Современные возможности диагностики и лечения неалкогольной жировой болезни печени с позиции новых клинических рекомендаций

Введение

В соответствии с актуальными клиническими рекомендациями, одобренными научно-практическим советом Мин­здрава России (2024), неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) определяется как хроническое заболевание печени, патогенетически ассоциированное с метаболической дисфункцией, при этом крупнокапельный стеатоз выявляется в 5% и более гепатоцитов¹. В свою очередь НАЖБП объединяет весь спектр форм (фенотипов) от стеатоза, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) до цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярного рака (ГЦР). Прогноз при стеатозе прежде всего определяется риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (их осложнений) и в меньшей мере прогрессированием фиброза печени. НАСГ, помимо стеатоза, морфологически характеризуется воспалением, баллонной дистрофией гепатоцитов и частым развитием и прогрессированием перицентрального и перисинусоидального фиброза. Прогноз НАСГ зависит от прогрессирования фиброза до ЦП, развития ГЦР, а также сердечно-сосудистых заболеваний [1–5].

Заболевание, впервые выделенное J. Ludwig в 1980 г. как НАСГ, для обозначения гистологических признаков, сходных с алкогольным поражением печени у непьющих лиц, в 1986 г. было названо НАЖБП (включая в том числе НАСГ) и предполагало гистологическое наличие стеатоза по крайней мере в 5% гепатоцитов [6, 7].

Дальнейшая эволюция позволила перейти от НАЖБП как диагноза исключения к более патогенетически обоснованным и метаболически ориентированным диа­гностическим терминам. В 2020 г. было предложено наименование «жировая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией» (Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD) [8, 9].

В 2023 г. международной группой экспертов сформулировано понятие «стеатотическая болезнь печени» в качестве зонтичного термина, объединяющего различные заболевания печени с аномальным накоплением жира и их сочетания, куда были включены «стеатотическая болезнь печени, ассоциированная с метаболической дисфункцией» (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD) и «стеатогепатит, ассоциированный с метаболической дисфункцией» (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH), что в последующем было поддержано Европейской ассоциацией по изучению печени и Американской ассоциацией по изучению болезней печени [2, 4, 10, 11].

Международными экспертами также были переработаны и оптимизированы диа­гностические критерии заболевания. В Российской Федерации предложено применять эти критерии в клинической практике, используя при этом привычные термины «НАЖБП» и «НАСГ» в практическом здравоохранении для работы с медицинской документацией, а новую терминологию — в научных работах1 [10].

Патогенез НАЖБП

Патогенез НАЖБП включает множественные параллельные процессы и является результатом взаимодействия таких компонентов, как: инсулинорезистентность, нарушение углеводного и липидного обмена, липотоксичность, нарушение аутофагии, оксидативный стресс, митохондриальная дисфункция, системное воспаление низкой интенсивности, дисбаланс цитокинов и адипокинов, активация иннантного иммунитета, нарушение гомеостаза желчных кислот, изменение кишечной микробиоты и повышенная проницаемость барьера кишечника, экологические и генетические факторы.

Это взаимодействие приводит к нарушению энергетического баланса и системной метаболической дисфункции, способствующей повреждению печени, с нарушенными молекулярными путями и межклеточной коммуникацией между гепатоцитами, синусоидальными клетками печени, звездчатыми клетками, клетками Купфера и рекрутированными иммунными клетками1 [1, 12].

Весьма важным фактором патогенеза признается снижение уровней инкретинов (глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1)) вследствие уменьшения их продукции и повышенной деградации дипептидилпептидазой-4 [13, 14].

Эпидемиология и коморбидность НАЖБП

Эпидемиологические данные показывают, что существует практически полное совпадение популяций при использовании терминологии MASLD применительно к НАЖБП: 99% лиц с НАЖБП соответствуют критериям MASLD [15–17]. Общая распространенность MASLD, по результатам метаанализа и систематического обзора, включающего данные 10 739 607 человек, составила 38,8% (95% ДИ от 32,9% до 45,0%) [18]. Распространенность НАЖБП в России, по данным ряда исследований и метаанализа (96 800 пациентов), составила 28–32% [19, 20].

