Ретинобластома. Часть 1. Клинико-диагностические аспекты | Иванова С.В., Кулева С.А., Садовникова Н.Н., Комиссаров М.И., Чистякова М.Н., Хохлова А.В., Щеголева Н.А.

Введение

Ретинобластома относится к числу наиболее распространенных неоплазий, поражающих орган зрения у детей раннего возраста. Тем не менее заболевание является относительно редким, встречающимся в среднем у одного из 15–18 тыс. новорожденных. Мальчики и девочки поражаются одинаково часто. 70% выявленных опухолей являются спорадическими; остальные 30% представлены наследственно обусловленной формой. Около 95% случаев ретинобластомы диагностируются до 5 лет. В Северной Америке были проанализированы 1452 случая ретино­бластомы за период с 1973 по 2009 г. [1]. Средний возраст на момент первичной диагностики не превышал 1,5 года. У пациентов с двухсторонней ретинобластомой заболевание манифестировало раньше и диагностировалось, как правило, на первом году жизни (медиана 0,46 года). Это одно из крупнейших эпидемиологических исследований, представленных в зарубежной литературе. Точных сведений о заболеваемости ретинобластомой в России не существует, поскольку статистическая отчетность формируется на основании кодов МКБ-10, основанных на анатомической локализации поражения, что ведет к искусственному завышению показателей заболеваемости за счет включения других опухолей, поражающих орбиту (лимфомы, саркомы и проч.) [2].

Роль наследственности в заболеваемости ретинобластомой

Ген ретинобластомы RВ1, расположенный в проксимальном отделе длинного плеча хромосомы 13q14.1, является одним из первых открытых и наиболее изученных генов-онкосупрессоров [3]. Согласно «двухударной» гипотезе A.G. Knudson (1971 г.) существует единый механизм возникновения наследственной и спорадической форм ретино­бластомы, связанный с утратой или инактивацией обоих аллелей гена RВ1 [4, 5]. В случае наличия герминальной мутации каждый ретинобласт гетерозиготного носителя уже имеет инактивированный аллель RВ1. Для развития ретинобластомы достаточно всего одной соматической мутации, затрагивающей оставшуюся копию гена. Переход гена из гетерозиготного в гомозиготное состояние приводит к инактивации обоих аллелей, что инициирует злокачественную трансформацию клетки [6]. Вероятность развития заболевания (пенетрантность) у носителей гена ретино­бластомы составляет 90%. Мутации в гене RВ1 отличаются большим разнообразием — это могут быть точечные поломки, большие и малые делеции, сплайсинговые мутации и глубокие интронные варианты мутаций, в 52% случаев изменения в обоих аллелях гена идентичны [7, 8].

Конституциональные мутации de novo наиболее часто возникают в половой клетке, обычно мужской. Крайне редко возникает ситуация, когда конституциональная мутация в гене RВ1 происходит через некоторое время после зачатия в одной из нескольких клеток развивающегося эмбриона. В этом случае появляется мозаицизм, и если поражены половые клетки эмбриона, заболевание будет передаваться в поколении [9].

Мутации в гене RВ1 приводят к полной инактивации экспрессии белка ретинобластомы (pRb). Белок-супрессор опухолевого роста pRb является основным ингибитором клеточной пролиферации, регулирующим переход клеточного цикла в S-фазу путем блокировки точки контроля G1. Блокирование перехода G1/S осуществляется, главным образом, через взаимодействие с транскрипционным фактором 1 семейства E2F. В случае мутации белка pRb транскрипционный фактор E2F1 переходит в активное состояние, что в конечном итоге ведет к неконтролируемой пролиферации клетки и формированию клона опухолевых клеток.

Для наследственных форм ретинобластомы характерны ранняя манифестация, билатеральность и мультифокальность поражения, положительный семейный анамнез, а также обнаружение хромосомных и молекулярных аномалий гена ретинобластомы [10]. Заболевание может развиваться как одновременно в обоих глазах, так и метахронно. Наличие герминальной мутации в гене RВ1 способствует повышенному риску развития вторых опухолей: остеогенной саркомы, рака мочевого пузыря, легких, кожи и опухолей мозга на протяжении всей жизни излеченного от ретинобластомы пациента. Фактором, резко повышающим риск развития второй опухоли, является использование дистанционной лучевой терапии. Крайне редко (не более чем в 5% случаев всех наследственных форм) у больных развивается трилатеральная ретинобластома — сочетание двухсторонней ретинобластомы с морфологически идентичной опухолью мозга, наиболее часто локализующейся в шишковидной железе [11].

