесконсервантных монопрепаратов, что еще раз подтверждает ведущую провоспалительную роль БХ, а не лекарственного вещества глазных капель.

Микроскопическое и иммуногистохимическое исследование биоптатов конъюнктивы, полученных в ходе синустрабекулэктомии у пациентов после длительной (не менее 1 года) местной терапии глаукомы препаратами с консервантом, практически во всех образцах выявило признаки чрезмерной фибробластической активности и воспалительной реакции (увеличение числа макрофагов, лимфоцитов, тучных клеток в конъюнктиве и теноновой капсуле). Такие изменения встречались реже у пациентов, получавших монотерапию тимололом (аналогичная картина отмечена примерно в половине образцов) или вообще не получавших гипотензивное лечение до операции (лишь у 1 из 5 обследованных пациентов).

Патогенетическую роль воспаления подтверждает и тот факт, что в терапии ССГ противовоспалительные средства занимают второе место после слезозаменителей [48].

Заключение

Таким образом, длительная гипотензивная терапия приводит к дозо- и экспозиционно-зависимой метаплазии конъюнктивального эпителия [49], уменьшению числа бокаловидных клеток [5], увеличению популяции и активности фибробластов и, как следствие, конденсации синтезируемых ими коллагеновых волокон соединительной ткани, т. е. к субконъюнктивальному фиброзу [15]. Отчасти с этим обстоятельством в настоящее время связывают неудовлетворительные результаты так называемой «конъюнктивальной» хирургии глаукомы. В частности, частота рецидива офтальмогипертензии после подобных вмешательств прямо пропорциональна кратности инстилляций «консервантных» гипотензивных глазных капель. При этом также закономерно сокращается и продолжительность гипотензивного эффекта вмешательства [4, 12, 50]. Причем вероятность неудачи четко коррелирует с выраженностью инфильтрации конъюнктивы Т-хелперами и Т-киллерами, В-клетками, плазматическими клетками и макрофагами [43].

Безусловно, рассмотренные патологические изменения сопровождаются и развитием прочих проблем, среди которых главенствует снижение приверженности пациента лечению: развивающийся (или утяжеляющийся) на фоне закапывания гипотензивных препаратов ССГ нередко служит причиной нарушения режима их инстилляций.

В целом получающая сегодня все более активное развитие офтальмогипотензивная терапия, несмотря на достаточную результативность и широкую распространенность, продолжает стимулировать ряд вторичных проблем, решение которых требует дальнейших исследований.

Сведения об авторах:

¹Антонова Анастасия Валерьевна — врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0002-2639-2765;

^1,2Николаенко Вадим Петрович — д.м.н., профессор кафедры оториноларингологии и офтальмологии, заместитель главного врача по офтальмологии, ORCID iD 0000-0002-6393-1289;

³Бржеский Владимир Всеволодович^{— д.м.н., профессор, заведующий кафедрой офтальмологии, ORCID iD 0000-0001-7361-0270.}

¹СПб ГБУЗ «ГМПБ № 2». 194354, Россия, г. Санкт-Петербург, Учебный пер., д. 5.

²ФГБОУ ВО СПбГУ. 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9.

³ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России. 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2.

Контактная информация: Анастасия Валерьевна Антонова, e-mail: dr.antonova.av@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 10.03.2020.

About the authors:

¹Anastasiya V. Antonova — MD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0002-2639-2765;

^1,2Vadim P. Nikolaenko — MD, PhD, Professor of the Department of Otorhinolaryngology and Ophthalmology, Deputy Head Doctor for Ophthalmology, ORCID iD 0000-0002-6393-1289;

³Vladimir V. Brzheskiy — MD, PhD, Professor, Head of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0001-7361-0270.

¹City Multidisciplinary Hospital No. 2. 5, Uchebnyy lane, St. Petersburg, 194354, Russian Federation.

²St. Petersburg State University. 7/9, Universitetskaya emb., St. Petersburg, 199034, Russian Federation.

³St. Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litovskaya str., 194100, St. Petersburg, Russian Federation.

Contact information: Anastasiya V. Antonova, e-mail: dr.antonova.av@gmail.com. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 10.03.2020.