Эпидемиология наследственных болезней органа зрения в популяциях Российской Федерации | Кадышев В.В., Гинтер Е.К., Куцев С.И., Оганезова Ж.Г., Зинченко Р.А.

Введение

Наследственные болезни — заболевания, возникновение и развитие которых связаны с изменениями (мутациями) генетического материала. В зависимости от характера мутаций выделяют моногенные наследственные, хромосомные, митохондриальные и мультифакторные болезни [1]. На данный момент описано более 7130 генов [2], ассоциированных с конкретными заболеваниями, каждый из которых имеет множество генетических вариантов моногенных наследственных болезней. Каждый год идентифицируют 250–300 новых заболеваний. Изучение молекулярной природы отдельных наследственных болезней убедительно доказало наличие дифференциации между популяциями в разнообразии, распространенности, их этиологии и патогенезе — выявлены как локусная, так и caаллельная гетерогенность. Генетико-эпидемиологические исследования, проведенные в европейской части РФ, также показали, что для каждого региона, каждой этнической группы (обследовано население 14 регионов — представители 11 этнических групп) разнообразие наследственных заболеваний характеризуется специфичностью как в спектре частых болезней [3–6], так и в молекулярно-генетической природе [7–10].

По данным генетико-эпидемиологических исследований, изолированные наследственные заболевания органа зрения (НЗОЗ) составляют существенную долю (до 15%) среди всей выявленной наследственной патологии [4, 5]. Суммарная распространенность НЗОЗ высока и составляет около 1:1700–1:2450 [4, 5].

По данным ВОЗ, НЗОЗ составляют не менее 35% (у детей — до 40%) случаев заболеваемости офтальмологического профиля, приводящих в 65–70% к инвалидности [11]. ВОЗ отмечает необходимость снижения доли случаев слепоты и слабовидения с учетом генетических особенностей [12]. Общее число нозологических форм, фенотипов и генов, мутации в которых вызывают конкретную патологию, в OMIM^® (Online Mendelian Inheritance in Man^®) составляет более 2500 (хромосомных и моногенных). Однако в настоящее время в зарубежных источниках информации о кумулятивной распространенности наследственной офтальмопатологии нет, большинство исследований освещают генетические аспекты одного или группы заболеваний или конкретную патологическую нуклеотидную последовательность, редко привязанную к клиническим особенностям [13–21]. Несмотря на широкие исследования отдельных клинических форм, по эпидемиологии заболеваний с учетом региональных/этнических особенностей в мире проведены единичные исследования. Данная ситуация обусловлена выраженной генетической гетерогенностью (локусной, аллельной), крупным размером отдельных генов и отсутствием единой классификации наследственной патологии глаз, учитывающей первичную этиологическую природу заболевания (моногенную, хромосомную и мультифакторную). Во многих странах на основании результатов генетико-эпидемиологических исследований разрабатываются или уже разработаны специфические лечебные, реабилитационные и профилактические программы, в последнее время в подобных работах стали учитываться молекулярно-генетические аспекты. Очевидно, что в настоящий момент яв ebяется чрезвычайно актуальным изучение распространенности и структуры наследственных болезней с использованием широкогеномных технологий в России.

Цель исследования: генетико-эпидемиологическое изучение наследственных заболеваний органа зрения в разных популяциях России и сравнительный анализ полученных показателей.

Материал и методы

Проанализированы результаты генетико-эпидемиологических исследований, проведенных в 14 регионах европейской части РФ, с выделением пациентов с наследственным характером поражения органа зрения, как изолированной наследственной офтальмопатологии, так и входящей в состав наследственных синдромов. Обследование населения проведено по разработанному протоколу комплексных генетико-эпидемиологических исследования, подробно описанному в ряде публикаций, который остается неизменным за все время работы (накопления данных) (1983–2021 гг.), включая методы выявления пациентов и обработки материала [4–6, 22]. Протокол позволяет выявлять в популяциях максимально возможное число врожденных и наследственных заболеваний с поражением различных органов и систем по общепринятой медицинской классификации: неврологические, офтальмологические, генодерматозы, скелетные, наследствен edые синдромы, наследственные заболевания обмена веществ, крови, органов слуха и др.

