Безопасность применения фотодинамической терапии для коррекции инволюционных изменений у лиц с базальноклеточной карциномой и актиническим кератозом в анамнезе | Петунина В.В., Шилов Б.В., Бейманова М.А.

Введение

В аспекте роста показателей среднего возраста населения нельзя не отметить рост числа пациентов с кожными предраковыми и онкологическими заболеваниями. Возрастные изменения в работе иммунной системы, в частности, могут быть связаны с более частым развитием онкологических заболеваний у пожилых людей [1]. Вместе с тем нельзя не отметить улучшение прогнозов выживаемости у лиц с онкологической патологией, в том числе и по причине роста диа­гностических возможностей [2]. После преодоления основного заболевания эти же пациенты, как и лица с неотягощенным онкологическим анамнезом, все чаще обращаются к врачу-косметологу за коррекцией инволюционных изменений кожи. В ряде случаев для этих целей может быть рекомендована фотодинамическая терапия (ФДТ), которую непосредственно применяют для лечения немеланоцитарного рака кожи (НМРК) [3, 4]. Когорта пациентов с НМРК в анамнезе после ФДТ представляет интерес в плане посттерапевтического наблюдения, поскольку в доступной литературе подчеркивается, что данные о рецидивах после удаления опухоли скудны, поэтому такие пациенты нуждаются в более тщательном катамнестическом наблюдении [5].

Как указывается в литературе, наблюдение за пациентами с НМРК является значительным бременем для амбулаторных учреждений. Лишь в нескольких исследованиях изучались мнения пациентов при наблюдении в периоде, следующем за удалением новообразования. Между тем до 97% пациентов считают последующее наблюдение полезным и для них важна врачебная преемственность [6].

Таким образом, необходимо накопление данных катамнеза для оценки влияния ФДТ, проводимой для коррекции инволюционных изменений, на частоту рецидивов или повторное развитие заболеваний.

Целью исследования стала оценка частоты рецидивов или образования НМРК de novo в периоде 2 лет после ФДТ. Также в ходе исследования проводилось сопоставление нового метода оценки коррекции инволюционных изменений при помощи программы ImageJ с результатами УЗИ кожи.

Материал и методы

Дизайн исследования соответствовал открытому проспективному когортному исследованию в динамике в параллельных группах. Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании и дали добровольное согласие на обработку персональных данных. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ «Московский Центр дерматовенерологии и косметологии».

В исследование было включено 90 пациенток с НМРК (базальноклеточная карцинома (БКК), актинический кератоз (АК)) в анамнезе, которым проводили коррекцию инволюционных изменений при помощи ФДТ, они составили 2 группы — БКК+ФДТ (n=38) и АК+ФДТ (n=52) соответственно, ранее эти пациентки получили лечение по поводу НМРК — иссечение электрокоагулятором и крио­деструкцию соответственно. В качестве групп сравнения в течение 2 лет наблюдались 15 пациенток с БКК, которым проводили только хирургическое иссечение электрокоагулятором (группа БКК), и 15 пациенток с АК, которым проводили только криодеструкцию (группа АК).

Курс ФДТ состоял из 8 сеансов на аппарате с LED-лампами излучением 660 нм. В группах БКК+ФДТ и АК+ФДТ часть пациенток в межпроцедурном периоде применяли крем с фотосенсибилизатором (ФС) на основе Хлорина Е6.

Разделение на группы по возрасту пациенток, которым проводили ФДТ, обосновано величиной медианы возраста, которая составила 60 лет (рис. 1).

Такая точка разделения по возрасту обусловлена тем, что женщины старше 60 лет, включенные в исследование, находились в менопаузе и не имели эстрогеновой протекции хроностарения [7, 8].

Были оценены рецидивы или развитие de novo основного заболевания через 1 год и через 2 года после терапии с применением дерматоскопического осмотра. Принимая во внимание величину групп, рецидив или образование de novo оценивали как бинарный признак в группах с единой нозологией в анамнезе. Оценивали факт рецидивов отдельно в подгруппах в зависимости от возраста и от метода коррекции инволюционных изменений.

Впервые для оценки состояния инволюционных изменений кожи была применена программа ImageJ. Проведена оценка сопоставимости ее данных с данными УЗИ кожи. Исследования проводили до процедур ФДТ, после 8 процедур и через 12 мес. после ФДТ. В качестве группы контроля для оценки инволюционных изменений в исследование были включены 15 студентов в возрасте от 19 до 25 лет.

