Влияние интравитреального введения лекарственных средств на течение и прогноз первичной открытоугольной глаукомы | Мовсисян А.Б., Глазко Н.Г., Брежнев А.Ю., Куроедов А.В.

Введение 

Интравитреальные инъекции (ИВИ) относятся к революционным методам лечения целого ряда заболеваний, таких как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), макулярный отек при пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДРП) и окклюзиях вен сетчатки, воспалительные заболевания сосудистой оболочки, патологическая миопия. Впервые ИВИ начали использовать в 1911 г. как способ лечения отслойки сетчатки путем введения воздуха в витреальную полость. В дальнейшем ИВИ применялись для лечения эндофтальмита, цитомегаловирусного ретинита, отслоек сетчатки [1].

На сегодняшний день ИВИ — распространенный и эффективный малоинвазивный метод лечения различных заболеваний сетчатки и хориоидеи. За два последних десятилетия отмечается экспоненциальный рост числа ИВИ в мировой практике: в период с 1997 по 2001 г. было проведено около 5000 ИВИ, к 2007 г. их количество достигло 800 000, к 2009 г. — более 1 млн, а к 2016 г. только в США было выполнено более 5,9 млн введений [2, 3]. Относительно короткий период полувыведения лекарственных препаратов, вводимых интравитреально, привел к тому, что основные направления терапии включают в себя курсы периодических инъекций для достижения и поддержания необходимого эффекта.

VEGF-факторы: участие в нейрофизиологии сетчатки

Для обеспечения жизнедеятельности любой ткани необходимо как поступление питательных веществ и кислорода, так и удаление продуктов метаболизма и углекислого газа, что осуществляется за счет местного кровотока. В эмбриогенезе развитие сосудистой сети связано с образованием новых эндотелиальных клеток, их агрегацией в трубочки (васкулогенез) и образованием новых сосудов (ангиогенез). Во взрослом организме ангиогенез носит временный характер, являясь частью физиологических процессов (аналогично заживлению ран, репродуктивному циклу у женщин). Регуляция ангиогенеза осуществляется сигнальными белками, связывающимися с рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток сосудов: это сосудистые эндотелиальные факторы роста (VEGFs) и их рецепторы (VEGFRs), плацентарный фактор роста (PlGF), ангиопоэтин и TIE-рецепторы, тромбоцитарный фактор роста B (PDGF-B), фактор стромальных клеток 1 (SDF-1), фактор, индуцируемый гипоксией 1 (HIF-1), и сигналы от внеклеточного матрикса [4]. Доказано, что взаимодействие VEGF — VEGFR играет важную роль в регуляции эмбрионального васкулогенеза, а также ангиогенеза у взрослых [5]. В глазу VEGF вырабатывается эндотелиальными клетками, перицитами, а также нейронами сетчатки и астроцитами, клетками Мюллера, пигментным эпителием сетчатки и непигментированным цилиарным эпителием [6]. Снижение концентрации кислорода увеличивает содержание VEGF путем индукции HIF-1 и последующую транскрипционную активацию генов-мишеней [7]. Усиление транскрипции VEGF и активация ангиогенеза необходимы для восстановления кислородного и обменно-трофического обеспечения тканей, пораженных гипоксией.

В нейрофизиологических процессах VEGF опосредованно способствует пролиферации нейрональных клеток, стимулируя эндотелиальные клетки [8, 9]. Jin et al. в своем исследовании показали, что интравентрикулярное введение VEGF усиливает пролиферацию нервных стволовых клеток в субвентрикулярной и субгранулярной зонах [10] и способствует последующему разрастанию аксонов [11, 12].

Ряд исследований, в которых изучалось состояние ишемизированных участков головного мозга после перенесенного инсульта, подтверждают участие VEGF в его восстановлении за счет стимуляции ангиогенеза, изменения сосудистой проницаемости, осуществления прямого нейропротективного действия и стимулирования нейрогенеза [13, 14].

