Клинические аспекты применения витаминов группы В | Бирюкова Е.В., Шинкин М.В.

Введение

Распространенной патологией периферической нервной системы является полинейропатия (ПН), возникающая на фоне воздействия различных патологических факторов, таких как гипергликемия, употребление алкоголя. ПН представляет собой гетерогенную группу заболеваний, различающихся по этиологии и патогенезу, с объединяющим признаком — диффузным поражением нервных волокон в составе периферических нервов [1].

С учетом эпидемических темпов распространения сахарного диабета (СД) диабетическая нейропатия — это самый частый и наиболее изученный вариант соматической ПН. Это широко распространенное осложнение СД, которое, к сожалению, не всегда вовремя диагностируется, снижает трудоспособность пациентов, качество жизни и может приводить к инвалидности [2, 3]. Причем около половины пациентов с идиопатической формой ПН имеют нарушение толерантности к глюкозе [4].

Эти данные подтверждают рекомендацию о том, что пациентам с идиопатической ПН следует проводить скрининг на предиабет и СД с использованием следующих диагностических тестов: гликемии натощак (в цельной капиллярной крови или в венозной плазме), пер-
орального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) или HbA1c (табл. 1) [5–7].

Диабетическая дистальная полинейропатия: факторы риска, клинические проявления

Наиболее распространенной клинической формой диабетической нейропатии является дистальная нейропатия (ДН):

сенсорная форма (с преимущественным поражением тонких нервных волокон);

моторная форма (с преимущественным поражением толстых нервных волокон);

сенсорно-моторная (или смешанная) форма.

К сожалению, на практике диабетическая нейропатия плохо выявляется на начальном обратимом этапе формирования, когда наиболее важно достижение контроля гликемии [7, 8]. В настоящее время определены следующие группы риска по развитию диабетической нейропатии среди пациентов с СД [6]:

пациенты с СД 1 типа с неудовлетворительным гликемическим контролем спустя 5 лет от дебюта заболевания;

больные СД 2 типа с момента диагностики заболевания.

Частота возникновения ДН варьирует от 30% до 90%, прогрессивно нарастая по мере увеличения длительности заболевания; вместе с тем огромное значение имеет и эффективность сахароснижающей терапии [3].

Ведущее значение хронической гипергликемии в патогенезе диабетической нейропатии хорошо известно. По сути, гипергликемия выступает как механизм, инициирующий череду патологических обменных реакций (полиоловый, гексозаминовый путь, активация протеинкиназы С), следствием которых являются структурно-функциональные нарушения в периферической нервной системе, нарушение проводимости (дегенерация, демиелинизация нервных волокон), гликирование белков (миелин и др.), дисфункция эндотелия невральных сосудов [2, 3, 8].

Клинические проявления ДН крайне вариабельны, что определяется поражением проксимальных или дистальных, сенсорных или двигательных нервных волокон, вовлечением вегетативной нервной системы (рис. 1). На начальном этапе развития возникают признаки поражения тонких чувствительных волокон со снижением температурной, болевой чувствительности (парестезии, покалывание, чувство зябкости, жжения и боли в нижних конечностях, преимущественно в покое, в ночное время) [3, 9–11]. Дистальные отделы нижних конечностей вовлекаются достаточно рано, поскольку их иннервация осуществляется самыми длинными нервными волокнами. Постепенно повреждение охватывает и более короткие нервные волокна.

Следствием повреждения толстых сенсорных волокон являются снижение вибрационной и глубокой (проприоцептивной) чувствительности, гипо- и арефлексия и двигательные нарушения. Симптоматика ДН включает негативные и позитивные симптомы. К «позитивным» относятся постоянная тупая или жгучая боль, болезненные парестезии (дизестезии), вызванная боль (гипералгезия, аллодиния), пароксизмальная пронизывающая или стреляющая боль, к «негативным» — гипо- и аналгезия, гипо- и анестезия, снижение вибрационной, температурной чувствительности и чувства давления, снижение глубоких рефлексов. Характерны трофические расстройства вследствие автономной нейропатии (изменение цвета и температуры, сухость, истончение кожи и трещины на ней). Потеря чувствительности, нарушение трофики кожи предрасполагают к незаметной микротравматизации, следствием чего являются язвенные дефекты на коже нижних конечностей, формирование диабетической стопы, которое может закончиться ампутацией.

