Содержание статьи
Введение
Современный алгоритм лечения «влажной» формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) подразумевает тактику с назначением анти-VEGF препаратов в виде последовательных неоднократных интравитреальных инъекций (ИВИ) [1]. В настоящее время продолжается дискуссия, касающаяся персонального подбора режимов таких назначений. Практика показывает, что актуальными являются 3 режима: 1) фиксированный, подразумевающий проведение инъекций препарата через нормированные промежутки времени; 2) режим «по потребности», подразумевающий ежемесячный мониторинг состояния и выполнение инъекций в ответ на возобновление клинических проявлений заболевания вследствие активизации хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ); 3) режим «лечить и увеличивать интервал», подразумевающий проведение инъекций анти-VEGF препаратов 1 раз в месяц до исчезновения признаков активности заболевания, в случае отсутствия признаков активности заболевания интервал между инъекциями последовательно увеличивают [2, 3]. В то же время клиническая практика применения ингибиторов ангиогенеза (ИАГ) по большей части отличается от рекомендованных многоцентровыми исследованиями, что связано с многочисленными обременениями [4–13]. Представленные выше режимы имеют свои преимущества и ограничения, а их выбор в каждом конкретном случае обусловлен поиском баланса между эффективностью лечения и сложностью контроля за его соблюдением, поддержанием высокого уровня приверженности терапии и ее стоимостью. Таким образом, с учетом высокой распространенности ВМД выбор режима лечения остается одним из приоритетов современной офтальмологии [14, 15].
Целью исследования стало определение эффективности и переносимости ИАГ афлиберцепта (2,0 мг) и ранибизумаба (0,5 мг) при комбинированном применении в лечении пациентов с «влажной» формой ВМД.
Материал и методы
В итоговую базу данных комбинированного когортного клинического исследования, проведенного в период с января по июль 2019 г. на клинической базе ФКУ «ЦВКГ им. П.В. Мандрыка» Минобороны России, были включены результаты обследования 55 пациентов (65 глаз) с поздней стадией «влажной» формы ВМД [16, 17].
Пациентов женского пола было 20 (36,4%), мужского — 35 (63,6%). Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 79 (74; 83) лет: пациентов женского пола — 79 (76; 83) лет, мужского пола — 80 (73; 83) лет (p>0,05). В 1-й группе средний возраст составил 79,5 (73,5; 83) года, во 2-й группе —
79 (74; 83) лет (p>0,05). Таким образом, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, средний возраст пациентов был старческим. Для классификации групп пациентов была использована схема, предложенная Л.И. Балашевичем с соавт. (2011), учитывающая как традиционное деление ВМД на «сухую» и «влажную» формы, так и их различные варианты (рис. 1, 2) [18].
Исходя из целей и дизайна исследования было выделено 2 группы пациентов с «влажной» формой ВМД: 1-я группа — 32 пациента с классической ХНВ (32 глаза), 2-я группа — 33 пациента со скрытой ХНВ (33 глаза). На момент формирования базы данных, с учетом комбинированного дизайна исследования, пациенты находились на лечении с использованием динамического наблюдения, им было выполнено не менее 3 последовательных инъекций разных ИАГ. Пациенты обеих групп получали последовательные инъекции двух анти-VEGF препаратов, разрешенных для применения в Российской Федерации в режиме «по потребности» (Pro Re Nata, PRN).
Участие пациентов в исследовании было подтверждено их письменным согласием в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), с дополнениями, принятыми на 64-й Генеральной ассамблее ВМА (Форталеза, Бразилия, 2013).
Выполнение исследования с применением рутинных методов было обеспечено силами 7 сертифицированных врачей-офтальмологов, а проведение оптической когерентной томографии (ОКТ), включая процесс сканирования и расшифровку результатов, выполнялось 4 офтальмологами. Для заполнения базы данных были использованы лицензированные персонализированные возможности технологии (программа Office 365, Microsoft, США) с предварительной кодировкой результатов (для исключения нарушения норм действующего законодательства) сотрудниками, прошедшими дополнительное обучение ОКТ-
диагностике.