Тесную взаимосвязь и согласованность процессов нейрогенеза и ангиогенеза после инсульта отмечают J.J. Ohab и Р. Thored, описывая миграцию нейробластов вдоль сосудов головного мозга из субвентрикулярной зоны к ишемизированной области, где происходит постишемический ангиогенез [15, 16]. Thored et al. также выявили незначительный ангиогенез в поврежденном полосатом теле в отдаленном периоде после инсульта, что приводило к миграции нейробластов в эту область [16].

Исследование нейропротективного эффекта VEGF в условиях ишемии оценивает не только его опосредованное воздействие за счет улучшения перфузии ишемизированной зоны, но и прямое влияние на нейроны. P.S. Manoonkitiwongsa et al. приводят данные, согласно которым низкие дозы системного VEGF способствуют нейропротекции подверженного ишемии мозга без запуска процессов ангиогенеза, в свою очередь, высокие дозы VEGF стимулируют ангиогенез и не защищают ишемизированный мозг [17]. Экспериментальные исследования Kitagawa et al. на животных показали протективное действие VEGF при локальном применении, без воздействия на сосудистую проницаемость [18].

При изучении патофизиологии механизмов развития глаукомы выявлено повышение уровня концентрации цитокинов, в том числе VEGF, во влаге передней камеры у пациентов с различными видами глаукомы, такими как неоваскулярная глаукома, первичная закрытоугольная глаукома (ПЗУГ), первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) и псевдоэксфолиативная глаукома [19–21].

W. Huang et al. (2014, 2016) провели сравнение концентрации VEGF во влаге передней камеры у пациентов с острым приступом закрытоугольной глаукомы (ЗУГ) и при ПЗУГ. Многоуровневый цитокиновый анализ выявил увеличение содержания VEGF во влаге передней камеры у пациентов с острым приступом ЗУГ: в 13,5 раза и 5,7 раза выше, чем у пациентов с ПЗУГ. Ряд авторов сходятся во мнении, что увеличение уровня VEGF во влаге передней камеры у больных с острым приступом ЗУГ связано с ишемией, гипоксией и повреждением гематоофтальмического барьера [19, 22–25]. Резко повышенный уровень внутриглазного давления (ВГД) при остром приступе ЗУГ может приводить к развитию ишемии в заднем отделе глаза. Экспериментальные исследования доказывают возможность продукции VEGF ганглиозными клетками сетчатки [26], что позволяет предполагать cуществование механизма усиления экспрессии VEGF в ответ на ишемию тканей сетчатки при остром приступе ЗУГ [23].

Для изучения прямого нейропротективного воздействия VEGF-A на нейроны независимо от кровотока К. Nishijima et al. использовали эксплантат сетчатки крысы. В исходно аваскулярной сетчатке формирование и распределение поверхностной сосудистой сети начинались от диска зрительного нерва (ДЗН) и распространялись кнаружи, параллельно поверхности, вплоть до ее края [26].

Непосредственное воздействие VEGF-A на ганглиозные клетки сетчатки (ГКС) описывают R. Foxton et al. На животных моделях индуцированной стауроспорином гибели ГКС и экспериментальной модели гипертензивной глаукомы продемонстрировали непосредственное воздействие VEGF-A на ГКС. Для выживания выделенных ГКС требовалось воздействие на рецептор VEGF-2 с целью запуска сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназа/Akt/, играющего решающую роль в регуляции роста, выживания и метаболизма клеток, а при блокаде VEGF-A увеличивалась гибель нейрональных клеток в гипертензивной модели глаукомы [8]. Позднее Foxton et al. исследовали влияние нейтрализации VEGF-A на выживаемость нейронов сетчатки у мышей с диабетом и хориоидальной неоваскуляризацией. Они обнаружили усиленный апоптоз в слое ганглиозных клеток в обеих моделях после введения анти-VEGF, что указывает на то, что при положительном ответе сосудистой патологии на лечение сохраняется уязвимость нейронов к снижению уровня VEGF-A. Авторы также рассмотрели антероградный транспорт (от тела нейрона к синапсу) и обнаружили дистальное снижение транспорта в верхнем двухолмии после нейтрализации VEGF-A, возникающее до начала гибели ГКС. Этот феномен носит название потери дистального транспорта и описан как особенность ранних патологических изменений в моделях глаукомы, болезни Альцгеймера и Паркинсона. По результатам экспериментальных исследований Foxton et al. предположили, что VEGF-A может способствовать поддержанию и функционированию аксонального транспорта в нейронах сетчатки [27].

