Комплексный подход к лечению первичной открытоугольной глаукомы: фокус на нейропротекцию | Хубецова М.Х., Кадышев В.В., Амбалова Б.Ф.

Введение

На сегодняшний день известно, что первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) относится к нейродегенеративным заболеваниям с характерными изменениями слоя ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), диска зрительного нерва (ДЗН) и полей зрения [1, 2].

Несмотря на значительные достижения в фармакологии и микрохирургической технике, ПОУГ до сих пор остается одной из ведущих причин слепоты и слабовидения в мире. Так, число больных глаукомой в 2010 г. составляло 60,5 млн человек, а к 2040 г., по расчетным данным, это число превысит 110 млн [3]. В Российской Федерации по состоянию на 2017 г. насчитывают 1,329 тыс. больных глаукомой, а доля заболевания в структуре слепоты составляет 28% [4]. Столь угрожающая статистика обусловлена рядом факторов, среди них особо следует выделить сложный мультифакторный патогенез заболевания, при котором несколько патогенетических механизмов сводятся воедино, исходом чего является гибель ГКС.

Долгое время основным патогенетическим фактором ПОУГ считался повышенный уровень внутриглазного давления (ВГД). В популяционных исследованиях была показана прямая зависимость между уровнем ВГД и числом больных глаукомой [5]. По некоторым оценкам, распространенность глаукомы составляет 3% среди лиц старше 40 лет и увеличивается до 10% среди лиц старше 70 лет [6]. В этой связи основные терапевтические и хирургические методы лечения глаукомы были направлены на достижение стабилизации ВГД [7, 8].

Однако в ряде исследований было показано, что, несмотря на эффективное снижение уровня ВГД, со временем наблюдается прогрессирование глаукомного процесса — у каждого пятого пациента с ПОУГ отмечается прогредиентное снижение зрительных функций [9, 10].

На сегодня установлено, что к неуклонному прогрессированию глаукомной оптической нейропатии приводит процесс вторичной транссинаптической дегенерации, при котором распространение патологического процесса наблюдается уже после устранения причинного фактора, вызвавшего гибель ГКС, в частности повышенного ВГД [11, 12]. В основе данного процесса лежит механизм патологического апоптоза, при этом крайне важным является тот факт, что в патофизиологическом пути апоптоза существуют контрольные точки, в которых его возможно прервать [13, 14]. Именно данный факт обусловливает необходимость проведения нейропротективного лечения на фоне стабилизированного ВГД.

Таким образом, основные направления лечения ПОУГ должны базироваться на трех основных принципах: снижение уровня ВГД до «давления цели», поддержание и улучшение глазного кровотока, нейроретинопротекция.

Следовательно, поиск препарата, обладающего гипотензивным и нейропротективным действием, является крайне актуальным. В этой связи особо следует выделить препарат бримонидин — селективный агонист α2-адренергических рецепторов, обладающий комплексным гипотензивным и нейропротективным действием.

Гипотензивный эффект

Предшественником селективных α2-адреномиметиков является клонидин, полученный в 1960-х гг. Boehringer Ingelheim и Helmut Stähle при попытке разработать антиконгестант [15]. Вскоре было выявлено, что клонидин способен понижать ВГД, однако, несмотря на достижение искомого действия, отмечался ряд побочных эффектов, обусловленных воздействием клонидина как на α2-, так и на α1-адренорецепторы, а также высокой липофильностью данного препарата и, как следствие, способностью проникать через гематоэнцефалический барьер [16].

Наличие выраженного гипотензивного эффекта обусловило проведение дальнейших разработок, направленных на повышение селективности к α2-адренорецепторам и снижение липофильности нового препарата. Бримонидин представляет собой α2-агонист третьего поколения, экспериментально было доказано, что селективность бримонидина к α2-адренорецепторам в 1780 раз выше, чем к α1-адренорецепторам. В 1996 г. бримонидин был одобрен FDA (Food and Drug Administration — Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США) для лечения ПОУГ [17].

