Как повысить эффективность ЭКО?

Разъяснение по этой теме дает Галина Борисовна Дикке, доктор медицинских наук, эксперт Российской Академии наук, Заслуженный деятель науки и образования, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом репродуктивной медицины ЧОУ ДПО «Академия медицинского образования им. Ф.И. Иноземцева» (Санкт-Петербург).

 

К тому моменту, когда женщина решается на ЭКО, она уже, как правило, прошла многочисленные исследования, испробовала все остальные методы лечения бесплодия, испытала множество разочарований. ЭКО, в свою очередь, также является методом, требующим значительных вложений – временных и финансовых. Кроме того, каждая неудача, связанная с ЭКО, это серьезный удар по эмоциональному состоянию женщины и ее супруга. Поэтому поиск методов, способных повысить его эффективность – очень важная задача. 

Сначала определим, «что есть что»

Бесплодие – это когда у супругов при регулярной половой жизни без использования контрацепции в течение 12 месяцев беременность не наступает. И это, безусловно, повод для обращения к врачу.

Необъяснимое бесплодие. У некоторых супружеских пар результаты стандартных методов обследования оказываются нормальными, и причину бесплодия определить не удается. Это связано с тем, что традиционные методы диагностики не всегда способны выявить некоторые состояния, ответственные за имплантацию эмбриона. Однако использование современных методов диагностики в такой ситуации в большинстве случаев позволяет определить у женщины хронический эндометрит, который и относили ранее к необъяснимому бесплодию.

Хронический эндометрит (ХЭ) – это длительно существующее слабо выраженное воспаление слизистой оболочки матки, которое нередко протекает бессимптомно. Чаще всего воспаление является результатом воздействия инфекционных агентов – бактерий и вирусов. При этом нарушается восприимчивость эндометрия (рецептивность), и он не способен принять оплодотворенную яйцеклетку, что в среде медиков называют «маточным фактором бесплодия». В настоящее время в структуре женского бесплодия ХЭ составляет более 60%. 

Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Этот термин сегодня, наверное, знаком каждому человеку, даже тем, кто не сталкивался с бесплодием. Это высокотехнологичный метод преодоления бесплодия, кода оплодотворение яйцеклетки сперматозоидом происходит «вне тела», как говорят «в пробирке», а затем эмбрион переносят в матку будущей матери. К сожалению, метод не дает 100-процентного результата, его эффективность составляет 30-40%, в остальных случаях наблюдаются «неудачи ЭКО» и приходится прибегать к повторным попыткам.

Рецидивирующие неудачи ЭКО – две-три неудачные попытки ЭКО при переносе эмбриона хорошего качества. Долгое время репродуктологи считали, что именно качество эмбриона является залогом успеха ЭКО. Но позднее пришло понимание, что состояние эндометрия имеет не менее важное значение. Этот баланс и определяет успех ЭКО. Поэтому сегодня, прежде чем выполнять ЭКО, врачи уделяют большое внимание подготовке эндометрия и восстановлению его рецептивности. 

Рецептивность эндометрия – состояние эндометрия, возникающее в определенное время менструального цикла женщины, при котором возможно прикрепление (имплантация) эмбриона. Его еще называют «окно имплантации». При процедуре ЭКО окно имплантации рассчитывается специалистами, отбираются наиболее жизнеспособные эмбрионы и только в этот период выполняется их перенос в матку. 

«Тонкий эндометрий». Строго говоря, тонкий эндометрий (то есть его толщина, определяемая с помощью УЗИ, в середине менструального цикла, когда происходит овуляция, менее 7 мм) не является хроническим эндометритом. Это уже его последствие, как результат тех изменений, которые описаны ниже, с глубоким поражением тканей эндометрия, при этом патогены отсутствуют и воспаления нет. В формировании тонкого эндометрия могут играть роль и другие причины, не инфекционные – повреждение эндометрия механическими факторами при внутриматочных вмешательствах (выкидыши, гиперпластические заболевания матки), острый послеродовый эндометрит или соматические аутоиммунные болезни.

Почему же случаются неудачи ЭКО? 

Причина часто кроется в несостоятельности эндометрия: внутренняя оболочка матки не обладает всеми необходимыми свойствами для развития в ней зародыша. К этим свойствам относятся: достаточная толщина эндометрия (не менее 7 мм), его насыщенность кровеносными сосудами, а значит – кислородом, благодаря чему осуществляется питание и дыхание тканей, нормальный клеточный состав и адекватное его количество, а главное – чувствительность рецепторов эндометрия к половым гормонам. 