Установлено, что НАЖБП характеризуется чрезвычайно широкой коморбидностью: ожирение встречается у 51,3% пациентов, сахарный диабет 2 типа (СД 2) — у 22,5%, дислипидемия — у 69,2%, артериальная гипертензия (АГ) — у 39,3%, метаболический синдром — у 42,5%. При НАСГ потенциал коморбидности еще выше: ожирение встречается у 81,8%, СД 2 — у 43,6, дислипидемия — у 72,1%, АГ — у 70,0%, метаболический синдром — у 70,7% [21, 22]. НАЖБП существенно увеличивает риски развития ГЦР, рака молочной железы у женщин, колоректального рака [23].

Диагностика и лечение НАЖБП

Клиническая картина НАЖБП характеризуется малосимптомным течением. Чаще всего выявляются проявления астенического синдрома (слабость, утомляемость — более 70% случаев), билиарной диспепсии (тяжесть, дискомфорт в правом подреберье, гепатомегалия). Нередко пациенты с НАЖБП обращаются за медицинской помощью по поводу коморбидных состояний. Развернутая клиническая картина наблюдается при декомпенсации ЦП с развитием осложнений1.

Проводимые лабораторные исследования имеют своей целью уточнить наличие и выраженность коморбидной патологии, установить другие причины поражения печени. Они включают: клинический анализ крови, биохимический общетерапевтический анализ крови (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза, γ-глутамилтранспептидаза (ГГТП), общий билирубин, прямой билирубин, общий белок, альбумин); определение уровня гликемии, гликозилированного гемоглобина крови, инсулина плазмы крови с расчетом HOMA-IR; оценку липидограммы, коагулограммы, уровня креатинина, мочевой кислоты, ферритина, церулоплазмина, IgG в крови; исследование маркеров вирусов гепатита В и С (HBsAg в крови, anti-HCV IgG и anti-HCV IgM), клинический анализ мочи1.

Инструментальные исследования позволяют установить фенотип, уточнить стадию заболевания, верифицировать другие причины поражения печени. Для выявления стеатоза печени исследованием первой линии (скрининговым) является комплексное ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (ОБП). Как инструменты второй линии при доступности методов рассматриваются исследование параметра контролируемого затухания ультразвука (Controlled Attenuation Parameter) и/или магнитно-резонансная томография ОБП (с определением жировой фракции в печени), что позволяет не только подтвердить диагноз, но и дать количественную оценку жира в печени. Чрескожная пункционная или лапароскопическая биопсия печени с последующим исследованием материала при НАЖБП проводится при подозрении на НАСГ («золотой стандарт»), а также в диа­гностически неясных случаях. Оценка биопсии предполагает определение наличия и выраженности стеатоза, баллонной дистрофии, воспаления (активности), фиброза (стадии заболевания)1.

Для диа­гностики фиброза рекомендовано выполнение неинвазивных незапатентованных тестов, включающих в том числе доступные биохимические показатели: NAFLD Fibrosis Score (возраст, рост, масса тела, наличие сахарного диабета или нарушение толерантности к глюкозе, АСТ, АЛТ, альбумин, тромбоциты) и Fibrosis-4 Index (возраст, АСТ, АЛТ, тромбоциты). При доступности метода применяются неинвазивные запатентованные тесты (FibroTest). Все более широкая доступность транзиентной эластографии печени (FibroScan) или ультразвуковой эластометрии сдвиговой волны, выполняемой при УЗИ ОБП, позволяет дать количественную характеристику стадии фиброза. Пациентам с НАЖБП с выраженным фиброзом и/или ЦП проводится эзофагогастродуоденоскопия1.