Особенностью, обусловливающей выраженность гипотензивного эффекта бримонидина, является двойной механизм снижения ВГД — за счет влияния на продукцию внутриглазной жидкости и увеосклеральный отток. Активация пресинаптических α2-адренорецепторов приводит к снижению высвобождения катехоламинов и циклического аденозинмонофосфата в эпителии цилиарного тела и, как следствие, к уменьшению продукции внутриглазной жидкости [18, 19].

Также α2-агонисты модулируют экспрессию и ферментативную активность матричных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ, стимулируя тем самым деградацию внеклеточного матрикса трабекулярной сети и снижая сопротивление увеосклеральному оттоку [20].

Гипотензивное действие бримонидина начинается через 20 мин после инстилляции, достигая максимума через 2 ч, и сохраняется в течение 10–14 ч [20]. Средние показатели снижения пикового уровня ВГД через 2–3 ч после применения составляют приблизительно 6 мм рт. ст., а через 10–14 ч — около 4 мм рт. ст. [21, 22].

В исследовании, проведенном Н.В. Dubiner et al., участвовало 127 пациентов с ПОУГ, из которых 55 были с впервые выявленной ПОУГ и ранее не применяли гипотензивные капли. По результатам проведенного исследования было выявлено, что среди пациентов, ранее не применявших лечение, в группе с бримонидином снижение ВГД более 20% было достигнуто в 88% случаев, в группе с латанопростом — лишь в 59%. Напротив, в группе пациентов, ранее применявших гипотензивное лечение, снижение ВГД более 20% наблюдалось у 88% пациентов, переведенных на латанопрост, по сравнению с 74% пациентов, применявших бримонидин [23].

Т.Е. Bournias et al. обнаружили, что добавление бримонидина к аналогам простагландинов обеспечивает более выраженный эффект снижения ВГД по сравнению с таковым при добавлении дорзоламида 2% или бринзоламида 1% [24].

Два многоцентровых исследования, опубликованных C.G. De Мораес et al. и Т. Krupin T. et al., продемонстрировали, что местное применение (2 р./сут) 0,2% раствора бримонидина тартрата позволяет более эффективно сохранять зрительные функции и замедлить прогрессирование заболевания по сравнению с аналогичным применением 0,5% раствора тимолола малеата у пациентов с ПОУГ [25, 26].

На фармацевтическом рынке присутствуют 0,1%, 0,15% и 0,2% растворы бримонидина. Эти растворы сравнимы по степени снижения ВГД, в некоторых случаях чуть лучше был 0,2% раствор [27]. При этом практически все исследования, в которых было продемонстрировано нейропротективное действие у пациентов с глаукомой, проводились с использованием 0,2% раствора бримонидина [25, 26].

Нейропротективный эффект

В зависимости от характера действия нейропротекция бывает прямая и непрямая. К непрямой нейропротекции относят снижение ВГД и улучшение гемодинамики. Препараты прямого нейропротективного действия обладают непосредственными защитными свойствами в отношении сетчатки, а именно защищают нейроны сетчатки и волокна зрительного нерва, блокируя основные факторы повреждения клеток [28].

На сегодняшний день установлено, что прямые нейропротективные препараты должны соответствовать ряду критериев: наличие специфических рецепторов на целевых объектах воздействия (сетчатка, зрительный нерв), высокая проникающая способность по отношению к внутренним структурам глаза при местном применении, а также способность запускать механизмы внутриклеточных изменений, усиливающих устойчивость к апоптозу [29].

Не вызывает сомнений тот факт, что при отсутствии специфических рецепторов нейропротективный агент не сможет реализовать свое действие. В экспериментальных исследованиях было показано наличие α2-адренергических рецепторов в сетчатке и зрительном нерве глаза крыс, обезьян и человека [30]. L.A. Wheeler et al. методом иммуногистохимии продемонстрировали наличие α2-адренорецепторов в слое ГКС, внутреннем ядерном слое сетчатки глаза крыс [31].

В доклинических исследованиях было выявлено, что минимальная концентрация бримонидина, необходимая для активации α2-адренорецепторов, составляет 2 нмоль, что соответствует 0,88 нг/мл [30].