По статистике, основной причиной неудач ЭКО является именно ХЭ. Инфекция (как правило, смешанная вирусно-бактериальная) длительно присутствующая в полости матки, создает в ней биопленки, нарушает клеточный состав эндометрия и его рецептивность, поддерживая в нем воспаление. Бесспорно отрицательную роль в этом играет герпес-вирусная инфекция (вирус простого герпеса 1 и 2 типов, Эпштейн-Барр и др.), которая изменяет реакции местного иммунитета – они направленны на борьбу с инфекцией, а не на создание благоприятных условий для имплантации эмбриона, в том числе иммунологическую толерантность к плоду, который наполовину является генетически чужеродным матери, поскольку содержит гены отца. При отсутствии такой толерантности эмбрион, даже успешно имплантированный, отторгается.

Сначала – точный диагноз

Конечно, при подготовке к ЭКО женщина проходит всестороннее обследование. С помощью анализов крови (клинического, биохимического, гормонального) и микробиологического исследования на наличие возбудителей – микроорганизмов и вирусов во влагалищном содержимом, определяется общее состояние здоровья и причина бесплодия. Врачи решают, что нужно скорректировать и какое лечение провести.  Результаты обследования помогают специалистам принять решение, нужны ли дополнительные репродуктивные технологии для повышения шанса наступления беременности, какой протокол ЭКО будет наиболее подходящим для данной пациентки. 

Но среди всех этих методов обследования при необъяснимом бесплодии и подозрении на ХЭ выделяется один – гистологическое и иммуногистохимическое исследование материала из полости матки (эндометрия), полученного с помощью пайпель-биопсии. Только с его помощью можно определить точный клеточный состав эндометрия, его соответствие фазе менструального цикла, наличие воспалительных элементов, и на основании главного критерия ХЭ – наличия плазматических клеток – поставить правильный диагноз. 

Первостепенная задача при ХЭ – избавиться от инфекционных агентов. Это можно сделать с помощью антибиотиков, что считается традиционным подходом в лечении ХЭ. Но, добиться эффекта с помощью антибиотиков удается далеко не всегда из-за того, что «мешают» биопленки, многие микроорганизмы устойчивы к действию антибиотиков, а, кроме того, вирусы вообще на них не реагируют. Антибиотики не рекомендуется применять при тонком эндометрии, так как в большинстве случаев патогены при этом состоянии уже отсутствуют в результате ранее проведенного лечения.

Комплексное лечение с включением таких методов как физиотерапия (электроимпульсная терапия, применение пелоидов, орошение матки кавитированными растворами или смесью газов СО2 и N2 и др.) несколько улучшает результаты лечения, но принципиально мало что меняет, и результативность ЭКО повышается, но не более, чем на 10-12%.

Комбинированная гормональная терапия эстрогенами и прогестероном мало эффективна из-за снижения чувствительности к ним поврежденных рецепторов.

Средства метаболической терапии (пентоксифилин, витамины) малоэффективны. Усилия, направленные на улучшение кровообращения в эндометрии (силденафил) или внутриматочное введение аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами, в исследованиях показали свою перспективность, но такие исследования пока малочисленны, и эксперты считают, что доказательств не достаточно для рекомендации их применения в рутинной клинической практике. 

Так, все-таки, есть ли надежды на излечение ХЭ?

Способ лечения ХЭ найден!

Ученые обратили внимание на роль иммунной системы в течении ХЭ. В ответ на проникновение в ткани эндометрия бактерий или вирусов развивается защитная воспалительная реакция – результат работы иммунных клеток, действие которых направлено на уничтожение инфекции. В элиминации (уничтожении) патогенов, как бактерий, так и вирусов, принимают активное участие клетки врожденной иммунной системы – макрофаги, нейтрофилы, клетки-киллеры. Но при ХЭ их активность нарушена: иммунные клетки могут быть слишком агрессивны (гиперреактивность), и тогда страдают и собственные  ткани, погибают не только зараженные клетки, но и здоровые, а у сохранившихся клеток нарушается их функция, или, наоборот, действие иммунных клеток недостаточно (гипореактивность), элиминации патогенов не происходит, и они продолжают поддерживать воспаление в тканях.

