Диагностическая ценность определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты, при острой сердечной недостаточности | Бычкова М.С., Хомякова Т.И., Гончарова А.Я., Резник Е.В.

Введение

Эффективность лечения острых коронарных событий в большей степени определяется их ранней диа­гностикой. Для диа­гностики инфаркта миокарда (ИМ) в настоящее время преимущественно используется тропонин I, сердечная (миокардиальная) изоформа креатинфосфокиназы (КФК-МВ). Однако данные маркеры в первые часы повреждения не всегда дают достоверный результат в связи с кинетикой их высвобождения в кровь, особенно при отсутствии изменений на электрокардиограмме (ЭКГ) и стертой клинической картине [1, 2].

В связи с этим началось изучение маркеров с более ранним временем высвобождения в кровоток. В 1990-х годах в качестве маркера раннего повреждения миокарда предложен сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК). Являясь более ранним маркером некроза мио-карда, он локализуется преимущественно в сердце, составляя 5–15% пула цитокиновых белков. Он отвечает за транспорт жирных кислот в митохондрии для β-окисления и расхода энергии [1–3]. Белок имеет низкую молекулярную массу (15 кД), что обусловливает его быстрое поступление в кровь после некроза миокарда. При повреждении кардиомиоцитов диа­гностически значимое повышение уровня сБСЖК в крови достигается через 1–2 ч после появления клинических симптомов, которые не всегда выражены или носят неспе­ци­фический характер [3].

В ряде исследований сБСЖК изучался при острой сердечной недостаточности (ОСН) [4, 5] — состоянии, для которого характерно быстрое развитие симптомов и признаков сердечной недостаточности (СН), вплоть до сердечной астмы, интерстициального или альвеолярного отека легких, кардиогенного шока вследствие острого нарушения структуры и функции сердца. Выделяют впервые возникшую ОСН (ОСН de novo) у больных без диа­гностированного нарушения функции сердца в анамнезе, а также острую декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (ОДХСН) [4].

В настоящее время оценка значений натрийуретического пептида B-типа (brain natriuretic peptide — BNP) и N-концевого NP про-B-типа (N-terminal brain natriuretic peptide — NT-proBNP) является «золотым стандартом» лабораторной диа­гностики СН и прогнозирования ее течения, однако отмечены ограничения, обусловленные влиянием ряда факторов на их показатели. В связи с этим поиск потенциальных биомаркеров, которые могут способствовать диа­гностике и лечению пациентов с СН, продолжается. В качестве предикторов неблагоприятного исхода СН рассматриваются BNP и NT-proBNP, галектин-3 (galectin-3 — Gal-3), фактор дифференцировки роста 15 (growth differentiation factor 15 — GDF-15), среднерегиональный проадреномедуллин [5]. Несмотря на эти достижения, для большинства методов характерны ограниченная доступность и высокая стоимость, необходимо их дальнейшее изучение [1, 5].

Определение уровня cБСЖК может применяться для диа­гностики СН, а также для оценки риска и прогноза у таких пациентов [6–8]. Данные литературы позволяют предположить, что сывороточный уровень cБСЖК зависит от тяжести заболевания [9, 10]. В исследованиях показана прогностическая ценность комбинированного обнаружения этого биомаркера вместе с тропонином I и KФК-МВ, а также выявлена связь положительного значения сБСЖК с увеличением риска декомпенсации СН в будущем, стратификации риска смерти от сердечно-сосудистых событий [6, 11, 12].

В нескольких исследованиях был описан сБСЖК в качестве предиктора исхода при острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). По данным ряда исследований, маркер ассоциирован с более высоким риском смертности или осложнений у пациентов с острой ТЭЛА; сБСЖК имеет значительную прогностическую ценность при ТЭЛА [13, 14].

Учитывая сохраняющуюся актуальность проблемы диа­гностики вышеупомянутых состояний и маршрутизации пациентов, необходимы дальнейшие исследования сБСЖК как раннего маркера ИМ и ОСН. В связи с этим целью исследования стала оценка диа­гностического потенциала сБСЖК при ОСН. В качестве стандарта использовали определение уровня NT-proBNP.

Материал и методы

В исследование был включен 141 пациент (85 мужчин и 56 женщин), госпитализированный в отделение кардиореанимации ГБУЗ «ГКБ № 31 им. академика Г.М. Савельевой ДЗМ» и ГБУЗ «ГКБ им. В.П. Демихова ДЗМ».