Применение тиамина, пиридоксина, цианокобаламина в лечении диабетической дистальной полинейропатии

Согласно действующим рекомендациям эффективная сахароснижающая терапия с достижением и поддержанием индивидуального целевого гликемического контроля на протяжении всей жизни пациента с СД является признанным подходом, способствующим предупреждению или замедлению развития ДН [12, 13].

С позиций патогенеза ДН целью терапевтических вмешательств является улучшение обменных процессов в нервной ткани, уменьшение выраженности структурных повреждений, восстановление функции периферических нервов [14].

Витамины группы В являются одним из компонентов нейрометаболической терапии, направленной на устранение последствий гипергликемии, ведущих к развитию ДН. Доказано, что тиамин, пиридоксин, цианокобаламин характеризуются значительным нейротропным эффектом, способствуют подавлению ряда механизмов, приводящих к повреждению нервных волокон [15, 16]. Витамины группы В, действуя как кофакторы в многочисленных ферментативных реакциях, оказывают большое влияние на нормальную функцию нервных волокон, которые при недостатке тиамина, пиридоксина, цианокобаламина становятся более уязвимыми к метаболическому и ишемическому повреждению. Эта группа витаминов долгие годы эффективно и безопасно применяется в лечении заболеваний периферической нервной системы [17].

Взаимное усиление действия друг друга, способствующее достижению терапевтического эффекта, является веским аргументом для комплексного применения тиамина, пиридоксина, цианокобаламина (Нейромультивит^®) в практике клинициста, сталкивающегося с ДН [18, 19]. Сбалансированный комплекс витаминов (тиамина гидрохлорид 100 мг, пиридоксина гидрохлорид 200 мг, цианокобаламин 0,2 мг) широко применяется при полинейропатиях различного генеза, включая ДН. Рекомендуется принимать Нейромультивит^® после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды, по 1 таблетке 1–3 раза в сутки.

Тиамин (витамин В₁) — водорастворимый витамин группы В является коэнзимом различных ферментов (транскетолаза, пируватдегидрогеназа), задействованных в энергетическом, белковом, углеводном и липидном обмене, метаболизме нуклеиновых кислот. Витамин В₁ незаменим для осуществления нормальной функции различных структур нервной ткани, процессов проведения нервного возбуждения и аксонального транспорта [20]. За счет активации витамином В₁ транскетолазы блокируются патологические механизмы повреждения нервной ткани, запускаемые избытком глюкозы, утилизация которой переключается на восстановительный пентозофосфатный путь, тем самым уменьшается накопление промежуточных продуктов метаболизма глюкозы (сорбитол, метилглиоксаль и др.) [21, 22].

Пиридоксина гидрохлорид (витамин В₆) принимает активное участие в метаболизме аминокислот (декарбоксилирование, переаминирование и др.), в транспорте фосфолипидов клеточных мембран, обеспечивает синаптическую передачу за счет участия в синтезе ключевых нейромедиаторов (допамина, гистамина и γ-аминомасляной кислоты), а также задействованных в антиноцицептивной системе ЦНС норадреналина, адреналина; иными словами, он незаменим для нормального функционирования нервной ткани. Витамин B₆ необходим для синтеза миелиновой оболочки нервов, транспортных белков в осевых цилиндрах нервных волокон, способствует ускорению восстановления поврежденных периферических нервов [15]. Также пиридоксин обладает антиоксидантным и антиагрегантным действием [14, 23, 24].

Существует несколько гипотез на этот счет: пиридоксаль-5’-фосфат может влиять на резистентность к инсулину, контролируя экспрессию генов, участвующих в адипогенезе [25]. Кроме того, дефицит пиридоксаль-5’-фосфата может вызывать резистентность к инсулину посредством увеличения уровней гомоцистеина из-за нарушения функции ферментов, таких как цистатионин β-синтаза и цистатионин γ-лиаза, которым необходим пиридоксаль-5’-фосфат в качестве кофермента [26].

