ХХ-тестикулярная форма нарушения формирования пола: редкая форма мужского бесплодия. Клиническое наблюдение | Прокопьев Я.В., Антропова Е.Ю., Мазитова М.И., Ключаров И.В.

Введение

По некоторым данным, зачатие в течение 1 года не происходит у 15% сексуально активных пар репродуктивного возраста, не прибегающих к контрацепции [1]. В России частота бесплодных браков в различных регионах колеблется от 8% до 17,2% [2–4]. Бесплодие — это заболевание, характеризующееся невозможностью достичь беременности после 12 мес. регулярной половой жизни без контрацепции вследствие нарушения индивидуальной либо совместной с партнером способности субъекта к репродукции [5]. Аномалии формирования пола занимают третье место в структуре пороков развития у человека. Генетические исследования последних лет свидетельствуют о том, что значительная часть нарушений формирования пола и полового развития, тяжелые формы нарушения репродукции, идиопатическое бесплодие мужчин и женщин, привычное невынашивание беременности обусловлены именно генетическими факторами [6]. Данная тема заслуживает пристального внимания смежных специалистов, таких как эндокринологи, урологи, андрологи, гинекологи, генетики, психиатры.

Во время процесса оплодотворения происходит хромосомная детерминация, при этом Y-хромосома обеспечивает последующее генетическое развитие мужского пола.
В дистальной части короткого плеча Y-хромосомы располагается SRY (Sex-determining Region Y — Y-сцепленный ген), контролирующий дифференцировку тестикул и детерминирующий мужской пол [7]. Большая часть генов длинного плеча Y-хромосомы человека вовлечена в контроль созревания мужских половых клеток и отвечает за сперматогенез и формирование мужского бесплодия. Этот участок называется AZF (Azoospermia Factor, «фактор азооспермии») [8].

Закладка яичек у человеческого эмбриона происходит на 28–30-е сут эмбриогенеза в виде парных утолщений целомического эпителия на медиовентральной поверхности первичных почек, или мезонефросов. До 8-й нед. внутри­утробного развития найти различия в мужских и женских половых органах невозможно. Критический период развития эмбриона с этой точки зрения — это 45–50-й день (8-я нед.), именно на этом сроке происходит половая дифференцировка [9].

Нарушение формирования пола (НФП) связано с клинико-биохимическим несоответствием между генетическим, гонадным и фенотипическим полом ребенка [10]. Частота ХХ-инверсии пола, или синдрома ХХ-мужчин, ХХ-тестикулярной формы нарушения формирования пола (синдром де ля Шапелля) составляет 1 на 20 тыс. мужчин [11, 12]. В 85–90% случаев эта патология обусловлена наличием гена SRY. Причиной развития синдрома может быть скрытый мозаицизм по Y- или по SRY+ X-хромосоме, в т. ч. в гонадах [13]. Большая часть генов длинного плеча Y-хромосомы вовлечена в контроль созревания мужских половых клеток. Вследствие отсутствия генов локуса AZF (отвечающих за дифференцировку мужских половых клеток), наличия XX-сцепленных генов у ХХ-мужчин диагностируются азооспермия и бесплодие [14, 15].

Целью демонстрации нижепредставленного клинического случая является указание на важность кариотипирования при лечении идиопатического бесплодия у мужчин.

Клиническое наблюдение

На прием к гинекологу обратилась супружеская пара репродуктивного возраста с жалобой на отсутствие беременности в течение 3 лет регулярной половой жизни (2–3 раза в неделю). В результате обследования были выявлены нарушения со стороны партнера, который был направлен на консультацию к урологу-андрологу.

При клиническом обследовании было выявлено: пациент мужского пола, 1993 г. р. Рост — 170 см, вес — 75 кг, индекс массы тела — 25,95 кг/м². Телосложение гиперстеническое (широкие бедра и грудная клетка, короткие ноги, руки и шея, мощные кости), подкожно-жировая ткань чрезмерно развита в области талии, бедер, груди. Волосяной покров на лице, торсе отсутствует. Наружные половые органы развиты правильно, по мужскому типу, степень маскулинизации — 12 баллов. При осмотре половой член нормальных размеров, яички плотной консистенции, пальпируются в мошонке, размером 1,0 х 0,5 см, безболезненны при пальпации (рис. 1).

После клинического обследования пациенту проведен анализ гормонального фона для исследования функций репродуктивной системы (табл. 1).

Из результатов проведенных исследований обращает на себя внимание низкий уровень общего тестостерона и высокий уровень ФСГ и ЛГ, по данным же, полученным в результате анализа спермограммы, — отсутствие сперматозоидов в эякуляте, в т. ч. после центрифугирования.

Пациенту проведены дополнительные  генетические исследова­ния: SRY, делеция локуса AZF и кариотипирование.

Анализ на определение гена SRY показал положительный результат дважды. При определении делеции AZF локуса методом ПЦР в режиме реального времени выявлены делеции в 3 субрегионах во всех 13 маркерах (sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, sY242). Наличие столь значимых изменений в локусе AZF заставило приостановить дальнейшее обследование пациента до готовности анализа кариотипа.

Результаты кариотипирования представлены на рисунке 2.

Заключительный диагноз: кариотип 46, ХХ. Дисомия Х-хромосомы у мужчины. Синдром де ля Шапелля. Рекомендована консультация генетика.

Обсуждение

Основным методом оценки фертильности мужчин является исследование показателей эякулята. Характеристики спермограммы являются высоковариабельными как у одного индивидуума, так и между разными мужчинами. Мужчины с нормальными показателями спермограммы могут оказаться бесплодными вследствие нарушения оплодо­творяющей способности сперматозоидов, генетических дефектов и других факторов, препятствующих нормальному формированию, развитию и имплантации эмбриона. Нарушение сперматогенеза при мужском бесплодии может быть обусловлено хромосомными аномалиями и генетическими дефектами, их частота является наибольшей у пациентов с необструктивной азооспермией.

Данный пациент не нуждается в назначении препаратов тестостерона, что могло бы быть сделано по анализу гормонального фона. Были предложены варианты инсеминации донорской спермой, ЭКО с донорской спермой или усыновления ребенка. Мужское бесплодие является не только медицинской проблемой, но и стрессовой ситуацией. Была рекомендована консультация психолога.

Заключение

Генетическое консультирование является одним из приоритетных методов в репродуктивной медицине. Оно особенно актуально при идиопатическом мужском бесплодии, т. к. его результаты могут помочь в установлении диагноза, определить прогноз и своевременно назначить адекватное лечение. Практика показывает, что без кариотипирования мужчины с идиопатическим бесплодием могут длительно и безрезультатно обследоваться, получать нежелательные инвазивные процедуры и неадекватную терапию.