Установлено, что при местном применении бримонидин проникает в задний сегмент глаза обезьян и кроликов в концентрациях, достаточных для активации α2-адренорецепторов. В частности, после инстилляции бримонидина тартрата 0,5% (5 мг/мл) в эксперименте на обезьянах и кроликах концентрация в стекловидном теле составила 82 нмоль и 172 нмоль соответственно. При внутрибрюшинном введении бримонидина тартрата (0,5 мг/кг) крысам были выявлены схожие результаты [32].

Аналогичные данные были получены при исследовании концентрации бримонидина в стекловидном теле глаз пациентов, использующих данный препарат. Через 12 ч после последнего закапывания концентрация бримонидина у 5 пациентов с псевдофакией составляла 14,9 нмоль [33].

Каждая из приведенных концентраций превышает минимальную концентрацию бримонидина, необходимую для активации α2-адренорецепторов, что подтверждает возможность нейропротективного действия при местном применении.

Таким образом, в проведенных исследованиях была доказана возможность местного применения бримонидина для оказания нейропротективного действия.

Нейропротективный механизм действия бримонидина имеет многофакторный характер. Одним из факторов является способность тормозить глутаматную эксайтотоксичность. Эксайтотоксичность — пусковой механизм некротической и апоптотической нейрональной смерти при многих нейродегенеративных заболеваниях, возникающий при повышении концентрации внеклеточного глутамата. Это вызывает активацию ряда клеточных рецепторов, включая NMDA-рецепторы. В исследованиях in vivo на модели глаукомы у животных было показано, что бримонидин уменьшает потерю ГКС за счет снижения активности и функции NMDA-рецепторов [34, 35]. Другим не менее важным фактором противоапоптотического действия бримонидина является стимуляция секреции ростовых факторов, в т. ч. нейротрофического фактора головного мозга (brain-derived neurotrophic factor — BDNF) и фактора роста фибробластов [36]. На экспериментальных моделях глаукомы было выявлено, что применение экзогенного BDNF предотвращает развитие повреждения ГКС [37]. Также было показано, что активация α2-адренорецепторов биполярных клеток и ГКС ведет к стимуляции выработки регуляторов апоптоза — белков Bcl-2 и Bcl-xL, активации сигнальных путей PI3K/AKT и ERK, задействованных в регуляции пролиферации, роста и выживания клеток [38].

В эксперименте in vivo было показано, что местное применение бримонидина за 1 ч до моделирования повреждения зрительного нерва у крыс способствует значительному уменьшению апоптоза в ГКС [39]. После ишемического повреждения ДЗН, вызванного 60- или 90-минутной перевязкой глазной артерии, системное введение бримонидина способствовало выживанию от 26% до 33% ГКС, при этом местное применение предотвращало потерю до 55% ГКС [40]. Отдаленные результаты показали выживание до 42% ГКС спустя 7 сут после индукции ишемии [31]. Данный нейропротективный эффект сохранялся на протяжении 21 сут.

Также было показано, что применение бримонидина перед транзиторным ишемическим повреждением ДЗН способствует сохранению морфофункциональных характеристик внутреннего и наружного ядерных слоев сетчатки на протяжении как минимум 3 мес. [41].

В клинических исследованиях было показано, что бримонидин более эффективно сохраняет поле зрения при глаукоме, чем аргон-лазерная трабекулопластика [42].

Группа американских ученых, занимающихся проблемой лечения глаукомы нормального давления, недавно в ходе многоцентрового рандомизированного исследования продемонстрировала преимущества бримонидина перед тимололом в сохранении зрительных функций у больных глаукомой нормального давления: за год на фоне лечения бримонидином глаукомная оптическая нейропатия прогрессировала только в 9% случаев по сравнению с 31% у больных, получавших тимолол [26]. В силу того, что гипотензивный эффект проводимого лечения в обеих группах больных был одинаков, авторы сделали вывод о том, что бримонидин обладает нейропротективной активностью, не связанной с его гипотензивным действием.