Статистическая обработка результатов проводилась при помощи пакета программ Statistica for Windows 10.0. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного разброса, качественные — в виде абсолютной и относительной частоты. Для оценки различия средних в попарно не связанных выборках использовали U-критерий Манна — Уитни, в связанных — критерий Уилкоксона (показатели каждой группы в динамике коррекции и через год). Достоверность различий качественных признаков проверяли при помощи критерия χ2. Разницу считали значимой при p<0,05. Корреляцию показателей анализа кожи при помощи ультразвука и анализа в программе ImageJ рассчитывали с использованием непараметрического коэффициента корреляции R Спирмена, который считали значимым при р<0,05 [9, 10].

Результаты исследования

Группы сравнения были эквивалентны по основным медико-социальным критериям группам БКК+ФДТ и АК+ФДТ (р>0,05 во всех случаях) (табл. 1).

Сравнительный анализ данных пациенток с БКК в анамнезе показал, что в целом по выборке не было статистически значимых различий в частоте рецидивов или развития заболевания de novo через 2 года наблюдения: в группе БКК+ФДТ было 11/38 (29%) случаев, а в группе сравнения БКК без ФДТ — 5/15 (33%) (р=0,75).

На фоне проводимой ФДТ сформировалась тенденция к снижению рецидивов БКК или развития заболевания de novo, более выраженная у пациенток в возрасте до 60 лет: в этой возрастной подгруппе в течение 1-го года было выявлено 2/13 (15%) случая, в течение 2-го года — еще 1/13 (8%) случай, т. е. за 2 года — 3/13 (23%) случая. В подгруппе пациенток старше 60 лет в 1-й год было выявлено 5/25 (20%) случаев рецидивов, и затем во 2-й год — еще 3/25 (12%), т. е. за 2 года — 8/25 (32%). Видно, что частота рецидивов БКК без проведения ФДТ у всех пациенток и частота рецидивов у женщин старше 60 лет, в лечении которых использовали ФДТ, после 2 лет наблюдения была сопоставима.

Отсутствие существенных различий в частоте рецидивов за 2 года наблюдения позволило нам пренебречь возрастом при анализе влияния типа коррекционных процедур на возникновение рецидивов.

Анализ рецидивов АК позволил выявить тенденцию к снижению или развитию заболевания de novo по отношению к группе сравнения: в группе АК заболевание рецидивировало в 5/15 (33%) случаях, а в группе АК+ФДТ — в 11/52 (21%) (р=0,33).

Распределение пациенток с рецидивом АК по возрасту в группы до 60 лет и старше 60 лет показало, что у более молодых женщин с АК в анамнезе наблюдается тенденция к снижению частоты рецидивов или развитию заболевания de novo: в 1-й год после ФДТ таковых было 3/32 (9%), во 2-й — 2/32 (6%), разница с контролем оказалась незначимой: р=0,31 и р=0,42 в 1-й и во 2-й год соответственно. В более старшей возрастной группе частота рецидивов или развития заболевания de novo была в 1-й год 3/20 (15%) случая и во второй — 3/20 (15%), что не отличалось статистически значимо от показателя в группе сравнения (АК без применения ФДТ, р>0,05 в обоих случаях).

При включении крема с ФС в схему коррекции инволюционных изменений у пациенток с БКК и АК отметили тенденцию к снижению частоты рецидивов или развития заболевания de novo.

Была рассмотрена группа пациенток, которые не предъявили за 2 года наблюдения ни одной жалобы на рецидив или новый случай НМРК и на осмотре подтвердили удовлетворительное самочувствие. Отсутствие рецидивов и новых случаев было зафиксировано на приеме после осмотра. Среди пациенток, не проходивших курс ФДТ, таких наблюдений оказалось 5/15 (33%) в группе БКК и 6/15 (40%) в группе АК. Применение ФДТ с целью коррекции инволюционных изменений привело к статистически значимому увеличению доли пациенток без признаков БКР и АК, подтвердивших удовлетворительное самочувствие на контрольных осмотрах (рис. 2). В случае, когда ФДТ проводилась у пациенток с БКК в анамнезе, доля таких женщин составила 24/38 (63%) (р=0,049), а проведение ФДТ на фоне АК в анамнезе увеличило долю таких пациенток в течение 2 лет до 38/52 (73%) (р=0,018).