Для верификации диагноза НАЖБП необходимо установить наличие стеатоза печени, выявить метаболическую дисфункцию и исключить (уточнить) другую этиологию жировой болезни печени1.

Диагноз НАЖБП устанавливается:

1. при подтверждении стеатоза печени (по данным визуализирующих исследований или гистологического исследования ткани печени);

2. наличии 1 и более факторов кардиометаболического риска:

• индекс массы тела (ИМТ) >25 кг/м2 или окружность талии >94 см у мужчин, >80 см у женщин (либо выше верхней границы нормы (ВГН), если пациент относится к этнической группе, для которой приняты другие нормы ИМТ и/или окружности талии);

• глюкоза натощак >5,6 ммоль/л, или постпрандиальная глюкоза >7,8 ммоль/л, или гликированный гемоглобин (HbA1c) >5,7%, или уже диа­гностированный СД2, или проводится лечение СД2;

• артериальное давление ≥130/85 мм рт. ст. или фармакотерапия уже диа­гностированной АГ;

• триглицериды в плазме ≥1,70 ммоль/л или липидоснижающее лечение;

• холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,3 ммоль/л у женщин или липидоснижающее лечение;

  3. исключении других ведущих причин развития жировой болезни печени.

Современные принципы лечения НАЖБП предполагают раннее вмешательство, исходя из концепции отсутствия «безопасного стеатоза», а также лечение до достижения цели. Основными целями лечения определены предупреждение прогрессирования стадии заболевания, обеспечение регресса стеатоза, воспаления и фиброза, уменьшение кардиометаболических и других рисков, связанных с избытком жира в печени, онкопревенция1 [12, 24].

Лечение НАЖБП включает немедикаментозные меры (модификация питания, изменение образа жизни и физическая активность, коррекция кишечного микробиома) и фармакотерапию (лекарственные средства с гепатотропным эффектом и препараты для терапии коморбидных для НАЖБП состояний с дополнительным гепатотропным эффектом)¹ [4, 11].

Рекомендации по регулярной физической активности строятся с учетом индивидуальных особенностей пациента, его физической готовности и коморбидной патологии² [25, 26].

В основе рекомендаций по питанию лежат соблюдение сбалансированной диеты с контролируемым потреблением энергии и персонализированные пищевые вмешательства. Необходимо увеличение потребления цельного зерна, растительных белков, рыбы, морепродуктов, обезжиренных или нежирных молочных продуктов, жидких растительных масел, ярко окрашенных фруктов и овощей. Целесообразно сократить потребление красного и обработанного мяса, насыщенных и трансжиров, ультраобработанных продуктов, добавленного сахара и алкоголя. Рекомендуется придерживаться диеты, приближенной к средиземноморской, минимизировать сидячий образ жизни и регулярно уделять время физической активности [27–29].

Целевые показатели снижения массы тела с помощью модификации питания и поведенческой терапии у взрослых пациентов с НАЖБП и избыточной массой тела (ожирением) обеспечивают: уменьшение содержания жира в печени — ≥5%, снижение печеночного воспаления — 7–10%, регресс фиброза — ≥10% [4].

Для медикаментозной терапии пациентов с НАЖБП в соответствии с действующими клиническими рекомендациями могут использоваться следующие препараты с гепатотропным эффектом: урсодезоксихолевая кислота (УДХК), витамин Е, адеметионин, бициклол, янтарная кислота + инозин + меглюмин + метионин + никотинамид, орнитин1.