При совместном назначении тиамина и пиридоксина наряду с повышением скорости проведения нервного импульса отмечено антиноцицептивное действие, связанное, по-видимому, с воздействием на болевые рецепторы ЦНС [14, 15].

Витамин В₁₂ (цианокобаламин) играет важную роль в физиологии не только кроветворной системы, но и нервной системы, поскольку участвует в биосинтезе миелина. Дефицит цианокобаламина признан одним из факторов, предрасполагающих к демиелинизации, частота дефицита этого витамина увеличивается с возрастом [15, 16].

Все еще остается открытым вопрос, способен ли дефицит В₁₂ ухудшать течение ДП, однако есть данные, что у пациентов с СД он ассоциируется с более тяжелым течением этого диабетического осложнения со стороны нервной системы [14].

Среди значимых эффектов цианокобаламина необходимо выделить способность восстанавливать структуру миелиновой оболочки нервов, а также купировать нейрогенные боли. Кроме того, этот витамин ускоряет регенерацию нервных волокон, активируя синтез нуклеиновых кислот, липопротеинов, необходимых для построения клеточных мембран и миелиновой оболочки, стимулирует иммунные механизмы за счет усиления фагоцитарной активности лейкоцитов [15, 16].

К этиологическим факторам дефицита В₁₂ относятся заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), состояния после хирургических вмешательств на верхних отделах ЖКТ, длительный прием некоторых часто используемых лекарственных средств (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н₂-рецепторов, метформин), что говорит о широкой распространенности дефицита В₁₂ среди населения [14, 27, 28].

Возможности применения витаминов группы В при COVID-19

Благодаря углублению наших знаний относительно терапевтического потенциала тиамина, пиридоксина и цианокобаламина витамины группы B применяются не только с целью нейропротекции [29, 30].

Неудивителен интерес исследователей к их использованию в комплексной терапии и реабилитации пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), что особо актуально для пациентов с факторами риска тяжелого течения COVID-19 (возраст старше 60 лет, ожирение, нарушения углеводного обмена, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких) [31].

Интерес к применению витаминов группы B обоснован частым поражением различных отделов нервной системы у пациентов с COVID-19 и широким спектром неврологических проявлений, снижающих качество жизни, а также нейротоксическими побочными эффектами ряда препаратов, применяемых для лечения COVID-19 (лопинавир, ритонавир, гидроксихлорохин, линезолид, клиндамицин и глюкокортикоиды) [29, 30, 32].

Продолжая наносить огромный урон глобальному здоровью, COVID-19 вызывает чрезвычайную ситуацию в области мирового общественного здравоохранения, усилия которого по поиску эффективных мер профилактики и лечения не имеют аналогов в новейшей истории [33]. Современные исследования показали, что ряд лекарственных препаратов, витаминов (мелатонин, витамины группы В, витамины D, С и др.), обладая иммуномодулирующими механизмами действия, имеют определенный потенциал для лечения пациентов с COVID-19 [30, 34, 35]. К тому же дефицит тех или иных веществ у различных групп населения связан со снижением функциональных способностей иммунной системы и увеличением восприимчивости к вирусным инфекциям, что увеличивает также вероятность тяжелого течения COVID-19 и требует новых клинических решений [34–36].

В частности, активно изучаются и анализируются противовирусные эффекты витаминов группы В с учетом потенциального воздействия на репликацию коронавируса SARS-CoV-2 [30].

В недавно опубликованном исследовании N. Narayanan et al. [36] выявлено ингибирующее влияние витамина B₁₂ на РНК-полимеразную активность вирусного белка nsp12, имеющего значение для репликации вируса SARS-CoV-2. Авторы предполагают, что ингибирование белка nsp12 может привести к снижению вирусного титра и тяжести заболевания COVID-19. Безусловно, требуются дальнейшие исследования в этом направлении.