Спорадическая форма ретинобластомы диагностируется в 70–80% случаев и характеризуется манифестацией в старшем возрасте, унилатеральным и монофокальным характером поражения.

У незначительной доли пациентов (около 3%) развитие ретинобластомы не связано с мутацией в гене RВ1. В последние десятилетия появились работы, свидетельствующие о причастности к возникновению опухоли онкогена MYCN [12, 13]. Заболевание в таком случае характеризуется односторонним поражением и ранней манифестацией в первом полугодии жизни ребенка.

Патоморфология

По гистологической структуре ретинобластома представляет собой злокачественную нейроэктодермальную опухоль, развивающуюся из нервных клеток эмбриональной сетчатки. Опухоль состоит из недифференцированных нейробластических клеток — ретинобластов, которые характеризуются гиперхромными ядрами, скудной цитоплазмой, большим числом митозов. Строма в опухоли отсутствует. В зависимости от степени дифференциации опухолевых клеток различают ретинобластому (встречающуюся чаще) и ретиноцитому.

Согласно Международной классификации заболеваний в онкологии (International Classification of Diseases for Oncology) ретинобластоме присвоен морфологический код 9510/3, а ретиноцитоме — 9510/0 [14].

Ретиноцитома — весьма редкое, одно- или двухстороннее доброкачественное новообразование сетчатки. Ткань опухоли состоит из дифференцированных клеток, из которых образуются истинные розетки Флекснера — Винтерштейнера (рис. 1). Классическая розетка Флекснера — Винтерштейнера представляет собой округлый кластер клеток, сгруппированных вокруг центрального просвета, содержащего мелкие цитоплазматические отростки окружающих клеток. Существует возможность злокачественного перерождения ретиноцитомы, в связи с чем пациенты с этим заболеванием подлежат тщательному динамическому наблюдению.

Ретинобластома состоит из мелких низкодифференцированных клеток. Различают два типа роста опухоли — эндофитный, или стелящийся, и экзофитный. При эндофитном росте происходит проминирование образования в стекловидное тело, нередко с формированием витреальных отсевов. При экзофитном росте чаще возникает отслойка сетчатки с накоплением субретинальной жидкости, появлением субретинальных отсевов. При распространении опухоли в сосудистую оболочку глазного яблока резко возрастает вероятность гематогенного метастазирования.

В растущей опухоли развиваются новообразованные сосуды. Опухолевые клетки пролиферируют вокруг них, формируя так называемые периваскулярные муфты (рис. 2A). В связи с недостаточным кровоснабжением опухоль рано подвергается некрозу, очаги которого являются источником рассеивания отдельных клеток и целых конгломератов. В очагах некроза откладываются соли кальция, образуя характерные для опухоли кальцификаты (рис. 2В).

Клиническая картина

Первый и наиболее характерный клинический признак заболевания — лейкокория, проявляющаяся феноменом беловато-желтого свечения зрачка вследствие отражения света от поверхности проминирующей в стекловидное тело опухоли. Этот симптом родители нередко замечают самостоятельно, в том числе на фотографиях ребенка
(рис. 3). Другими частыми проявлениями заболевания являются косоглазие, ослабление прямой реакции на свет, раздражение глазного яблока, гифема и др., которые врач может заметить при первичном осмотре ребенка. При прогрессирующей отслойке сетчатки зрение снижается вплоть до слепоты, однако выявить этот симптом у ребенка раннего возраста при банальном осмотре педиатру достаточно сложно. Косвенным проявлением потери зрения на глазу с ретинобластомой служат нарушение поведения ребенка, появление «неуклюжести», немотивированные падения, столкновения с преградой, негативная реакция при попытке закрыть здоровый глаз.

По мере роста и распространения опухоли глаз реагирует воспалительным процессом (увеит, иридоциклит). При отеке орбитальной клетчатки и/или распространении в орбиту развивается экзофтальм. При прорастании трабекулярного аппарата и нарушении оттока из глаза внутриглазной жидкости развивается вторичная глаукома, клиническим проявлением которой может стать появление болевого синдрома и (у маленьких детей) буфтальма.