Проводилось клиническое и специальное обследование пациентов. Исследовались максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ), истинный уровень внутриглазного давления (ВГД — Pg) по данным прибора ORA (Riechert Inc., США) и толщина сетчатки в макулярной области с использованием прибора Spectralis (Heidelberg Engineering, Германия). Деление пациентов на группы было основано на результатах ОКТ. Изучение вышеуказанных показателей проводилось до проведения инъекции в интервале от 9 до 12 ч в день поступления.
Критерии включения: пациенты европеоидной расы; срок динамического наблюдения — не менее 6 мес. на момент формирования базы данных; возраст пациентов — от 60 до 90 лет; МКОЗ — не менее 0,1; клиническая рефракция, не превышающая по сферическому эквиваленту ±6,0 дптр, включающая степень астигматизма, — не более ±3,0 дптр.
Критерии исключения: помутнения оптических сред, затрудняющие использование морфометрических методов исследования или приводящие к некорректной трактовке их результатов; пациенты с любой формой глаукомы; пациенты с любыми другими заболеваниями сетчатки (например, состояния после окклюзий, осложнений диабета, синдром Ирвина — Гасса и др.); пациенты с травмами и заболеваниями органа зрения в анамнезе, затрудняющие проведение исследований; пациенты после осложненной интра-, экстракапсулярной экстракции или факоэмульсификации катаракты; пациенты с любой формой отслойки сетчатки; пациенты с заболеваниями, требующими системной гормональной терапии.
Статистический анализ. Обработка полученных данных проводилась с использованием лицензионного программного обеспечения Statistica (версии 12,0, StatSoft Inc., США) с последующей системной проверкой полученных результатов. Все исследуемые параметры представлены в формате Мe (Q25; Q75), где Мe — медиана, а Q25 и Q75 — квартили. Для попарного сравнения двух независимых выборок использовался U-критерия Манна — Уитни, для внутригрупповых сравнений — T-критерий Вилкоксона. Для проверки равенства медиан нескольких независимых выборок применяли H-критерий Краскела — Уоллеса. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался меньше 0,05.
Результаты и обсуждение
Продолжительность заболевания ВМД по состоянию на январь 2019 г. (дата начала исследования) для всех пациентов составила 36 (19; 47) мес., для 1-й группы эти значения составили 30 (12; 44) мес., во 2-й группе продолжительность заболевания была 36 (23; 48) мес. (р>0,05). Минимальная продолжительность наблюдения для всех пациентов составила 17 (15; 19) мес., для пациентов 1-й группы —17,5 (15; 20) мес., для пациентов 2-й группы — 17 (16;18) мес. Максимальная продолжительность наблюдения для всех пациентов, получивших не менее 8 инъек-ций ИАГ, составила 28 (25; 44) мес.; в 1-й группе — 29,5 (19,5; 38) мес., во 2-й группе — 28 (25; 44) мес. Продолжительность периодов наблюдения и их интервалы представлены в таблице 1.
Из таблицы 1 следует, что первое интравитреальное введение ИАГ было выполнено через 7,5 (3,5; 9,5) мес. от момента постановки диагноза ВМД в 1-й группе и через
7 (3; 11) мес. во 2-й группе. Данный временной промежуток стал предметом внутренней дискуссии, результатом которой стало предположение, что у пациентов, не прикрепленных штатно к нашему лечебному учреждению, могли быть организационные сложности при оформлении документации для проведения специального лечения. В процессе лечения в 1-й группе интервалы между ИВИ варьировали в диапазоне от 1 до 3,5 мес., несколько увеличиваясь с течением времени. Статистически достоверные различия были установлены при сравнении интервала № 2 с интервалами № 5 и 7 (p<0,04; p<0,01 соответственно). Во 2-й группе были получены похожие результаты, но в целом выявлено больше изменений в интервалах между ИВИ. Так, интервал № 1 был короче, чем интервалы № 2, 3, 4 (p<0,01, p<0,03, p<0,0001 соответственно), интервал № 2 — короче интервала № 4 (p<0,02), интервал № 3 — короче интервала № 4 (p<0,02), а интервал № 4 — короче интервалов № 5, 7 (p<0,02; p<0,02). Кроме этого, лишь в 1 случае был отмечен более продолжительный интервал (№ 2) при межгрупповом сравнении данных, в 1-й группе он был короче, чем во 2-й, — 1,5 (1; 2,5) и 2 (2; 3) соответственно, p<0,05.