Но ученые нашли способ восстановить нормальную активность иммунной системы и добиться желаемого результата. Они выяснили, что иммунные клетки начинают работать слаженно, взаимодействуя между собой, благодаря цитокинам. Цитокины – это информационные молекулы, выполняющие роль дирижера, как в оркестре. Ведь без дирижера большой набор инструментов не сможет играть в унисон. Для уничтожения инфекции первыми в бой вступают провоспалительные цитокины, инициирующие воспалительную реакцию, которая в норме является необходимой и выполняет защитную функцию, ведь благодаря именно ей бактерии и вирусы погибают. Далее, после того, как инфекция побеждена, на смену воспалительным цитокинам приходят противовоспалительные: их задача заключается в завершении воспаления, полном восстановлении тканей и их функции. В условиях нарушенного врожденного иммунитета воспалительная реакция не приходит к своему завершению, баланс в составе цитокинов смещен в сторону воспалительных, и таким образом поддерживается постоянное хроническое воспаление. 

Итак, патогенез ХЭ, включающий цепочку «инфекция – воспаление – нарушение цитокинового баланса – хроническое воспаление – нарушение структуры и функции эндометрия» приводит к невозможности имплантации, а если она удается, то часто заканчивается гибелью плода на ранних сроках и самопроизвольным выкидышем или неразвивающейся беременностью, так как у пораженного хроническим воспалением эндометрия нет ресурсов для поддержания процесса гестации. 

А теперь – главное. Самым эффективным способом лечения любого заболевания является патогенетический подход, то есть в случае ХЭ – воздействие на указанную выше цепочку патологических событий. 

Таким образом, при лечении ХЭ и подготовке к ЭКО необходимо к этому вопросу подойти с позиций комплексной терапии, воздействуя на механизмы развития патологического процесса. И в этом, как показали исследования, могут оказать помощь цитокины и антимикробные пептиды. Последние представляют собой природные антибактериальные вещества, порой действующие даже эффективнее, чем антибиотики. 

Новым направлением терапии ХЭ и достижения беременности являются иммуномодулирующие средства, например, комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов – Суперлимф®. Клинические исследования, проведенные нами и другими учеными показали его положительное влияние на элиминацию возбудителей и разрешение ХЭ, нормализацию баланса про- и противовоспалительных цитокинов, а следовательно, и на частоту наступления беременности и живорождений. 

Суперлимф®: свойства и эффекты

Суперлимф® – лекарственный препарат, стандартизированный комплекс противомикробных пептидов и цитокинов, который обладает противовирусным, противомикробным, противогрибковым, антиоксидантным, иммуномодулирующим и регенеративным действиями. Действие препарата близко к физиологическому, и это особенно важно при  подготовке к беременности. Цитокины, входящие в состав Суперлимфа, нормализуют цитокиновый баланс в тканях, стимулируют приток собственных защитных элементов крови в очаг поражения, что позволяет локализовать воспалительную реакцию, сделать ее менее выраженной. Под влиянием Суперлимфа активируются механизмы адаптивного клеточного и гуморального иммунного ответа, то есть, восстанавливается иммунный статус (в том числе и нормальное восприятие плода организмом матери), ускоряются процессы регенерации эндометрия и восстановления его рецептивности. Суперлимф® также позволяет улучшить формирование сосудов в тканях эндометрия. 

Суперлимф® – это первый препарат регенеративной медицины доступный в аптеке, который лечит больного, а не болезнь, восстанавливая собственные защитные силы организма, тем самым снижая вероятность рецидива инфекции и способствуя выздоровлению. Все эти свойства препарата Суперлимф® позволяют привести эндометрий к тому состоянию, которое позволяет добиться успешной имплантации эмбриона и дать ему возможность нормально развиваться. 

Лекарство было разработано на кафедре иммунологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, профессорами Ковальчуком Л.В. и Ганковской Л.В. и вошло в клиническую практику. На сегодняшний день имеется большой опыт эффективного применения этого препарата в комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний в гинекологии. Было опубликовано более 100 научных работ, проводились исследования на протяжении  20 лет,  где применялся препарат с  хорошим клиническим эффектом при длительно текущих воспалительных процессах.

Профессором Тапильской Н.И. и др. показано, что количество пациенток, у которых достигнута элиминация микроорганизмов после лечения ХЭ достигло 86% и доказано, что применение комплекса антибиотик/Суперлимф® увеличивает вероятность элиминации возбудителей ХЭ в 5 раз.

В нескольких исследованиях, проведенных проф. Доброхотовой Ю.Э. и ее коллегами после комплексного лечения женщин с бесплодием и ХЭ (антибиотики плюс Суперлимф® 25 ЕД в свечах, вводимых по 1 свече во влагалище на ночь 20 дней), установлено значительное (в 2 раза) снижение обнаружения вирусов герпеса и Эпштейна-Барр, маркеров ХЭ (плазматических клеток) (в 1,6 раз), а также отмечено улучшение показателей рецептивности эндометрия. Было выявлено улучшение процессов ангиогенеза (формирование сосудов) в ткани, возросла плотность микрососудов, увеличилась экспрессия (чувствительность)  рецепторов к эстрогенам и прогестерону. При этом разрешение ХЭ наблюдалось у более половины  пациенток, а у 12% из них с суммарной длительностью бесплодия 5,7 года спонтанно наступила беременность. В группе пациенток принимающих свечи  Суперлимф® 25 ЕД 40 дней результаты  ангиогенеза, рецептивности, наступления беременности были выше. 