Установлено, что УДХК обладает широкими возможностями патогенетической терапии НАЖБП, в том числе ассоциированной с коморбидной патологией, обеспечивая уменьшение содержания липидов в гепатоцитах, снижение печеночного воспаления и предупреждение прогрессирования фиброза. УДХК применяется в дозе 13–15 мг/кг/сут внутрь длительностью курса не менее 6 мес. Витамин Е назначается при установленном прогрессирующем (фиброз F2 и более) течении для снижения стеатоза и воспаления в печени, а также замедления прогрессирования фиброза в дозе 800 МЕ/сут внутрь курсом не менее 12 мес. Обсуждается потенциальная проблема безопасности использования высоких доз препарата. Назначение адеметионина внутрь по 10–25 мг/кг/сут (но не более 1600 мг/сут) показано при наличии печеночной астении (слабости, утомляемости) (курс не менее 4 нед.), а также для коррекции вторичного холестаза (сроком от 4 мес.). Бициклол способствует уменьшению активности заболевания и используется при умеренном и выраженном цитолизе (повышении активности АЛТ >3 и >5 ВГН соответственно). Препарат назначается в дозе 75–150 мг/сут курсом не более 24 нед. Янтарная кислота + инозин + меглюмин + метионин + никотинамид в виде фиксированной комбинации используется при стационарном лечении (в том числе в дневном стационаре) в/в капельно 400 мл/сут в течение 10 дней как вариант патогенетической терапии для регресса клинических проявлений и нормализации измененных лабораторных показателей. Коррекция гипераммониемии при НАЖБП обеспечивается применением орнитина по 9 г/сут внутрь сроком не менее 12 нед.¹.

Несомненным преимуществом действующих клинических рекомендаций является разработка разделов лечения НАЖБП в сочетании с коморбидной патологией. Так, для лечения НАЖБП, ассоциированной с СД2, в сочетании с изменением образа жизни, характера питания и расширенной физической активностью, направленными на нормализацию массы тела, уменьшение инсулинорезистентности и количества жира в печени, используются агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) (лираглутид, семаглутид), тиазолидиндионы (пиоглитазон), ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа¹.

Подходы к лечению НАЖБП, протекающего с ожирением, основываются на рекомендациях по модификации образа жизни и питания. Пациенты, не ответившие на режимно-диетические рекомендации, нуждаются в назначении препаратов, применяемых для лечения ожирения, с целью снижения массы тела и улучшения клинического течения НАЖБП: аГПП-1 (лираглутид, семаглутид — с учетом федеральных клинических рекомендаций по ожирению), или орлистат, или сибутрамин. Для предупреждения холелитиаза во время интенсивного снижения массы тела при использовании диетотерапии или бариатрической хирургии рекомендовано применение УДХК 10–15 мг/кг/сут до стабилизации массы тела¹.

Лечение НАЖБП в сочетании с дислипидемией и ассоциированными сердечно-сосудистыми заболеваниями дополнительно может включать: статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы), в том числе в комбинации с УДХК, эзетимиб, омега-3 кислот этиловые эфиры, фенофибрат, фосфолипиды. Сочетание НАЖБП с хронической болезнью почек предполагает использование блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, аГПП-1. Бариатрическая хирургия может быть рекомендована пациентам с НАЖБП и ИМТ >35 кг/м2, которые не смогли достичь улучшения на фоне модификации образа жизни, питания и/или фармакотерапии¹.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в лечении НАЖБП

Инкретиновая терапия, основанная на использовании аГПП-1 и двойных и тройных коагонистов, продемонстрировала впечатляющее снижение массы тела, улучшение метаболической дисфункции, благоприятное воздействие на течение НАЖБП/НАСГ. Необходимы дополнительные исследования механизмов влияния на функцию печени двойных и тройных агонистов, а также оценка долгосрочной безопасности этих препаратов [30].

За последние 3 года из 9 систематических обзоров и метаанализов, посвященных проблеме использования аГГП-1 в лечении НАЖБП, в 5 работах исследовался именно семаглутид как самый перспективный инкретин. В 2 сетевых метаанализах установлено, что семаглутид значимо снижал активность АЛТ, АСТ, ГГТП, показатель контролируемого параметра затухания, жесткость печени и превосходил другие аГГП-1 (эксенатид, лираглутид, дулаглутид) в терапии пациентов с НАЖБП [31–39].