Системы классификации ретинобластомы

По мере расширения представлений о диагностике и лечении ретинобластомы исторически происходила эволюция подходов к классификации этого заболевания.

Прежде всего, стоит определить понятие «интраокулярная ретинобластома» — патологический процесс, ограниченный в пределах глазного яблока, когда посредством всех доступных методов визуализации доказано отсутствие распространения процесса за пределы склеры.

В 1963 г. А.B. Reese и R.M. Ellsworth предложили классификацию интраокулярной ретинобластомы [15]. Она использовалась вплоть до 2005 г. и имела большое практическое значение в период, когда для лечения широко применялась дистанционная лучевая терапия.

С появлением новых методов лечения в 2005 г. была разработана Международная классификация интраокулярной ретинобластомы (International Intraocular Retinoblastoma Classification — IIRC), которая позволила оценивать прогноз заболевания при применении системной полихимиотерапии и определять четкие показания для проведения органосохраняющего лечения [16]. Согласно классификации пораженные глаза распределяются на клинические группы, которым присваивается буквенная аббревиатура от A до Е (табл. 1). Позднее C.L. Shields et al. (2006 г.) предложили модификацию IIRC, согласно которой в случае поражения опухолью более половины глазного яблока пациент стратифицируется в клиническую группу Е [17]. Таким образом, на настоящий момент в мире одновременно используются как минимум два варианта IIRC, что затрудняет интерпретацию результатов лечения интраокулярной ретинобластомы у разных авторов и не позволяет провести корректное сравнение различных клинических исследований.

В 2006 г. группой экспертов, принимавших участие в разработке IIRC, также была предложена унифицированная международная система стадирования экстраокулярной ретино­бластомы (International Retinoblastoma Staging System — IRSS), основанная на оценке радикальности выполненной энуклеации и диссеминации опухолевого процесса [18].

Говоря о различных системах стадирования и классификации ретинобластомы, нельзя не упомянуть о международной системе TNM (tumor, node, metastasis), которая в 2017 г. подверглась пересмотру Американским объединенным комитетом по раку (American Joint Committee on Cancer — AJCC). В ходе работы над 8-й редакцией AJCC применительно к ретинобластоме в классификацию TNM было введено определение наследственного характера заболевания, обозначенное буквой «H» (heritable trait — наследственный характер) [19].

Диагностика ретинобластомы

Офтальмоскопия признана «золотым стандартом» в диагностике ретинобластомы [20]. Особенностью офтальмоскопии у детей является исследование в условиях максимального медикаментозного мидриаза и медикаментозного сна, фотофиксация осуществляется на ретинальной педиатрической камере (рис. 4).

Данный метод визуализации позволяет дифференцировать ретинобластому от других поражений сетчатки (болезнь Коатса, ретролентальная фибродисплазия, энд­офтальмит, гамартома сетчатки и проч.), картировать опухолевые узлы и отсевы, определять степень тяжести поражения глаза и, соответственно, клиническую группу, мониторировать ответ на лечение. Факторами, снижающими диагностическую ценность офтальмоскопии, являются кровоизлияние в стекловидное тело, массивная отслойка сетчатки и непрозрачность сред, нередко обусловленная крупными облаковидными интравитреальными отсевами.

Ультразвуковое исследование глаз также входит в стандарты обязательного офтальмологического обследования при ретинобластоме. Одним из наиболее информативных методов является В-сканирование глазного яблока, позволяющее благодаря визуализации плюс-ткани в различном положении глаза отличить ретинобластому от гемофтальма, эндофтальмита, отслойки сетчатки, ретролентальной фиброплазии, фиброза стекловидного тела и другой патологии органа зрения [20]. Выявление классических кальцификатов в опухоли, без сомнения, подтверждает диагноз ретинобластомы (рис. 5).

Оптическая когерентная томография позволяет четко визуализировать взаимоотношение опухоли с сетчаткой и хориоидеей, дифференцировать экзо- и эндофитный рост ретинобластомы, дать метрическую характеристику очагам опухоли (рис. 6) [20].