Материал. Анализируемая выборка представлена 12 этническими группами, проживающими на европейской части РФ: русские из 6 популяций РФ (Кировская, Костромская, Тверская, Брянская, Ростовская области и Краснодарский край), 5 этнических групп, проживающих на территории Поволжья (татары из Республики Татарстан, башкиры из Республики Татарстан, марийцы из Республики Башкортостан, чуваши из Чувашской Республики, удмурты из Удмуртской Республики) и 6 народов Северного Кавказа (осетины из Республики Северная Осетия — Алания, адыгейцы из Республики Адыгея, абазины, черкесы, ногайцы и карачаевцы из Республики Карачаево-Черкесия) (табл. 1). Обследовано все население независимо от пола и возраста. С учетом того, что в анализ включено не все обследованное население, а только представители титульной нации регионов, расчет проведен на численность населения 3 195 054 человека.

Методы. Осмотр семей, в которых хотя бы один пациент имел клинические проявления предположительно наследственной патологии в соответствии с общепринятой медицинской классификацией (неврологические, офтальмологические, генодерматозы, скелетные, наследственные синдромы, наследственные заболевания обмена веществ, крови, органов слуха и др.), проведен в режиме консилиума группой врачей различного профиля, специализирующихся на соответствующих наследственных болезнях (генетик, педиатр, офтальмолог, невролог, психиатр, дерматолог, ортопед, отоларинголог, сурдолог). При осмотре для постановки клинического диагноза в зависимости от типа патологии использована необходимая медицинская документация с обследованием параклиническими методами (МРТ, КТ, ЭЭГ, RH, миография, биопсия и т. д.).

Для подтверждения конкретного типа наследования (аутосомно-доминантного (АД), аутосомно-рецессивного (АР) и Х-сцепленного (Х-сц.)) для заболеваний из гетерогенных групп весь материал подвергался генетическому анализу, используемому в случаях множественной регистрации семей [23]. Частоту сегрегации оценивали пробандовым методом Вайнберга [24]. Подтверждающая ДНК-диагностика проведена в лабораториях ФГБНУ «МГНЦ». Использованы методы молекулярно-генетического анализа: прямое секвенирование по Сэнгеру, MLPA, AFLP, ПДРФ-анализ, полноэкзомное секвенирование.

Для изучения наследственных заболеваний органа зрения был составлен реестр выявленной в регионах изолированной и синдромальной офтальмопатологии. Для всех нозологических форм указывался номер по каталогу менделирующих признаков человека В. Мак-Кьюсика [2] и рассчитывалась распространенность по формуле:
f = n/N, где n — абсолютное число больных, N — численность обследованной популяции (этнической группы). Распространенность рассчитывалась на 100 000 в соответствии с Procedural document on Epidemiology of rare disease in Orphanet (2019) [25]. Х-сц. рецессивная патология рассчитывалась на 100 000 мужчин и в среднем составила 46,44%.