Практический результат применения Суперлимфа – увеличение шансов наступления беременности и рождение ребенка

Нами с коллективом Тюменского перинатального центра (Суханов А.А. и др.) было проведено несколько клинических исследований с участием более 2 000 пациенток, доказывающих эффективность лечения ХЭ и восстановление фертильности, а также повышение эффективности  ЭКО при использовании Суперлимфа в прегравидарной подготовке. 

Два из этих исследований, демонстрирующих именно клинические результаты, мы назвали ТЮЛЬПАН и ТЮЛЬПАН 2 (аббревиатура от: ТЮменский перинатаЛЬный центр, течение и исходы беременности у ПАциенток с хроническим эНдометритом). Препарат Суперлимф® (суппозитории по 25 ЕД вагинально по 20 дней от 2 до 4 курсов с перерывом 1-1,5 месяца) в составе комплексной терапии, включавшей антибиотик и прогестерон. Результаты сравнивали с контрольной группой, получавшей только антибиотик и прогестерон. У 54% пациенток беременность наступила самостоятельно после одного курса лечения Суперлимфом (что совпадает с результатами исследования, выполненными проф. Доброхотовой Ю.Э.), и этим пациенткам не пришлось выполнять ЭКО. 

Остальным пациенткам выполняли ЭКО с криопереносом одного эмбриона. Было доказано, что женщинам, которым был  назначен препарат Суперлимф® (по указанной выше схеме),  беременность в результате криопереноса наступила у 57%, и это почти в 2 раза выше порового уровня эффективности ЭКО в российских клиниках, а у женщин с бесплодием 5 лет и более наступление беременности повышалось в 1,5 раза. Применение Суперлимфа в сочетании с прогестероном и АБ увеличило шансы на рождение живого ребенка после ЭКО в 2 раза.

Терапия препаратом Суперлимф® при бесплодии способствовала снижению риска выкидыша в ранние сроки в 6 раз, преждевременных родов и рождения маловесных детей в 2 раза. Кроме того, терапия препаратом Суперлимф® способствовала снижению риска преэклампсии – в 2 раза, гипоксии и задержки роста плода – в 3 раза, антенатальной (внутриутробной) гибели плода – в 6,7 раза.

В других наших исследованиях показаны патогенетические механизмы саногенеза – частота элиминации инфектов, нормализация баланса цитокинов, скорость восстановления рецептивности эндометрия, возможность прогнозирования наступления спонтанной беременности и успеха ЭКО на основании калькуляторов, разработанных с помощью нейросетевой технологии («искусственного интеллекта»). Последнее имеет важное значение для определения необходимости в проведении нескольких курсов терапии Суперлимфом перед проведением ЭКО – наилучшие результаты были получены нами при проведении двух курсов по 25 ЕД в течение 20 дней, второй – через 1-1,5 месяца. Это позволило существенно повысить результаты ЭКО и добиться наступления беременности у 84% и живорождения – у 72% пациенток. Поэтому мы рекомендуем проводить перед ЭКО не менее двух курсов. У кого беременность все же не наступила, необходимость проведения третьего-четвертого курсов решается индивидуально.

Данный метод лечения имеет ряд преимуществ: локальное действие, влияние на разные механизмы развития патологического процесса, применение лекарственного средства пациентками самостоятельно в виде вагинальных или ректальных свечей, что исключает риски, связанные с введением препаратов непосредственно в полость матки. 

Заключение

Таким образом, клиническая практика (более 20 лет применения препарата) и данные исследований подтверждают: комплексное лечение патологии эндометрия с использованием препарата Суперлимф® при подготовке к беременности способствует увеличению шансов наступления спонтанных беременностей, повышению эффективности ЭКО, улучшению исходов наступивших беременностей. К несомненным достоинствам метода следует отнести его доступность, удобство применения, отсутствие рисков, связанных с оперативным вмешательством и системным влиянием на организм. 

Послесловие

Применительно к теме нашего разговора, хотелось бы закончить его цитатой: «Тюльпаны – это символ рождения новой жизни и надежды на будущее» (https://tutkratko.ru/citati/pro-tyulpany).