Тенденция к уменьшению количества пациентов (глаз) с течением времени наблюдения очевидна. Изменение количества случаев в обеих группах было пропорционально. На протяжении 14 (9,5; 20) мес. наблюдения количество случаев не изменялось, а далее постоянно уменьшалось на 25, 37,5, 59,4, 62,5% и 6, 18,2, 42,4, 51,5, 60,6% в 1-й и 2-й группах соответственно. Уменьшение количества пациентов (глаз) связано как с отмеченной эффективностью лечения, в результате которого пациентам больше не требовалось введение ИАГ в этот период наблюдения, так и вследствие ряда естественных причин — например, по причине низкой степени приверженности лечению или из-за де- и/или субкомпенсированных сопутствующих соматических заболеваний, что следует учитывать в связи с возрастом обследуемых пациентов. Разделение пациентов по наименованиям лекарственных средств в каждой группе представлено на рисунке 3.
В целом большинство пациентов (67–83%) обеих групп в процессе проведения работы получали ИВИ ранибизумаба 0,5 мг. Следует отметить, что данное распределение объясняется в первую очередь организацией целевых закупок препаратов и не в полной мере отражает клиническую потребность.
Были проанализированы показатели МКОЗ, уровня ВГД и состояние толщины слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) в динамике наблюдения. Сравнение результатов проводилось между исходными и остальными периодами наблюдения, что обусловлено необходимостью изучения эффективности проводимого лечения. В таблице 2 представлены результаты функциональных исследований (МКОЗ).
На фоне проводимого лечения было установлено статистически значимое улучшение МКОЗ у пациентов 1-й группы при сравнении исходных значений с данными, полученными после 3-й инъекции ИАГ (p<0,04), а у пациентов 2-й группы — при сравнении исходных значений с данными, полученными после 2-й инъекции (р<0,008). Исходные и финальные значения МКОЗ не отличались (р>0,05). В таблице 2 приведены результаты измерения уровня ВГД на фоне проводимого лечения.
Согласно данным, которые представлены в таблице 2, не было отмечено статистически значимых отличий в показателях офтальмотонуса между исходными и последующими результатами. Таким образом, ИВИ ИАГ, выполняемые на протяжении 28 (25; 44) мес., не оказали влияния на показатели уровня ВГД. Ранее было установлено, что из-за рекомендованного калибра игл сохраняется герметичность глазного яблока, что в свою очередь может являться причиной клинически ощутимого кратковременного подъема уровня ВГД как при однократном введении, так и при повторных инъекциях анти-VEGF препаратов. В то же время было определено, что ИВИ не влияют на уровень ВГД в долгосрочном периоде [19–28].
В таблице 2 представлены результаты исследования толщины СНВС.
Статистически достоверное снижение толщины СНВС было достигнуто в первые месяцы после проведения инъекций. В нашем случае изменение толщины СНВС было отмечено при сравнении исходных данных и результатов периода № 3 (срок от начала лечения — 11,5 (6,5; 16) мес.) в 1-й группе и результатов периодов № 1 и 3–7 (3; 11) и 11 (8; 17) мес. соответственно во 2-й группе. В целом эти данные коррелируют с положительной динамикой изменения МКОЗ, результаты которой представлены в таблице 2. Во все последующие периоды наблюдения показатель толщины СНВС оставался стабильным на протяжении всего исследования. Межгрупповых различий не было получено ни в одной контрольной точке (p>0,05).
Помимо эффективности проводимого лечения изучалась переносимость как самих препаратов, так и процедур их применения. Для этого проводилась биомикроскопия до и после инъекции в течение 1-го ч, видеофиксация всех манипуляций и опрос пациентов. Не было отмечено побочных эффектов от введения препаратов, в подавляющем числе случаев не зафиксировано локальной гиперемии в месте введения.