Недостаток тиамина ассоциирован со снижением функциональных способностей иммунной системы и увеличением восприимчивости к вирусным инфекциям. Способность тиамина снижать повышенный уровень провоспалительного интерлейкина (ИЛ)-17, подавлять провоспалительный ответ макрофагов и повышать концентрацию противовоспалительного ИЛ-22 представляет интерес как эффективная и безопасная мера профилактики «цитокинового шторма» при COVID-19 [37]. Витамин B₁ обладает не только противовоспалительными, но и антитромботическими эффектами [23, 38]. Хорошей иллюстрацией сказанному является исследование K. Al Sulaiman et al. [39] с включением 166 пациентов, которые были госпитализированы в отделения интенсивной терапии, 83 из них получали тиамин в качестве дополнительной терапии. Обнаружена значимая связь между применением тиамина и внутрибольничной летальностью (отношение шансов (ОШ) 0,39; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,19–0,78; р=0,008), а также 30-дневной летальностью (ОШ 0,37; 95% ДИ 0,18–0,78; р=0,009). Более того, у пациентов, получавших тиамин в качестве дополнительной терапии (средняя доза — 100 мг/сут, продолжительность — 7 дней), с меньшей вероятностью развивался тромбоз во время пребывания в отделении интенсивной терапии (ОШ 0,19; 95% ДИ 0,04–0,88; р=0,03). Следовательно, использование тиамина в качестве дополнительной терапии может иметь потенциальные преимущества для выживания у тяжелобольных пациентов с COVID-19. Кроме того, это было связано с более низкой частотой тромбозов у пациентов, получавших тиамин в качестве дополнительной терапии [39].

Привлекает внимание и обнаруженный эффект витамина B₆ — участие в регуляции гомеостаза имидазольных дипептидов (карнозина и ансерина), являющихся кардиопротекторами с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами; по мнению T. Kumrungsee et al. [35], добавление витамина B₆ может быть полезно для пациентов с COVID-19 с дефицитом витамина B₆.

Маркером активной инфекции, тяжести процесса и неблагоприятного прогноза COVID-19 наряду с возрастанием уровня С-реактивного белка, D-димера, фибриногена признано повышение концентрации гомоцистеина — фактора риска микроциркуляторных и тромботических осложнений на фоне различных заболеваний. При наличии высокого уровня гомоцистеина нарушается коагулянтный баланс, возникает повреждение сосудистой ткани [30, 40]. Взаимосвязь между гипергомоцистеинемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями обусловлена рядом патологических механизмов, обусловленных повышением уровня гомоцистеина: нарушением функции эндотелия, активацией окислительного стресса, сосудистым воспалением, стимуляцией пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, активацией факторов свертывания крови (XII фактора, V фактора и тканевого фактора), гиперагрегацией тромбоцитов на фоне повышения уровня агониста агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора тромбоксана А₂ [41–43]. Метаболизм гомоцистеина протекает при активном участии витаминов В₆, В₁₂, фолатов, выступающих в качестве кофакторов или субстратов ферментов (рис. 2) [41, 44], поэтому витаминодефицитные состояния являются частыми причинами гипергомоцистеинемии [45].

Очевидно, что любые безопасные и эффективные меры по ограничению неблагоприятного воздействия COVID-19 на организм человека являются жизненно важными. Интерес вызывают результаты исследования B.C. Procter et al. [46], показавших, что при включении витаминов группы B в комплексную фармакотерапию COVID-19 на амбулаторном этапе было отмечено снижение случаев госпитализации и смертности пациентов.

В исследовании C.W. Tan et al. [47] на фоне дополнительного применения витамина B₁₂ (500 мкг/сут), витамина D (1000 МЕ/сут) и магния (150 мг/сут) у пациентов старше 50 лет отмечено снижение риска перехода COVID-19 из средней в тяжелую форму заболевания. Витамины и магний назначались лицам, которые на момент поступления в стационар не нуждались в кислородной терапии. Без приема указанных витаминов и магния необходимость назначения кислородной терапии во время госпитализации возникла в 61,5% случаев, а при их использовании — в 17,6% (ОШ 0,13; 95% ДИ 0,03–0,59; р=0,006).