Н. Park et al. провели экспериментальное исследование влияния ингибирования VEGF на нейрональные клетки сетчатки крыс с диабетом. После интравитреального введения анти-VEGF увеличивался апоптоз ГКС, и при помощи окрашивания TUNEL (от англ. TDT-mediated dUTP nick-end labeling) был выявлен запуск апоптоза в амакриновых и биполярных клетках. При помощи Вестерн-блоттинга и иммуногистохимического окрашивания было зафиксировано увеличение экспрессии фосфорилированного варианта АКТ1-киназы в ГКС и ее снижение в нейрональных клетках внутреннего ядерного слоя после введения анти-VEGF. Полученные авторами результаты доказывают, что введение анти-VEGF значительно увеличивает апоптоз ГКС и нейрональных клеток во внутреннем ядерном слое сетчатки при диабете. Ингибирование VEGF во внутреннем ядерном слое, затрагивающее сигнальный путь фосфорилированного варианта АКТ1, оказывает негативное влияние на апо­птоз нейрональных клеток во внутренних слоях сетчатки при диабетическом поражении [28].

N. Froger et al. в эксперименте продемонстрировали высвобождение VEGF самими ГКС (аутокринная нейропротекция) для поддержания жизнедеятельности и снижение выживаемости ГКС при воздействии анти-VEGF. С использованием рекомбинантного VEGF-B было предположено участие рецепторов VEGF-R1 и паракринная нейропротекция продуцируемым VEGF глиальными и нейрональными клетками сетчатки, мезенхимальными стволовыми клетками. А при проведении анти-VEGF терапии (ранибизумаб или афлиберцепт) у пациентов с глаукомой по поводу сопутствующих заболеваний сетчатки (ВМД и ДМО) было выявлено значительное уменьшение толщины слоя аксонов ГКС. Исследователи пришли к выводу, что аутокринная нейропротекция VEGF имеет решающее значение для сохранения поврежденных ГКС у пациентов с глаукомой [29].

Увеличение частоты встречаемости глаукомы и заболеваний сетчатки, требующих анти-VEGF терапии [30], натолкнуло на необходимость изучения ее влияния на состояние нервных волокон сетчатки и слоя ганглиозных клеток.

Интравитреальное введение препаратов: лекарственные средства и показания к их применению

На сегодняшний день для интравитреального введения широко используются ингибиторы ангиогенеза, а также кортикостероиды. Для лечения неоваскулярной патологии макулярной области на фоне ВМД, патологической миопии и др. чаще всего используется анти-VEGF терапия ранибизумабом или афлиберцептом. Изначально эффективность ранибизумаба у пациентов с неоваскулярной ВМД (нВМД) была доказана в двух рандомизированных исследованиях MARINA и ANCHOR [31, 32], а эффективность афлиберцепта — в двойных слепых рандомизированных исследованиях VIEW 1 и VIEW 2, в которых сравнивались различные дозы и интервалы между введениями с ранибизумабом [33, 34].