Ультразвуковая биомикроскопия позволяет особенно тщательно оценить передние отделы сетчатки глаза, цилиарную область и передний сегмент [21]. При анализе более чем 100 глаз этот метод не показал ни одного ложноположительного или ложноотрицательного результата, что подтверждает его высокую диагностическую значимость при первичной диагностике и последующем динамическом наблюдении за пациентами [22].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) орбит и головного мозга доказала свои преимущества перед компьютерной томографией в оценке распространения опухоли за пределы глазного яблока, инвазии зрительного нерва, поражения вещества головного мозга (метастазы или трилатеральная ретинобластома), она позволяет достаточно точно осуществить стадирование процесса [23, 24]. МРТ-исследование с контрастированием является обязательным методом как на этапе первичной диагностики, так и в процессе динамического наблюдения за пациентами с ретинобластомой.

Заключение

Ретинобластому можно с уверенностью отнести к разряду неоплазий, диагностика которых возможна на ранних стадиях. Несмотря на редкость этого заболевания, практически каждый детский офтальмолог в своей практической работе хотя бы однажды встречает такого пациента. При этом именно офтальмолог играет ключевую роль в установлении диагноза и, что крайне важно, определяет клиническую группу по классификации IIRC. Современные стратегии ранней диагностики опухоли направлены на обеспечение возможности применения органосохраняющих методик в ее лечении, что позволяет сохранить не только жизнь, но и глазное яблоко и зрение у ребенка.

Таким образом, именно содружественная работа детских офтальмологов, детских онкологов и лучевых диагностов является залогом успеха в излечении маленьких пациентов.

Сведения об авторах:

¹Иванова Светлана Вячеславовна — к.м.н., детский онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей, ORCID iD 0000-0002-0585-0907;

¹Кулева Светлана Александровна — д.м.н., заведующая отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей, ORCID iD 0000-0003-0390-8498;

²Садовникова Наталья Николаевна — к.м.н., заведующая офтальмологическим отделением, ORCID iD 0000-0002-5943-1046;

²Комиссаров Михаил Игоревич — к.м.н., заведующий отделением рентгенохирургических методов лечения, ORCID iD 0000-0003-4788-7561;

²Чистякова Маргарита Николаевна — врач-офтальмолог офтальмологического отделения, ORCID iD 0000-0001-7410-3650;

¹Хохлова Анна Валерьевна — врач-патологоанатом патологоанатомического отделения с прозектурой, ORCID iD 0000-0002-0551-804X;

³Щеголева Наталья Адольфовна — главный внештатный детский хирург, заместитель главного врача по хирургии, ORCID iD 0000-0003-3672-7319.

¹ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. 197758, Россия, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68.

²ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России. 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2.

³СПб ГБУЗ «ДГМКЦ ВМТ им. К.А. Раухфуса». 191036, г. Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 8, лит. А.

Контактная информация: Иванова Светлана Вячеславовна, e-mail: tabalinadoc@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 10.01.2020.

About the authors:

¹Svetlana V. Ivanova — MD, PhD, pediatric oncologist of the Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors in Children, ORCID iD 0000-0002-0585-0907;

¹Svetlana A. Kuleva — MD, PhD, Head of the Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors in Children, ORCID iD 0000-0003-0390-8498;

²Natal’ya N. Sadovnikova — MD, PhD, Head of Ophthalmological Department, ORCID iD 0000-0002-5943-1046;

²Mikhail I. Komissarov — MD, PhD, Head of the Department of Interventional Radiology Procedures, ORCID iD 0000-0003-4788-7561;

²Margarita N. Chstyakova — MD, ophthalmologist of Ophthalmological Department, ORCID iD 0000-0001-7410-3650;

¹Anna V. Khokhlova — MD, pathologist of Pathoanatomic Department with Prosection, ORCID iD 0000-0002-0551-804X;

³Natal’ya A. Shchegoleva — MD, Chief Visiting Pediatric Surgeon, Deputy Head Doctor for Surgery, ORCID iD 0000-0003-3672-7319.

¹N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology. 68, Leningradskaya str., Pesochnyy Village, St. Petersburg, 197758, Russian Federation.

²St. Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation.

³K.A. Rauchfuss St. Petersburg Children’s City Multidisciplinary Clinical Center of High Medical Technologies. 8A, Ligovskiy av., St. Petersburg, 191036, Russian Fede-
ration.

Contact information: Svetlana V. Ivanova, e-mail: tabalinadoc@yandex.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 10.01.2020.