Нельзя обойти вниманием то обстоятельство, что у пациентов с СД, перенесших COVID-19, возрастает риск ухудшения течения ДН [48, 49]. В свою очередь ДН и диабетическая автономная нейропатия способствуют нарушению иммунных реакций в ответ на вирусные инфекции [50].

Воздействие витаминов группы В на обмен нейромедиаторов (ацетилхолина, дофамина, серотонина и γ-аминомасляной кислоты), восстановление миелиновых оболочек нервов, противовоспалительные эффекты позволяют рассматривать их как перспективные средства для терапии неврологических проявлений COVID-19, в том числе и на этапе реабилитационных мероприятий [51]. Кроме того, витамин В₁₂ способствует преодолению аносмии — одного из самых ранних и наиболее часто регистрируемых симптомов COVID-19, влияющего на качество жизни пациентов [52].

В настоящее витамины группы В не включены во Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции, требуются дальнейшие исследования в этой области медицины [50]. Однако с учетом  непрекращающейся угрозы распространения новой коронавирусной инфекции, ее крайне неблагоприятных последствий для человечества, по мере накопления практического опыта ведения пациентов с COVID-19, появления доказательств эффективности новых терапевтических возможностей для улучшения исходов этого непредсказуемого заболевания протоколы ведения пациентов постоянно обновляются. Накапливаются первые положительные результаты в отношении клинических исходов, основанные на снижении летальности, при включении в комплексный протокол ведения госпитализированных пациентов с COVID-19 тиамина, что стало основанием для обсуждения возможности его включения в перечень потенциальных вмешательств при новой коронавирусной инфекции [39, 54, 55]. В частности, тиамин является одним из компонентов MATH+ протокола стационарного ведения пациентов с COVID-19, позволяющего реализовать на практике высокоэффективное комбинированное лечение, направленное на ликвидацию сильной воспалительной реакции, основу которого составляет метилпреднизолон [55].

Заключение

Подводя итоги обсуждения, отметим, что полинейропатия — частая медицинская проблема, с которой сталкиваются на практике клиницисты различных специальностей. Витамины группы В (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин) длительное время эффективно и безопасно используются в медицине, их благоприятные нейротропные эффекты реализуются за счет ускорения регенерации поврежденных нервных волокон, восстановления структуры миелиновой оболочки нервов, нервной проводимости, что в итоге повышает возможности фармакотерапии диабетической дистальной полинейропатии. Перспективным представляется включение витаминов группы B в комплексную фармакотерапию и реабилитацию при COVID-19 — не только для снижения риска поражений периферической нервной системы, но и для улучшения клинических исходов заболевания.

Благодарность

Автор и редакция благодарят компанию ООО «Бауш Хелс» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.

Acknowledgements

The authors and Editorial Board are grateful to LLC «Bausch Health» for providing full-text foreign articles required to write the article.

Сведения об авторах:

Бирюкова Елена Валерьевна — д.м.н., профессор, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; ORCID iD 0000-0001-9007-4123.

Шинкин Михаил Викторович — научный сотрудник отдела эндокринных и метаболических заболеваний ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ; 111123, Россия, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86; ORCID iD 0000-0003-1548-1487.

Контактная информация: Бирюкова Елена Валерьевна, e-mail: lena@obsudim.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 09.07.2021.

Поступила после рецензирования 03.08.2021.

Принята в печать 26.08.2021.

About the authors:

Elena V. Biryukova — Dr. Sc. (Med.), Professor, professor of the Department of Endocrinology and Diabetes, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9007-4123.

Mikhail V. Shinkin — researcher of the Division of Endocrine and Metabolic Diseases, A.S. Loginov Moscow Clinical Research Center; 86, Entuziastov road, Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1548-1487.

Contact information: Elena V. Biryukova, e-mail: lena@obsudim.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 09.07.2021.

Revised 03.08.2021.

Accepted 26.08.2021.