Для выявления случаев накопления того или иного наследственного заболевания в отдельных популяциях и/или этнических группах рассчитывалась его распространенность в этой популяции, далее она сравнивалась со средней распространенностью заболевания среди всего обследованного населения. В качестве статистического метода оценки использовали F-распределение, применяемое для сравнения выборок редких заболеваний [26], уровень значимости α<0,01. F-распределение вычислялось следующим образом: рассчитывали величину F₁ по формуле: F₁ = [1-q / q] × [n₁ / n₂ + 1], где n₁ — численность первой (1) популяции; n₂ — численность второй (2) популяции. Если полученное значение F₁ превышает пороговое значение распределения F_{(ν1, ν2) с принятым уровнем значимости α и рассчитанными степенями свободы ν1=2 (n2 + 1), ν2=2n1, то распространенность данного гена в первой выборке достоверно больше частоты его во второй при уровне значимости α. Если F1≤1, то следует вычислить «реципрокную величину» F2 = [q / 1 — q]× [n2n1 / n1 + 1]. Процедура сравнения та же: если F2 превосходит пороговое значение распределения Fα(ν1, ν2) с принятым уровнем значимости α и степенями свободы ν1 = 2 (n1 + 1), ν2 = 2n2, то распространенность гена во второй выборке больше распространенности его в первой выборке на уровне значимости α. В тех случаях, когда обе величины F1 и F2 не превосходят критических значений F-распределения, делается вывод о незначимости различий между частотами редкого фенотипа в исследованных выборках при уровне 2α.}

Сравнение генетической близости популяций / этнических групп и выявление закономерностей распространенности по популяциям и этническим группам проведено при помощи анализа главных компонент с использованием программы Statistica 16.

Офтальмологические методы обследования. Выполнены стандартные и специализированные офтальмологические исследования: визометрия без коррекции и с максимально возможной оптической коррекцией, определение цветоощущения, скиаскопия, тонометрия по Маклакову, рефрактометрия, биомикрЦ eскопия, микроконтактная тонометрия (ICare), офтальмоскопия. По показаниям проводились периметрия, оптическая когерентная томография (ОКТ) и электрофизиологические исследования (ЭФИ). Исследование ОКТ предусматривало анализ структуры всех слоев сетчатки, хориоидеи, диска зрительного нерва. ЭФИ включали регистрацию зрительно вызванных потенциалов (ЗВП), электроретинографию (ЭРГ) по стандартам ISCEV (the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision [27]).

При осмотре, сборе данных и биологического материала пациенты предоставляли письменное информированное согласие на проведение данного исследования. Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБНУ «МГНЦ».

Результаты и обсуждение

В результате комплексного медицинского и генетического обследования населения собраны данные и осмотрено более 46 тыс. пациентов и членов их семей с предположительно наследственной патологией. После обследования всех пациентов верифицировано 554 клинически различных наследственных заболевания у 9979 больных.

Изолированная наследственная офтальмопатология

Анализ структуры и распространенности выявленных заболеваний в соответствии с классификацией по органному и системному типам заболевания (офтальмологическая, неврологическая, скелетная патология, генодерматозы, наследственные синдромы, наследственные болезни обмена, крови, органов слуха и др.) показал, что изолированная наследственная офтальмопатология (ИНОП) выявлена у 1407 (14,56%) больных и представлена 60 клиническими формами. Большинство из выявленных заболеваний характерны и для стран Европы [28]. Распространенность ИНОП в среднем составила 1:2272 человека (44,01 на 100 000). На рисунке 1 представлено распределение доли больных и нозологических форм ИНОП от всех выявленных больных с различной наследственной патологией по регионам и этническим группам, которая в среднем составила 15,07% и 13,67% соответственно. В результате исследования выявлена вариация доли больных и нозологических форм ИНОП по популяциям европейской части РФ.

В нашем исследовании полученные частоты сегрегации соответствовали ожидаемым — 0,25 при АР и Х-сц. рецессивном типах наследования и 0,5 при АД и Х-сц. доминантном.

Нозологический спектр и распространенность наиболее частых (число больных от 10 и более на 100 000) для региона или этнической группы ИНОП (заболевания с локальной аккумуляцией (р<0,01), АД, АР и Х-сц.) представлены в таблице 2. Редкие формы (5–9 больных на 100 000) представлены следующими патологиями: Х-сц. пигментный ретинит, дегенерация сетчатки с нанофтальмом, макулярная вителлиформная дистрофия, АД витреоретинальная дегенерация Вагнера, АР витреоретинальная дегенерация, атрофия зрительных нервов с катарактой. Остальные ИНОП (19 нозологий) встречаются крайне редко, в основном с распространенностью реже чем 1:200 000.