Критерии включения в исследование: причина госпитализации: ОСН de novo, ОДХСН, ИМ, нестабильная (прогрессирующая) стенокардия без явлений СН; возраст более 18 лет; подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения в исследование: наличие в анамнезе злокачественного новообразования любой системы органов (помимо локализованной базальноклеточной карциномы кожи); трансплантация сердца, почек, печени в анамнезе; беременность; хирургические вмешательства, массивные травмы в предшествующие 6 мес.; электроимпульсная терапия (после 1 мес. с момента проведения); хроническая болезнь почек 5-й стадии; потребность в заместительной почечной терапии; острая ТЭЛА.

У 36 пациентов (23 (63,9%) мужчины и 13 (36,1%) женщин), причиной госпитализации явилась ОСН de novo. Среди пациентов без ОСН de novo у 55 пациентов была ОДХСН (28 (50,9%) мужчин и 27 (49,1%) женщин), у 34 — ИМ (21 (61,8%) мужчина, 13 (38,2%) женщин), среди них у 26 пациентов — ИМ без подъема сегмента ST и у 8 пациентов — с подъемом сегмента ST, у 16 — нестабильная (прогрессирующая) стенокардия, не осложненная СН (12 (80,0%) мужчин, 4 (20,0%) женщины). Основные исследуемые группы составили пациенты с ОСН de novo — группа 1, пациенты с ОДХСН — группа 2. Пациенты с ИМ, нестабильной (прогрессирующей) стенокардией без СН составили контрольную группу. Характеристика представленных групп приведена в таблице 1. Статистически значимые различия между группами получены по возрасту, уровню систолического артериального давления (САД). Причины ОСН de novo представлены на рисунке 1.

Характеристика группы ОСН de novo в зависимости от результата определения маркера приведена в таблице 2. По представленным параметрам статистически значимых различий не получено. Среди пациентов с ОСН de novo у 38 (69,0%) пациентов был III класс по шкале Killip, у 17 (31,0%) — IV класс.

Ни один пациент с ОДХСН не получал оптимальное лечение на амбулаторном этапе. Среди всех госпитализированных с ОДХСН (n=55) 8 (5,7%) пациентов получали адекватную терапию в начальных дозах (квадротерапия). Монотерапию препаратом валсартан + сакубитрил получали 2 (1,4%) человека с ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).

Среди сопутствующей патологии у всех пациентов, включенных в исследование, преобладал сахарный диабет 2 типа — 38 (27,0%) человек. Согласно опроснику «Возраст не помеха» у 35 пациентов выявлена преастения (3–4 балла), у 38 (5–7 баллов) — вероятная старческая астения. Достоверно чаще преастения и астения выявлены у женщин (4 [3; 5] балла), чем у мужчин — 1,5 [0; 4] (р<0,001). Проведенные процедуры соответствовали этическим нормам, прописанным в Хельсинкской декларации. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет) № 223 от 21 ноября 2022 г.

Определение значения сБСЖК проводилось в цельной крови в трех контрольных точках: 0–3 ч, 4–8 ч, 24 ч от начала симптоматики при помощи качественных тест-систем, основанных на иммунохроматографическом методе («КардиоБСЖК», НПО «БиоТест», г. Новосибирск, далее — тест-система 1) и систем с аналогичным методом определения маркера («КАРД-ИНФО», ООО «ОФК-КАРДИО», г. Обнинск, далее — тест-система 2). Определение уровня NT-proBNP проводили только в группе пациентов с ОСН de novo в первые 3 ч от развития симптомов методом иммуноферментного анализа. Уровень тропонина I определялся иммунохемилюминесцентным анализом в лаборатории стационара.

Помимо определения уровня сБСЖК пациентам проводились стандартные клинико-лабораторные, инструментальные обследования при поступлении. Пациенты заполняли Канзасский опросник с последующим определением индекса коморбидности Чарлсон.

Для оценки субъективных показателей все пациенты заполняли опросник «Возраст не помеха» (Клинические рекомендации Минздрава России «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста»). Пациенты с ОДХСН также заполняли опросник по Шкале оценки клинического состояния при хронической сердечной недостаточности (ХСН) в соответствии с Национальными рекомендациями по диа­гностике и лечению ХСН [4].