Проведен анализ сопряженности возраста пациентки и рецидивов основного заболевания или развития случая de novo путем построения логит-регрессионных моделей. На рисунке 3 представлена модель (χ2=4,24, р=0,026, чувствительность 59%, спе­ци­фичность 69%), показывающая, что вероятность развития рецидива возрастает по мере увеличения возраста пациентки. Точкой разделения (вероятность развития рецидива или возникновения НМРК de novo 50%) можно считать возраст 57 лет. При увеличении возраста до 75 и старше вероятность возрастает до 80%.

В случае включения в курс терапии топического средства с ФС модель ассоциации возраста пациентки и рецидива или возникновения de novo основного заболевания выглядела несколько иначе (рис. 3В). Построение логит-регрессионной модели (χ2=20,4, р<0,001, чувствительность 86%, спе­ци­фичность 80%) подтвердило сохранение ассоциации между вероятностью развития рецидива или развития de novo основного заболевания и возрастом пациентки. Однако точка разделения (вероятность рецидива или возникновения de novo 50%) возросла до 66,5 года, тем не менее 80% вероятность развития рецидива возникала в возрасте также около 75 лет. Таким образом, пациенткам в возрасте 57 лет и старше должна быть рекомендована ФДТ в сочетании с кремом с ФС с целью повышения эффективности профилактики рецидива заболевания.

По результатам УЗИ до ФДТ кожа пациенток обладала признаками инволюционных изменений (дермальные заломы, диспигментация, нарушение четкости контуров и отечность). По данным УЗИ до начала коррекции показатели толщины дермы и эпидермиса отличались как от показателей группы сравнения, так и между собой у пациенток в возрасте до 60 лет включительно и старше 60 лет (табл. 2).

По данным анализа снимков дермальных заломов не во всех локациях удалось выявить статистически зна­чимую разницу по возрасту у пациенток с НМРК. Однако они существенно отличались от показателей молодой группы сравнения (табл. 3).

Провели сопоставление показателей разных методов оценки инволюционных изменений при помощи корреляционного анализа. С увеличением возраста значение коэффициента корреляции Спирмена увеличивалось (табл. 4). Это говорит о сопоставимости результатов двух методов оценки и анализа инволюционных изменений кожи лица.

Обсуждение

На сегодняшний день существует достаточное количество как инвазивных, так и неинвазивных методов оценки состояния кожных покровов, и при локализации ново­образований на лице немаловажно использование неинвазивных способов с целью сохранения целостности и эстетического вида. Морфологическую картину кожи можно оценить с помощью ультразвукового сканирования кожи, оптической когерентной томографии, лазерной сканирующей микроскопии, конфокальной микроскопии, дерматоскопии и множества других методов, определяющих структурные единицы [11]. Взгляды различных авторов и школ на классификацию могут отличаться. Нами впервые предпринята оценка дермальных заломов при помощи программы для анализа изображений ImageJ. В настоящем исследовании показана корреляция между данными, полученными способом ультразвукового сканирования, и данными, полученными путем анализа изображения в среде ImageJ. В отношении названного программного обеспечения накоплен богатый опыт использования, а система открытого доступа помогает развивать этот вид анализа медицинского изображения с учетом потребности врачей различных специализаций [12].

Выявленная в настоящем исследовании зависимость корреляции показателей исследования инволюционных изменений от возраста пациенток согласуется с данными Ю.И. Пиголкина и соавт. [13], которые отмечали, что множественный коэффициент корреляции (R), равный 0,965, свидетельствует о достаточно тесной линейной связи между возрастом и совокупностью рассмотренных переменных, описывающих инволюционные изменения кожи лица. В упоминаемом исследовании так же, как и в нашем, «в различных возрастных группах сила связи исследуемых признаков с возрастом оказалась различной».