Сравнительный анализ показал, что весь спектр ИНОП можно условно разделить на группы в зависимости от распространенности: 1) 1:50 000 и чаще, 2) 1:50 001–1:100 000, 3) 1:100 001–1:200 000, 4) 1:200 001–1:300 000, 5) 1:300 001–1:400 000, 6) реже чем 1:400 001 (рис. 2).

Первая группа, «частые из редких», включает 6 заболеваний (10% от всего разнообразия ИНОП), выявленных у максимального количества больных, — 745 (52,95%): различные генетические формы врожденной катаракты с АД типом наследования (1:17086), врожденная катаракта с АР типом наследования (1:30 142), пигментный ретинит с АР типом наследования (1:23 153), пигментный ретинит с АД типом наследования (1:24 390), наследственный врожденный птоз (1:25 976), врожденный Х-сц. нистагм (1:26 625 мужчин). Вторая группа (8,81% больных) включает 3 заболевания: атрофия зрительных нервов АД (1:72 615), болезнь Штаргардта (1:79 876), колобома глаза АД (1:79 876).Остальные группы представлены редкими формами — 51 заболевание (85% всех заболеваний с ИНОП), число выявленных больных с данными диагнозами составило 568 (38,54% всех больных). Также был проведен статистический анализ, позволивший математически выявить случаи накопления и локально высоких значений распространенности того или иного наследственного заболевания в отдельных популяциях и/или этнических группах. Таких заболеваний оказалось 22. Большинство из заболеваний, показавших накоплен e8е по регионам, не являются частыми для РФ, а характерны именно для данного региона или этнической группы. С учетом анализа накопления заболеваний по популяциям разных регионов страны, на основании рассчитанных показателей критических значений по F-распределению (уровень значимости α<0,01) установлено накопление: АД ретинобластомы (21,45 на 100 000) среди абазинов из Карачаево-Черкесской Республики; АД семейной миопии высокой степени (13,17), АД пигментного ретинита (2,74), АР атрофии зрительных нер­вов (4,14), АД атрофии зрительных нервов с катарактой (6,21), 

АД колбочково-палочковой дистрофии (3,75), АД изолированного микрофтальма с колобомой (4,46), АД первичной открытоугольной глаукомы (7,25) у татар из Республики Татарстан;

АД гипоплазии зрительных нервов (11,2) у карачаевцев из Карачаево-Черкесской Республики;

АР врожденного амавроза Лебера (3,66) у удмуртов из Удмуртской Республики;

АР витреоретинальной дегенерации (23,32) и Х-сц. атрофии зрительных нервов (31,30) среди адыгейцев из Республики Адыгея;

АД хориоретинальной беспигментной дегенерации (4,22) у русских из Ростовской области;

Х-сц. хориодермии (7,06) и АР врожденной катаракты (2,22) у чувашей из Чувашской Республики;

Х-сц. врожденного нистагма (3,37) у черкесов из Карачаево-Черкесской Республики;

АД кератоконуса у черкесов из Карачаево-Черкесской Республики (13,26) и осетин из Республики Северная Осетия — Алания (11,76);

АД блефарофимоза с птозом и эпикантом у татар из Республики Татарстан (4,08) и башкир из Республики Башкортостан (7,09);

АД врожденной аниридии у русских из Костромской (2,62) и Брянской (6,45) областей;

АД решетчатой дистрофии роговицы (4,65) у марийцев из Республики Марий Эл;

АД врожденной катаракты у черкесов из Карачаево-Черкесской Республики (3,17); и удмуртов из Удмуртской Республики (2,39);

АД врожденной эктопии хрусталика (3,71) у русских из Краснодарского края;

АР первичной врожденной глаукомы (3,14) у русских из Кировской области;

АД врожденного нистагма у татар из Республики Татарстан (4,06) и башкир из Республики Башкортостан (7,48);

АР врожденного нистагма у марийцев из Республики Марий Эл (6,42) и чувашей из Чувашской Республики (7,71);

Х-сц. врожденного нистагма у осетин из Республики Северная Осетия — Алания (3,37) и удмуртов из Удмуртской Республики (4,80).