Статистическая обработка проводилась с использованием непараметрических методов с помощью программ Statistica 10 и IBM SPSS Statistic 27,0. Нормальность распределения определялась с помощью критерия Шапиро — Уилка и критерия Колмогорова — Смирнова, распределение всех признаков, указанных в статье, отличалось от нормального. В связи с этим данные представлены в виде медианы и квартилей (Me [Q1; Q3]). Для выявления различий между двумя независимыми группами по количественному признаку использовался критерий Манна — Уитни. С целью выявления различий между тремя и более независимыми группами по количественному признаку применялся критерий Краскела — Уоллиса. Оценка различия частот в группах проводилась при помощи критерия χ2. Уровень статистической значимости принят за 0,05.

Результаты исследования

Результаты оценки сБСЖК при использовании качественных тест-систем «Кардио-БСЖК»

В 1-й контрольной точке в группе с ОСН de novo положительный результат определения сБСЖК был у 23 (63,9%) человек, достоверно чаще, чем отрицательный результат у пациентов той же группы — у 13 (36,1%) (р<0,001).

В группе пациентов с ОСН de novo в первой контрольной точке отмечалась тенденция к более высоким значениям NT-proBNP у пациентов с положительным результатом определения сБСЖК, чем у пациентов на фоне ОСН de novo с отрицательным результатом, — 395,0 [140,5; 1079] пг/мл против 350,0 [140,0; 500,0] пг/мл (p=0,05) (рис. 2).

В этой же точке в группе с ИМ положительный результат был у 25 (73,5%) человек — статистически значимо чаще, чем отрицательный результат — у 9 (26,5%) (р<0,001). В группе с ОДХСН положительный результат был в 13 (23,6%) случаях, отрицательный — в 42 (76,4%).

В случае положительного результата определения сБСЖК у 7 (53,8%) человек ОДХСН проявилась в форме кардиогенного шока, из них 3 (42,8%) пациента скончались во время текущей госпитализации.

Во 2-й контрольной точке в группе пациентов с ОСН de novo положительный результат был у 21 (58,3%) человека — статистически значимо чаще, чем отрицательный результат в той же группе — у 15 (41,7%) (р<0,001).

В той же контрольной точке в группе пациентов с ИМ положительный результат был у 24 (66,7%) человек — статистически значимо чаще, чем у пациентов без ИМ — у 12 (33,3%) (р<0,001). В группе ОДХСН положительный результат был у 9 (16,4%) пациентов, отрицательный — статистически значимо чаще, чем положительный, — у 46 (83,6%) человек.

В 3-й контрольной точке в группе пациентов с ОСН de novo положительный результат выявлен у 3 (8,8%) пациентов, и статистически значимо чаще был выявлен отрицательный результат у 31 (91,2%) пациента (р=0,01). В группе с ИМ положительный результат был у 2 (5,9%) человек, а отрицательный — у 32 (94,1%) человек (р=0,6). В группе пациентов с ОДХСН положительный результат был у 2 (3,6%) человек, отрицательный маркер определялся достоверно чаще — у 53 (96,4%) (р=0,007).

Результаты оценки сБСЖК при использовании качественных тест-систем «КАРД-ИНФО»

В 1-й контрольной точке в группе пациентов с ОСН de novo положительный результат определения сБСЖК был зарегистрирован статистически значимо чаще, чем отрицательный, — у 30 (83,3%) человек против 6 (16,7%) человек (p=0,01).

В той же контрольной точке в группе пациентов с ИМ положительный результат был у 24 (71,4%) человек — статистически значимо чаще, чем отрицательный — у 10 (28,6%) (р<0,001). В группе пациентов с ОДХСН положительный результат определения сБСЖК был в 8 (14,5%) случаях и статистически значимо чаще отрицательного результата — у 47 (85,5%) человек (р=0,1).

Во 2-й контрольной точке в группе пациентов с ОСН de novo положительный результат определялся статистически значимо чаще, чем отрицательный, — у 20 (54,7%) человек против 16 (45,3%) человек (р=0,01).

В группе пациентов с ИМ положительный результат был у 23 (66,8%) человек, статистически значимо реже — отрицательный — у 11 (33,2%), р=0,05. В группе пациентов с ОДХСН положительный результат определялся в 22 (39,8%) случаях, статистически значимо чаще — отрицательный — в 33 (60,2%) случаях (р=0,04).