Комплаентность пациентов с глаукомой

Приверженность лечению, или комплаентность, — это степень соблюдения больным предписанного режима применения лекарственных средств и других рекомендаций врача. Абсолютная приверженность лечению, т. е. точное соблюдение больным всех предписаний врача, является идеальным, практически недостижимым явлением; таких пациентов практически невозможно встретить в реальной клинической практике. Таким образом, априори можно утверждать, что каждый пациент в той или иной мере не соблюдает предписания своего лечащего врача. Наличие высокой степени комплаентности у больных, страдающих глаукомой, является особенно важным, поскольку лишь регулярное лечение дает надежду на сохранение зрительных функций. Однако на сегодняшний день, по данным отечественных и зарубежных авторов, отмечается низкая приверженность лечению у больных ПОУГ, что представляет собой важную проблему современной терапевтической офтальмологии [43]. Было выявлено, что подавляющее большинство пациентов с ПОУГ (64,9%) закапывают глазные капли нерегулярно, лишь 35,1% больных используют назначенные препараты в соответствии с предписанным режимом [44].

Одним из факторов низкой комплаентности при лечении глаукомы является развитие различных негативных изменений поверхности глаз, включая конъюнктиву и роговицу [45]. Наличие таких изменений может значительно снизить эффективность проводимой антиглаукомной терапии. Одним из самых распространенных состояний является синдром «сухого глаза» (ССГ), который достигает, по данным различных исследований, до 75% случаев у пациентов с глаукомой. Необходимость назначения слезозаменителей или включения увлажняющих и защитных компонентов в состав глазных капель подтверждается все в большем количестве зарубежных и отечественных исследований [46]. Добавление в препарат, содержащий бримонидин, поливинилового спирта обеспечивает увлажняющее и защитное воздействие в отношении тканей поверхности глаза. Поливиниловый спирт способствует снижению развития симптомов ССГ при длительной терапии бримонидином, обладает положительным влиянием на характеристики слезной пленки, восстанавливая ее водный слой и повышая ее стабильность [47].

Заключение

Бримонидин является уникальным препаратом, обладающим выраженным гипотензивным и прямым нейропротективным действием, что обусловливает его высокую эффективность как при монотерапии, так и при комбинированном лечении ПОУГ. Однако в силу доказанной низкой комплаентности пациентов с ПОУГ указанные эффекты бримонидина могут проявляться не в полной мере. В этой связи комбинация бримонидина с поливиниловым спиртом способствует гораздо лучшей переносимости бримонидина, соблюдению предписанного режима лечения и, как следствие, выраженному торможению прогрессирования глаукомной оптической нейропатии.

Сведения об авторах:

¹Хубецова Мадина Хетаговна — к.м.н., врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0002-6378-8750;

²Кадышев Виталий Викторович — к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, ORCID iD 0000-0001-7765-3307;

³Амбалова Берта Феликсовна — врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0001-6745-2229.

¹ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. 127486, Россия, г. Москва, Бескудниковский бульв., д. 59а.

²ФГБНУ «МГНЦ». 115522, Россия, г. Москва, ул. Москво­речье, д. 1.

³ГБУЗ «Правобережная ЦРКБ» МЗ РСО — Алания. 363020, Россия, РСО — Алания, г. Беслан, ул. Коминтерна, д. 12.

Контактная информация: Хубецова Мадина Хетаговна, e-mail: porporina@inbox.ru Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 12.08.2019.

About the authors:

¹Madina Kh. Khubetsova — MD, PhD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0002-6378-8750;

²Vitaliy V. Kadyshev — MD, PhD, Senior Research Associate of the Laboratory of Genetic Epidemiology, ORCID iD 000-0001-7765-3307;

³Berta F. Ambalova — MD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0001-6745-2229.

¹S.N. Fedorov NMRC “MNTK “Eye Microsurgery”. 59A, Beskudnikovskiy blvd, Moscow, 127486, Russian Federation.

²Moscow Genetic Research Center. 1, Moskvorech’e str., Moscow, 115522, Russian Federation.

³Right-Shore Central Regional Clinical Hospital. 12, Kominterna str., Beslan, 363020, Russian Federation.

Contact information: Madina Kh. Khubetsova, e-mail: porporina@inbox.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 12.08.2019.