Для возможности оценки закономерностей в формировании нозологического спектра и распространенности ИНОП в каждой популяции / этнической группе использован анализ главных компонент, позволяющий оценивать генетическую близость популяций/этносов. На рисунке 3 можно четко выделить 2 кластера. Первый кластер включает 6 русских популяций (Костромская, Кировская, Тверская, Брянская, Ростовская области, Краснодарский край), располагающихся компактно, с наименьшим разбросом значений, что подтверждает генетическое сходство русских популяций как по разнообразию, так и по распространенности ИНОП, независимо от территориальной удаленности рассматриваемых популяций.

Второй кластер состоит из 5 этнических групп Поволжья (удмурты, марийцы, чуваши, татары и башкиры), располагающихся практически по одной линии в вертикальной оси координат. Результаты показывают большее сходство с русскими популяциями, чем у народов Северного Кавказа.

Наибольший разброс значений распространенности и максимальная удаленность от русских и народов Поволжья выявлены по разнообразию и распространенности 6 этносов Северного Кавказа (осетин, абазин, адыгейцев, черкесов, ногайцев и карачаевцев). Данный статистический анализ демонстрирует наличие закономерностей в формировании разнообразия и распространенности ИНОП по популяциям и этническим группам европейской части РФ, зависящее от этногенеза народов и истории формирования популяций.

Синдромальная наследственная офтальмопатология

В настоящем исследовании также проанализированы наследственные синдромы, составной частью клинической картины которых является патология органа зрения. В общей совокупности у осмотренных пациентов выявлено 57 наследственных синдромов (1051 пациент) с поражением топографически различных отделов органа зрения (как переднего, так и заднего отдела). Распространенность синдромальной наследственной офтальмопатологии в среднем составила 1:3040 человек (32,89 на 100 000). Частые наследственные синдромы (число больных 10 и более на 100 000) представлены в таблице 3. Перечисленные синдромы выявлены у 649 (61,75%) пациентов. Относительно «частыми из редких» были также синдромы Ашера — 1,41 на 100 000 (1:71 001) и Штурге — Вебера — 1,03 на 100 000 (1:96 820). Выявленная распространенность заболеваний характерна и для стран Европы [28]. Редкие формы (5–9 больных на 100 000) представлены следующими синдромами: Альпорта (АД и АР типы наследования), Барде — Бидля, Вольфрама, Лоуренса — Муна, Нагера, Сетре — Чотзена, Стиклера, Халлермана — Штрайфа, дистихиаза, лимфатического отека, «ногти-надколенник». Остальные наследственные синдромы (30 нозологий) встречаются крайне редко, в основном с распространенностью реже чем 1:200 000.

Заключение

В результате проведенного комплексного медицинского и генетического обследования населения 14 регионов европейской части РФ (11 этнических групп) впервые определена распространенность изолированной наследственной офтальмопатологии, составившая в среднем 1:2272 человека (44,01 на 100 000), выявлено 60 клинических форм у 1407 больных. Распространенность наследственных синдромов с поражением органа зрения составила 1:3040 (32,89 на 100 000), выявлено 57 наследственных синдромов у 1051 пациента. Для каждой из анализируемых групп установлены частые заболевания, определены регион-специ­фические формы наследственной офтальмопатологии, изучены закономерности формирования нозологического спектра и распространенности заболеваний. Сравнение результатов настоящего исследования с зарубежными данными не представляется возможным, так как большинство работ за рубежом ориентировано на конкретную патологию либо группу заболеваний, суммарных данных нет. Полученные данные для России позволят корректно планировать диагностические, лечебные, реабилитационные и профилактические мероприятия для каждого субъекта страны с учетом локального накопления заболеваний и особенностей нозологических форм.