В 3-й точке контроля в группе пациентов с ОСН de novo отрицательный результат был статистически значимо чаще, чем положительный, — у 32 (90,9%) человек против 4 (9,1%) человек (р=0,04).

В группе пациентов с ИМ положительный результат был у 15 (45,0%) человек, отрицательный — у 19 (55,0%), при этом значимых различий не выявлено (р=0,3).

У пациентов с ОДХСН отрицательный результат определения сБСЖК был статистически значимо чаще, чем положительный: у 47 (86,3%) пациентов против 8 (13,7%) пациентов (р=0,05).

В группе пациентов с ИМ в первые 6 ч от начала развития симптомов необходимость в чрескожном коронарном вмешательстве была у 70,5% пациентов с положительным результатом определения сБСЖК, что статистически значимо чаще, чем у пациентов с отрицательным результатом (р=0,003).

В целом можно сделать вывод, что положительный результат определения сБСЖК встречался достоверно чаще в 1-й и 2-й контрольных точках при ОСН de novo и ИМ. В группе с ОДХСН в те же временные точки результат определения белка был отрицательным. Через 24 ч в группе пациентов с ОСН de novo результат определения сБСЖК был отрицательным достоверно чаще, чем положительным (рис. 3).

Чувствительность тест-системы 1 по сравнению с «золотым стандартом» диа­гностики СН — NT-proBNP составляет 66,3%, а чувствительность тест-системы 2 — 66,2%, при этом статистически значимых различий не получено (р=0,53).

Специфичность тест-системы 1 по сравнению с «золотым стандартом» диа­гностики СН — NT-proBNP составляет 34,5%, а спе­ци­фичность тест-системы 2 — 29,5%, что является статистически значимым (р<0,001).

Чувствительность тест-системы 1 по сравнению со стандартом диа­гностики ИМ тропонином I — 76,0%, чувствительность тест-системы 2 — 74,4%, что является статистически значимым (p<0,001). Специфичность тест-системы 1 по сравнению со стандартом диа­гностики ИМ тропонином I составила 88,0%, а тест-системы 2 — 89,0%, что является статистически значимым (p<0,001).

Обсуждение

Определение сБСЖК при помощи диа­гнос-тических тест-систем позволяет достоверно обнаруживать наличие сБСЖК в цельной крови пациента, с высокой достоверностью дифференцируя ОСН de novo и ОДХСН, а также проводить риск-стратификацию по подозрению на ИМ до появления в крови тропонина I, что не противоречит ранее проведенным исследованиям.

Диагностическая ценность сБСЖК как раннего маркера ИМ доказана в ряде исследований [1–3, 9]. По данным литературы, определение сБСЖК при ОСН в своей диа­гностической значимости уступает «золотому стандарту» — NT-proBNP. Однако комбинированное определение маркера наряду с NT-proBNP связано с более высокой вероятностью риска как сердечной смерти, так и нефатальных сердечных событий у пациентов с СН. Уровень сБСЖК был значительно повышен у пациентов с терминальной стадией СН, получающих механическую поддержку кровообращения. Положительное значение маркера ассоциировано с большей частотой госпитализаций в связи с декомпенсацией течения СН и высокими рисками внезапной смерти [6, 13].

Заключение

Таким образом, сБСЖК может являться ранним маркером повреждения миокарда у больных с ИМ и ОСН de novo, повышение его уровня в крови имеет место в более ранние сроки от начала развития симптомов заболевания по сравнению с уровнем тропонина I. Диагностическая ценность сБСЖК максимально высока в интервале до 6–8 ч. Данный белок может использоваться для дифференциальной диа­гностики ОСН de novo и ОДХСН на догоспитальном этапе «у постели больного» до проведения стандартных лабораторных тестов. Обнаружение сБСЖК в первые часы после начала развития симптомов позволяет начать целенаправленное воздействие для восстановления поврежденного миокарда в более ранние сроки. Диагностическая значимость сБСЖК, ранее подтвержденная исследователями при ИМ и ТЭЛА [2], также может оцениваться как высокая у пациентов с СН. Тест-системы для быстрого, недорогого и технически простого определения сБСЖК могут использоваться в диа­гностическом плане с целью дальнейшей маршрутизации внутри стационара и повышения эффективности лечения.

Благодарность: авторы выражают благодарность разработчикам тест-систем за безвозмездно предоставленные тест-системы и помощь в обсуждении полученных данных.