Говоря о возможностях среды ImageJ для анализа, следует отметить, что во многих областях медицины она признана стандартом, имеющим преимущество перед «ручными методами оценки изменения» объектов: гематом, послеоперационных рубцов, очагов канцерогенеза [14]. Использовались возможности этой программы для оценки скорости реэпителизации острых ран кожи человека in vivo, для иммунофлюоресцентного анализа и перевода его данных в полуколичественное выражение при наблюдении пациентов с узловой БКК век. Было показано, что программы с открытым кодом не уступают коммерческим продуктам для решения задачи количественной оценки на примере количественного определения CD8+ Т-клеток в биоптатах кожи пациентов с псориазом [15–17]. В российской же практике эстетической медицины этот анализ был использован впервые.

Наблюдение пациенток с НМРК в анамнезе в период после ФДТ, проведенной с целью коррекции инволюционных изменений, показало, что рецидивы заболевания возникали с частотой 29% (БКК в анамнезе) и 33% (АК в анамнезе). Разница данных о частоте рецидивов, представленная в научной литературе, значительная: от 6,6 до 44% [18, 19]. Отмечается, что до 50% пациентов в пятилетнем катамнезе сталкиваются с развитием очага новообразования de novo [18]. Полученные нами данные о рецидивах согласуются с данными литературы и помогают пополнить знания о катамнестических показателях.

Выбор метода омоложения в настоящем исследовании также был обусловлен тем, что ФДТ уже является признанным методом лечения онкологических заболеваний, в частности АК [20–22]. За последние 30 лет ФДТ исследовалась как метод лечения широкого спектра косметических, воспалительных и инфекционных состояний кожи с переменными и, часто, контрастирующими результатами. Часто затруднительна оценка эффектов такой терапии, поскольку используются разные сенсибилизаторы, концентрации, составы, источники света и протоколы облучения. Кроме того, многие из этих исследований имеют некачественный дизайн и представляют собой отчеты о клинических примерах и неконтролируемые исследования. Тем не менее обзорное исследование данных начиная с 1990 г. свидетельствует: ФДТ часто применяется для лечения распространенных кожных заболеваний, таких как акне, бородавки, кондиломы, кожный лейшманиоз, а также для фотоомоложения, т. е. для коррекции возрастных изменений и фотостарения кожи [23].

Отмечено, что включение в программу коррекции инволюционных изменений средства, содержащего ФС, в период между процедурами не только приводит к более выраженным изменениям кожных покровов [24], но и уменьшает частоту выявления рецидива или нового эпизода НМРК. В литературе встречаются упоминания об использовании альтернативных или дополнительных (таких, как средства для топического применения с ФС) возможностей для ФДТ. Было показано, что ФДТ с использованием дневного света в качестве альтернативного источника света (д-ФДТ) эффективна при лечении АК и других поражений кожи. Для этого типа терапевтических воздействий используется видимый свет с длиной волны от 380 до 700 нм. Его длина волны отличается от длины волны УФ-излучения (от 100 до 380 нм). Подчеркивается, что д-ФДТ более удобна, так как ее могут проводить сами пациенты в домашних условиях. Исследование, проведенное в Великобритании, показало, что пациенты были готовы выполнять д-ФДТ дома, при этом 82% были довольны или очень довольны процедурой благодаря минимальным побочным эффектам, высокой эффективности и косметическому результату [25, 26].

Согласно данным, полученным в нашем исследовании, д-ФДТ в качестве дополнительной поддержки основного курса коррекции инволюционных изменений не повышала частоту рецидивов или образования de novo НМРК и положительно повлияла на показатели инволюционных изменений.

Учитывая скудность диа­гностических возможностей в арсенале практикующего врача-косметолога, следует признать, что положительная корреляция результатов применения уже хорошо зарекомендовавшего себя метода оценки инволюционных изменений кожи при помощи УЗ-сканирования и результатов применения программы ImageJ расширяет возможности количественной оценки возрастных изменений и позволяет широко применять результаты данной работы.

Заключение

Таким образом, ФДТ оказала положительное влияние в виде тенденции к уменьшению числа рецидивов БКК и АК и существенного повышения доли пациенток, у которых не был выявлен рецидив или случай de novo БКК или АК и отсутствовали жалобы при двухлетнем катамнезе. На момент начала ФДТ на коже лица пациенток имелись выраженные инволюционные изменения, которые сопоставимо фиксировались УЗ-сканированием и изображением кожи при помощи программы ImageJ. Считаем, что программа ImageJ может стать доступным методом оценки динамики инволюционных изменений при их коррекции.

Источник финансирования: статья подготовлена в рамках выполнения инициативной темы.