По данным исследования Phase 3 ESSENCE установлено снижение фиброза печени у пациентов с НАСГ и высоким фиброзом при использовании семаглутида 2,4 мг/нед. в течение 74 нед. [40].

Терапевтические эффекты семаглутида основаны на повышении чувствительности печени к инсулину, облегчении усвоения и использования глюкозы и снижении печеночного глюконеогенеза (посредством фосфорилирования субстратов инсулиновых рецепторов и активации сигнального пути PI3K/Akt). Торможение прогрессирования НАЖБП осуществляется также через FOXO1 (фактор транскрипции), который играет решающую роль в регуляции метаболизма глюкозы и липидов. В свою очередь, активация сигнального пути PI3K/Akt усиливает экспрессию анти­апоптотического белка Bcl-2 и ингибирует активацию белков семейства каспаз, снижая апоптоз клеток. Уменьшение накопления жира в печени обеспечивается путем активации AMPK, которая ингибирует ферменты синтеза жирных кислот и способствует их β-окислению. Подавление пути NF-κB уменьшает высвобождение провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α и интерлейкина 6) и снижает выраженность воспаления и фиброза печени. Активация Sirt1 (белковой деацетилазы) улучшает антиоксидантную способность печени и метаболическую функцию, а также играет ключевую роль в замедлении старения клеток. Собственно эффект снижения массы тела также способствует уменьшению содержания жира в печени и улучшению течения НАЖБП [41].

В эксперименте семаглутид улучшал целостность кишечного барьера и изменял микробиоту кишечника, увеличивая содержание Alloprevotella, Alistipes, Ligilactobacillus и Lactobacillus [42].

В многоинституциональном когортном исследовании семаглутид имел более низкий риск неблагоприятных печеночных исходов (декомпенсированный ЦП, ГЦР, трансплантация печени) и смертности по сравнению с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера-2, ингибиторами дипептидилпептидазы-4 и тиазолидиндионами [43].

Рекомендуемая начальная доза семаглутида — 0,25 мг 1 раз в неделю подкожно. Рекомендуемая терапевтическая доза 2,4 мг 1 р/нед. достигается путем увеличения дозировки от 0,25 до 0,5, 1,0, 1,7, 2,4 мг каждые 4 нед. По данным исследований, при лечении пациентов с НАЖБП и СД2 рекомендуемая длительность применения семаглутида (2,4 мг/нед.) — 48–72 нед.1 Несомненным преимуществом семаглутида является использование препарата 1 р/нед., в отличие от ежедневного применения лираглутида, что позволяет улучшить приверженность лечению, а также диа­гностировать, купировать и профилактировать связанные с препаратом возможные нежелательные явления у коморбидного пациента.

В Российской Федерации семаглутид представлен препаратом Семавик® Некст производства компании «Герофарм», для которого в ходе клинического исследования доказана биоэквивалентность и одинаковая безопасность с оригинальным препаратом Вегови® (см. рисунок) [44].

Заключение

Таким образом, НАЖБП — мультисистемное заболевание, которое характеризуется значительной распространенностью, большой клинико-социальной значимостью и высокой коморбидностью. Патогенез НАЖБП обусловлен метаболической дисфункцией, на что направлено лечебное воздействие. Лечение направлено на профилактику прогрессирования заболевания печени, регресс стеатоза, стеатогепатита и фиброза, снижение кардиометаболических факторов риска. Лечение таких пациентов должно быть комплексным, с использованием немедикаментозных и лекарственных подходов с применением эффективных и безопасных патогенетических препаратов. По данным мета­анализов, семаглутид превосходит другие аГГП-1 в терапии НАЖБП, ассоциированной с СД2/ожирением.

¹Клинические рекомендаци. Неалкогольная жировая болезнь печени. 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/748_2 (дата обращения: 12.01.2025).

²WHO guidelines on physical activity and sedentary behaviour. (Electronic resource.) URL: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/336656/9789240015128-eng.pdf (access date: 15.01.2025).

Информация с rmj.ru