Последующие исследования использования препаратов в реальной клинической практике выявили различия в подходах к лечению, влияющих на получаемые результаты и эффективность терапии. Различия касались преимущественно режимов введения ранибизумаба, в результате чего пациенты отмечали повышение остроты зрения (ОЗ), однако эти улучшения не соответствовали результатам рандомизированных клинических исследований (РКИ). В свою очередь афлиберцепт применяли согласно рекомендациям, и повышение ОЗ было аналогичным описанному в РКИ [35].

Был проведен ряд исследований, посвященных изучению оптимальных режимов дозирования, сроков начала лечения. Согласно полученным данным было доказано, что проведение загрузочных инъекций играет важную роль для первоначального повышения ОЗ при терапии нВМД (AURA) [36, 37], регулярное проведение ИВИ позволяет поддержать достигнутое улучшение зрения у пациентов с нВМД (HORIZON) [36, 37]. Оптимальным режимом проведения ИВИ на сегодняшний день является treat-and-extend («лечить и увеличивать интервал»), а при использовании режима PRN («pro re nata», «по потребности») в случае декомпенсации проведения одной инъекции может быть недостаточно для подавления активности неоваскулярной сети и возврата достигнутых ранее улучшений (SUSTAIN) [38–42]. Исследования также сравнивали супрессию VEGF после инъекции при терапии афлиберцептом и ранибизумабом и выявили, что продолжительность эффекта афлиберцепта в среднем в 2 раза больше, чем у ранибизумаба, что объясняется молекулярными особенностями и, в частности, скоростью выведения молекул препарата из глаза [37, 43].

Сравнительно недавно была разработана молекула бролуцизумаба, представляющая собой гуманизированный одноцепочечный фрагмент антитела, способный связывать все изоформы VEGF-A [44]. По результатам мультицентровых рандомизированных исследований (HAWK and HARRIER) было установлено, что он не уступает по эффективности влияния на ОЗ афлиберцепту. Безопасность бролуцизумаба была оценена в течение 96 нед. лечения и не уступала таковой афлиберцепта, при этом при лечении бролуцизумабом отмечалась более быстрая и эффективная резорбция жидкости [45].

При лечении постокклюзионной отечной макулопатии помимо anti-VEGF препаратов используются стероиды. В клинических исследованиях было изучено влияние основных препаратов для интравитреального введения: триамцинолона, дексаметазона, ранибизумаба, бевацизумаба и афлиберцепта. При этом достоверной разницы в эффективности лечения anti-VEGF и кортикостероидами по данным центральной толщины сетчатки и ОЗ выявлено не было. Однако ИВИ позволяли достичь выраженного снижения центральной толщины сетчатки уже после первой инъекции [46].

В лечении диабетического макулярного отека помимо совместного использования anti-VEGF препаратов и стероидов изучено их совместное применение и переходы с одного вида терапии на другой. Смена anti-VEGF терапии на кортикостероидную происходит в случае отсутствия ответа структур сетчатки на применяемый метод [46].

При этом рекомендуется переходить на введение интравитреального имплантата сразу же после выявления резистентности к anti-VEGF, что позволит добиться большей эффективности [48]. Но добавление имплантата дексаметазона к курсу терапии ранибизумабом не влияет на ОЗ, а в отдаленном периоде наблюдения отмечается более выраженное снижение центральной толщины сетчатки, чем при монотерапии ранибизумабом [49, 50].

Широкое применение ИВИ в клинической практике привело к возникновению ряда вопросов относительно тактики проведения ИВИ и в до-, и в послеоперационном периоде, с учетом наличия сопутствующих заболеваний глаза. Интерпретация полученных результатов и изменения органа зрения на фоне проводимой терапии, в частности у пациентов с глаукомой, требуют особого внимания.

Роль гипотензивной терапии после проведения интравитреальных инъекций лекарственных препаратов у пациентов с глаукомой и послеоперационной офтальмогипертензией

Прогнозируемое увеличение продолжительности жизни и численности населения [51], а также рост числа пациентов с глаукомой [52] заставляют задуматься о том, что количество пациентов с сочетанной патологией (ВМД, диабетическая ретинопатия, постокклюзионная ретинопатия) также будет неуклонно расти. По этой причине потребуется особое внимание к терапии, с пониманием необходимого объема лечения и обоснованного подхода к оценке наблюдаемых изменений.