Ограничения
Ограничениями данной работы следует считать задержку с выполнением первой инъекции ИАГ, что мы связываем с организационными сложностями оформления документации. Во-вторых, отмечены увеличения интервалов введения между первыми тремя ежемесячными инъекциями. В-третьих, в процессе лечения мы выявили искусственные ограничения распределения ИАГ разных производителей, обусловленные организацией целевых закупок препаратов.
Заключение
Проведенное обследование 55 пациентов (65 глаз) с поздней стадией «влажной» формы ВМД и разными типами ХНВ показало эффективность применения интравитреального введения ИАГ несмотря на то, что выбранная стратегия лечения пациентов несколько отличалась от предлагаемых рекомендаций. Важно отметить отсутствие негативного влияния на зрительные функции пациентов за весь период наблюдения. Выраженных колебаний офтальмотонуса между исходными и последующими результатами не было выявлено, что показывает отсутствие влияния ИВИ на уровень ВГД в долгосрочном периоде. На фоне лечения все пациенты обеих групп отмечали улучшение качества зрения, снижение выраженности искажений объектов в центральном поле зрения, а также стабилизацию зрительных функций после выполнения курса инъекций. Полученные данные отсутствия изменения толщины СНВС после 3 инъекций, а также их корреляция с положительной динамикой МКОЗ свидетельствуют о том, что выбранная схема выполнения интравитреального введения ИАГ в режиме «по потребности» может быть рекомендована для широкого применения в клинической практике.
Сведения об авторах:
1,2Куроедов Александр Владимирович — д.м.н., профессор кафедры офтальмологии, начальник офтальмологического отделения, ORCID iD 0000-0001-9606-0566;
1,2Гапонько Олеся Владимировна — к.м.н., врач-офтальмолог офтальмологического отделения, ассистент кафедры офтальмологии, ORCID iD 0000-0001-5893-7371;
1Городничий Виталий Владимирович — врач-офтальмолог офтальмологического отделения, ORCID iD 0000-0002-7276-5753;
1Диордийчук Светлана Владимировна — врач-офтальмолог консультативного отделения, ORCID iD 0000-0002-0668-8171;
1Кондракова Ирина Владимировна — врач-офтальмолог консультативного отделения, ORCID iD 0000-0002-8394-0094;
1Сольнов Николай Михайлович — к.м.н., врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0003-3970-039X;
1,2Фомин Николай Евгеньевич — врач-офтальмолог консультативного отделения, ассистент кафедры офтальмологии, ORCID iD 0000-0001-9516-7396.
1ФКУ «ЦВКГ им. П.В. Мандрыка» Минобороны России. 107014, Россия, г. Москва, ул. Б. Оленья, д. 8А.
2ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
Контактная информация: Фомин Николай Евгеньевич, e-mail: nikolay.fomin2608@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 21.02.2020.
About the authors:
1,2Aleksandr V. Kuroyedov — Doct. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Ophthalmology, Head of the Division of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0001-9606-0566;
1,2Olesya V. Gapon’ko — Cand. of Sci. (Med.), ophthalmologist of the Division of Ophthalmology, assistant of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0001-5893-7371;
1Vitaliy V. Gorodnichiy — ophthalmologist of the Division of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0002-7276-5753;
1Svetlana V. Diordiychuk — ophthalmologist of the Consultative Division, ORCID iD 0000-0002-0668-8171;
1Irina V. Kondrakova — ophthalmologist of the Consultative Division, ORCID iD 0000-0002-8394-0094;
1Nikolay M. Sol’nov — Cand. of Sci. (Med.), ophthalmologist, ORCID iD 0000-0003-3970-039X;
1,2Nikolay E. Fomin — ophthalmologist of the Consultative Division, assistant of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0001-9516-7396.
1P.V. Mandryka Military Clinical Hospital, 8A, Bolshaya Olenya str., Moscow, 107014, Russian Federation.
2Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation.
Contact information: Nikolay E. Fomin, e-mail: nikolay.fomin2608@yandex.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 21.02.2020.
.
материал rmj.ru
Загрузка...