Сведения об авторах:

Кадышев Виталий Викторович — к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, заведующий кафедрой офтальмогенетики Института ВиДПО, руководитель научно-клинического центра генетики глазных болезней, врач-генетик, офтальмолог; ФГБНУ «МГНЦ»; 115522, Россия, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1; ORCID iD 0000-0001-7765-3307.

Гинтер Евгений Константинович — д.б.н., профессор, академик РАН, научный руководитель ФГБНУ «МГНЦ; 115522, Россия, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1; ORCID iD 0000-0001-6920-6726.

Сергей Иванович Куцев — д.м.н., член-корр. РАН, директор ФГБНУ «МГНЦ»; 115522, Россия, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1; ORCID iD 0000-0002-3133-8018.

Оганезова Жанна Григорьевна — к.м.н., доцент кафедры офтальмологии им. А.П. Нестерова лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; доцент кафедры офтальмогенетики Института ВиДПО ФГБНУ «МГНЦ»; 115522, Россия, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1; ORCID iD 0000-0002-4437-9070.

Зинченко Рена Абульфазовна — д.м.н., профессор, заместитель директора по научно-клинической работе, заведующая лабораторией генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ»; 115522, Россия, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1; главный научный сотрудник отдела исследований общественного здоровья ФГБНУ «Национальный НИИ общественного здоровья имени Н.А. Семашко»; 105064, Россия, г. Москва, ул. Воронцово Поле, д. 12, стр. 1; ORCID iD 0000-0003-3586-3458.

Контактная информация: Кадышев Виталий Викторович, e-mail: vvh.kad@gmail.com.

Источник финансирования: работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ, проект № 20-015-00061, и государственного задания Министерства науки и высшего образования РФ.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 18.03.2022.

Поступила после рецензирования 12.04.2022.

Принята в печать 29.04.2022.

About the authors:

Vitaliy V. Kadyshev — C. Sc. (Med.), senior researcher of the Laboratory of Genetic Epidemiology, Head of the Department of Ophthalmogenetics of the Institute of Higher and Additional Vocational Education, Head of the Research Clinical Center of Genetics of Eye Diseases, geneticist, ophthalmologist, Research Center for Medical Genetics; 1, Moskvorechye str., Moscow, 115522, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7765-3307.

Evgeniy K. Ginter — Dr. Sc. (Biol.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, research supervisor, Research Center for Medical Genetics; 1, Moskvorechye str., Moscow, 115522, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6920-6726.

Sergey I. Kutsev — Dr. Sc. (Med.), Professor, Corresponding Member of the RAS, Director of the Research Center for Medical Genetics; 1, Moskvorechye str., Moscow, 115522, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3133-8018.

Zhanna G. Oganezova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Academician A.P. Nesterov Department of Ophthalmology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; associate professor of Department of Ophthalmogenetics of the Institute of Higher and Additional Professional Education, Research Center for Medical Genetics; 1, Moskvorechye str., Moscow, 115522, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4437-9070.

Rena A. Zinchenko — Dr. Sc. (Med.), Professor, Deputy Director for Scientific Clinical Work, Head of the Laboratory of Genetic Epidemiology, Research Center for Medical Genetics; 1, Moskvorechye str., Moscow, 115522, Russian Federation; senior researcher of the Division of the Studies of Public Health, N.A. Semashko National Research Institute of Public Health; 12 build. 1, Vorontsovo Pole, Moscow, 105064, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3586-3458.

Contact information: Vitaliy V. Kadyshev, e-mail: vvh.kad@gmail.com.

Financial Disclosure: the study is supported by the RSF (research project No. 20-015-00061) and State Target of the Ministry of Science and Higher Education of Russian Federation. No authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 18.03.2022.

Revised 12.04.2022.

Accepted 29.04.2022.