ПОУГ, характеризующаяся прогрессирующей нейрооптикопатией, повышением ВГД выше толерантного уровня и характерным изменением поля зрения, является одной из главных причин снижения зрения и слепоты в мире [52, 53]. Сочетание ее с вышеуказанными патологиями приводит к быстрому снижению зрительных функций, поэтому требует постоянного динамического контроля.

Снижение толщины слоя нервных волокон (СНВС), слоя ГКС и расширение экскавации ДЗН являются характерными структурными признаками прогрессирования глаукомного процесса [52]. Единственным способом замедлить эти изменения является динамический контроль и поддержание целевого уровня ВГД соответственно стадии процесса [52, 54, 55].

По данным многочисленных исследований, повышение уровня ВГД после проведения ИВИ является характерным и ожидаемым. При сравнении групп пациентов без глаукомных изменений и с верифицированным диагнозом компенсированной ПОУГ в раннем послеоперационном периоде, после введения ингибиторов ангиогенеза в полость стекловидного тела, наблюдалось повышение уровня ВГД в течение первых 2 ч, самостоятельно компенсирующееся без назначения и/или при коррекции местной гипотензивной терапии [56]. Авторы исследований в качестве ключевого момента в отношении глаз с глаукомой, требующих соответствующей терапии, отмечают обязательную компенсацию процесса пациентам с повышенным уровнем ВГД. В качестве первого этапа целесообразна коррекция местной терапии или проведение антиглаукомной операции проникающего типа с одномоментным введением ИВИ ингибиторов ангиогенеза и последующей загрузочной дозой через 1 мес. [57–59].

Несмотря на противоречивые результаты исследований в отношении назначения гипотензивных препаратов в качестве предоперационной подготовки, необходимости в этом нет, так как повышение ВГД носит спорадический характер и не нуждается в медикаментозной коррекции по многочисленным данным [56, 58, 60]. При выборе лекарственного препарата необходимо принимать во внимание противопоказания, факторы риска, анамнез заболевания и уровень ВГД. Также имеются нюансы назначения антигипертензивной терапии пациентам в послеоперационном периоде со вторичной неоваскулярной глаукомой. Это относится к препаратам группы аналогов простагландинов: их нежелательно применять при наличии признаков воспаления, которое может усилиться в ответ на увеличение уровня простагландинов во влаге передней камеры. Также их не следует использовать при наличии гониосинехий, так как доступ влаги к увеосклеральным путям может быть нарушен, и эффективность препарата в связи с этим может быть низкой [61–63]. Препаратами выбора в таком случае являются β-блокаторы и ингибиторы карбоангидразы [52]. При сохранении декомпенсации ВГД на фоне назначенной гипотензивной терапии целесообразно проведение фистулизирующих операций или имплантация дренажей. Препараты, относящиеся к группе простагландинов, пациентам с неоваскулярной формой ВМД, по данным имеющихся исследований, указывающих на их роль в развитии макулярного отека, назначать не рекомендуется [61–63].

Интравитреальное введение имплантата дексаметазона в динамике характеризуется повышением уровня ВГД, как правило, легким (30% ВГД, ≥25 мм рт. ст.) и хорошо переносимым, оно разрешается при местном лечении (54%) и редко требует хирургического вмешательства (0,9%) [64]. Наибольшее повышение ВГД наблюдается через 2 мес. после имплантации. При отсутствии осложнений повторное введение имплантатов дексаметазона повышением ВГД не сопровождается. Пациенты с сочетанной патологией, окклюзией центральной вены сетчатки и глаукомой или глазной гипертензией больше всего подвержены риску повышения ВГД в послеоперационном периоде. Частота хирургического вмешательства по поводу катаракты значительно увеличивается при повторных ИВИ имплантатов дексаметазона [65], такая же тенденция наблюдается и при многочисленных повторных введениях ингибиторов ангиогенеза [66, 67]. Помимо вышеуказанных, к факторам риска повышения ВГД в послеоперационном периоде относятся молодой возраст, короткая осевая длина глаза и отсутствие перенесенной витрэктомии в анамнезе [68, 69].

Учитывая все вышеуказанные данные, можно с уверенностью говорить о том, что наличие подтвержденного диагноза глаукомы не является абсолютным противопоказанием для ИВИ, однако такие пациенты с сочетанной патологией требуют индивидуального подхода с точки зрения контроля компенсации ВГД.

Влияние интравитреального введения лекарственных средств на течение и прогноз глаукомы

Как уже отмечалось ранее, хотя наличие глаукомы не является противопоказанием для проведения ИВИ, остается открытым вопрос о влиянии данного вмешательства на течение и прогноз глаукомного процесса. На сегодняшний день повышение ВГД считается одним из факторов риска повреждения зрительного нерва и единственным модифицируемым в отношении развития и прогрессирования глаукомы [70]. Имеются противоречивые данные многочисленных исследований: по результатам одних отмечается уменьшение толщины СНВС и увеличение площади экскавации ДЗН, что говорит о прогрессировании глаукомного процесса [52, 54, 57], по результатам других — достоверных изменений по данным оптической когерентной томографии не наблюдается, однако авторы указывают на необходимость проведения дальнейших проспективных исследований [71, 72]. Также получены данные об истончении внутреннего плексиформного слоя ганглиозных клеток как в глазах с глаукомными изменениями, так и без них после ИВИ, при этом истончение СНВС в этих глазах происходило с одинаковой скоростью [73].

VEGF представляет собой ангиогенный фактор, способствующий патологической неоваскуляризации при ВМД или ПДРП. На сегодняшний день рассматривается его нейротрофическая и нейропротекторная роль, хотя клеточные механизмы в тканях сетчатки, лежащие в основе нейрозащиты VEGF, остаются неуловимыми. По результатам одного из проведенных исследований, секреция VEGF ГКС поддерживает их жизнеспособность, в то время как нейтрализация VEGF специфическими антителами или «ловушками» резко снижает выживаемость ГКС. Полученные результаты указывают на аутокринный характер нейрозащиты VEGF в отношении ГКС, также в исследовании получены данные о паракринном характере нейрозащиты ГКС. У пациентов с глаукомой, которым вводили препараты, блокирующие VEGF (ранибизумаб или афлиберцепт), отмечалось значительное уменьшение толщины слоя аксональных волокон ГКС, что согласуется с вероятным снижением аутокринной стимуляции VEGF ГКС. Данные результаты свидетельствуют о том, что аутокринная нейрозащитная функция VEGF играет решающую роль в сохранении поврежденных ГКС, например, у пациентов с глаукомой [74].

Представленные в литературе данные о влиянии длительной анти-VEGF терапии на состояние СНВС разнятся. Достоверно известно, что при «сухой» форме ВМД не происходит изменения толщины СНВС и параметров ДЗН [75], у пациентов с ранее установленным диагнозом ПОУГ не утяжеляет течение глаукомы [76]. Так, Horsley et al. оценивали влияние многократных ИВИ анти-VEGF препаратов на толщину СНВС у пациентов с нВМД. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от применяемого анти-VEGF препарата, всем пациентам было выполнено не менее 10 инъекций. Авторы не обнаружили достоверной динамики толщины СНВС при длительном лечении независимо от используемого препарата и пришли к выводу, что, несмотря на возможность колебаний ВГД после ИВИ и известные нейротрофические свойства VEGF, длительная интравитреальная анти-VEGF терапия не оказывает отрицательного влияния на толщину СНВС [77].

В свою очередь, Martinez-de-la-Casa et al. провели исследование группы пациентов, получавших лечение только ранибизумабом в течение 12 мес., и выявили, что повторные ИВИ приводили к снижению СНВС из-за его прямой лекарственной токсичности и колебаний ВГД у пациентов с «влажной» формой ВМД [78].

Zayit-Soudry et al. в экспериментальном исследовании на животных оценили состояние СНВС у кроликов, которым было выполнено 9 ИВИ бевацизумаба или ранибизумаба с интервалом в 14 дней, предположили, что скачки ВГД индуцируют повреждение СНВС [79].

Shin et al. изучали влияние многократных ИВИ анти-­VEGF на СНВС при таких заболеваниях, как ВМД, диабетическая ретинопатия (ДР) и ретинальные венозные окклюзии (РВО). Они сравнили динамику толщины СНВС у группы, получившей не менее 3 ИВИ, и у группы, где ИВИ не выполнялись. Авторы не получили достоверных данных об изменении толщины СНВС у пациентов с «влажной» формой ВМД, ДР и РВО при проведении многократных ИВИ анти-VEGF. Кроме того, не было обнаружено отрицательного влияния скачков ВГД и количества ИВИ на толщину СНВС. Авторы допускают, что снижение толщины СНВС может быть связано с ишемией сетчатки на фоне ДР и РВО, а не под влиянием многократных инъекций анти-VEGF [80].

В свою очередь, M. Beck et al. оценивали толщину слоя ганглиозных клеток макулярной области сетчатки у пациентов с неоваскулярной ВМД на фоне проведения ИВИ в течение 24 мес. Было выявлено снижение толщины слоя ГКС при проведении длительной анти-VEGF терапии по сравнению с таковой глаз у пациентов, не получавших лечения. Однако авторы допускают, что снижение ГКС связано с естественным течением заболевания, а не только с интенсивностью терапии [81].

В своем исследовании A. Kopić A. et al.  при сравнении состояния толщины СНВС у пациентов с глаукомой при применении анти-VEGF препаратов для лечения сопутствующей нВМД не выявили статистически достоверных изменений в течение всего периода наблюдения [82].

R. Saleh et al. оценивали состояние внутренних слоев сетчатки в макулярной области (мСНВС и ГКС) и выявили значимое снижение толщины ГКС, однако полученные результаты у пациентов с глаукомой соотносились с данными у пациентов без глаукомы при проведении длительной анти-VEGF терапии. Авторы пришли к заключению, что у пациентов с глаукомой нет большего риска потери мСНВС и ГКС при условии адекватного контроля ВГД [83]. Даже на фоне временного повышения ВГД после ИВИ имплантата дексаметазона, компенсируемого местной гипотензивной терапией, значимого изменения толщины СНВС не наблюдалось [84].

Группой отечественных исследователей было также проведено исследование пациентов с ПОУГ, получавших анти-VEGF терапию. Во всех группах, независимо от
анти-VEGF препарата, было выявлено уменьшение толщины перипапиллярного СНВС в височном квадранте сетчатки, однако лишь за счет резорбции макулярного отека. Отсутствие статистически значимых отрицательных изменений ВГД, параметров экскавации и динамики электрофизиологических показателей позволило авторам прийти к выводу, что ИВИ ранибизумаба и афлиберцепта являются безопасным методом лечения пациентов с нВМД в сочетании с ПОУГ [85].

На небольшой выборке пациентов Gómez-Mariscal et al. оценили структурные изменения головки зрительного нерва и динамику ВГД непосредственно после ИВИ. Через 5 мин после каждой инъекции наблюдалось значительное острое и преходящее повышение ВГД, расширение границ отверстия мембраны Бруха, расширение и углубление экскавации, а также истончение мягких тканей преламинарного отдела головки зрительного нерва (р≤0,001). Через 1 год у пациентов, получивших более 6 ИВИ, наблюдалось значительное расширение границ отверстия мембраны Бруха, истончение СНВС и углубление экскавации в нижней области ГЗН по сравнению с исходными значениями. При этом в конце наблюдения изменений ВГД не отмечалось [86].

Скорость прогрессирующего истончения внутреннего плексиформного слоя (ВПС) макулярных ганглиозных клеток у пациентов с двусторонней ОАГ, получавших повторные ИВИ анти-VEGF при нВМД, при наблюдении минимум в течение 24 мес. оценивали в своем исследовании W.J. Lee et al. В глазах пациентов, получавших ИВИ, было выявлено большее снижение ВПС ГК макулярной области по сравнению с пациентами с «сухой» формой ВМД и ОАГ [87].

В свою очередь, J. Du et al. оценивали влияние ИВИ анти-VEGF на прогрессирование глаукомы у пациентов с уже подтвержденной ПОУГ и у пациентов с офтальмогипертензией. Было обнаружено, что при ИВИ увеличивается скорость развития функциональных и структурных глаукомных изменений в восприимчивых глазах [88].

Полученные результаты различных многоцентровых исследований дают право предполагать, что в глаукомных глазах ингибирование VEGF может играть роль, по крайней мере частично, в прогрессировании изменений внутренних слоев сетчатки. В связи с отсутствием статистически значимых данных об отрицательном влиянии на уровень ВГД в долгосрочной перспективе, ширину и глубину экскавации ДЗН и, в то же время, с наблюдаемым на фоне терапии улучшением зрительных функций проведение ИВИ можно считать безопасным методом лечения пациентов с ПОУГ и сочетанной патологией.

Сведения об авторах:

^1,2Мовсисян Анна Борисовна — врач-офтальмолог, ассистент кафедры офтальмологии им. А.П. Нестерова лечебного факультета; ORCID iD 0000-0001-8233-0385.

¹Глазко Надежда Геннадьевна — врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0002-1175-3695.

3Брежнев Андрей Юрьевич — к.м.н., доцент кафедры офтальмологии, ORCID iD 0000-0002-5597-983X.

^2,4 Куроедов Александр Владимирович — д.м.н., профессор кафедры, начальник отделения; ORCID iD 0000-0001-9606-0566.

¹ГБУЗ «ГВВ № 2 ДЗМ». 109472, Россия, г. Москва, Волгоградский пр-т, д. 168.

²ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

³ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России. 305041, Россия, г. Курск, ул. Карла Маркса, д. 3.

⁴ФКУ «ЦВКГ им. П.В. Мандрыка». 107014, Россия, г. Москва, ул. Б. Оленья, д. 8А.

Контактная информация: Мовсисян Анна Борисовна, e-mail: anna.movs@inbox.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует.Статья поступила 10.07.2021.

About the authors:

^1,2Anna B. Movsisyan — MD, Assistant of A.P. Nesterov Department of Ophthalmology, ophthalmologist; ORCID iD 0000-0001-8233-0385.

1Nadezhda G. Glazko — ophthalmologist, ORCID iD 0000- 0002-1175-3695.

³Andrey Yu. Brezhnev — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0002-5597-983X.

^2,4Aleksandr V. Kuroyedov — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Ophthalmology, Head of the Division of Ophthalmology; ORCID iD 0000-0001-9606-0566.

¹Hospital for War Veterans No. 2. 168, Volgogradskiy av., Moscow, 109472, Russian Federation.

²Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation.

³Kursk State Medical University. 3, Karl Marks str., Kursk, 305041, Russian Federation.

⁴P.V. Mandryka Military Clinical Hospital, 8A, Bolshaya Olenya str., Moscow, 107014, Russian Federation.

Contact information: Anna B. Movsisyan, e-mail: anna.movs@inbox.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 10.07.2021.