Взаимосвязь электролитного и микроэлементного профиля слезной жидкости с тяжестью синдрома «сухого глаза» | Таскина Е.С., Мудров В.А., Бондаревич Е.А., Бржеский В.В., Оганезова Ж.Г.

Введение

Синдром «сухого глаза» (ССГ) представляет собой многофакторное симптоматическое заболевание, характеризующееся нарушением гомеостаза слезной пленки (СП) и/или поверхности глаза, при котором этиологическими факторами являются нестабильность и гипер­осмолярность, воспаление и повреждение поверхности глаза, а также нейросенсорные нарушения [1]. Высокая распространенность ССГ, достигающая 30–50% в популяции, определяет его как значимую медико-социальную проблему [2, 3]. Современная диагностика основывается на оценке симптомов по опросникам (Ocular Surface Disease Index, OSDI) и клинических тестов, таких как время разрыва слезной пленки (ВРСП) и тесты Ширмера [4]. Однако слабая корреляция между субъективными жалобами и объективными данными (включая функциональные показатели), а также гендерные различия в клинических проявлениях ССГ подчеркивают необходимость поиска более точных патогенетических биомаркеров [5].

Ключевым звеном патогенеза ССГ является порочный круг, инициируемый гипер­осмолярностью СП, что приводит к повреждению и воспалению эпителия глазной поверхности, а также апоптозу его клеток [6]. Осмотическое давление напрямую зависит от концентрации электролитов, прежде всего натрия и хлоридов [7, 8]. Современные данные крупных исследований, однако, указывают на умеренную силу корреляции осмолярности с клиническими симптомами, что актуализирует поиск дополнительных биомаркеров ССГ [9]. Помимо этого, все большее внимание уделяется роли микроэлементов (цинк, медь, селен) в контексте окислительного стресса, поскольку они являются кофакторами ключевых антиоксидантных ферментов [10]. При этом современные концепции делают акцент на системном дисбалансе про- и антиоксидантных систем глазной поверхности как центральном звене патогенеза ССГ [11].

Исследования подтверждают дисбаланс микроэлементов в СЖ при ССГ. Изменения уровня свинца статистически значимо связаны с выраженностью симптомов ССГ и дисфункцией мейбомиевых желез [12], также при ССГ выявлены изменения содержания меди в СЖ [13]. На сегодняшний день цинк рассматривается как пер­спективный биомаркер заболевания [14], что находит подтверждение в фундаментальных работах, подчеркивающих его ключевую роль в поддержании гомеостаза и физиологических функций глазной поверхности и сетчатки, а также противовоспалительные свойства [15]. Существующие данные часто противоречивы, что может быть обусловлено различиями в методах забора и анализа слезы [16]. Таким образом, комплексный анализ микроэлементного состава СЖ является актуальным для понимания патогенеза и развития пер­сонализированной терапии [17], включая стратегии нутритивной поддержки [18].

Цель исследования: оценить взаимосвязь между электролитным и микроэлементным профилем СЖ и тяжестью ССГ у молодых пациентов и на основе выявленных закономерностей разработать прогностическую модель для ранней диагностики и стратификации ССГ.

Материал и методы

Проведено одномоментное (кросс-секционное) сравнительное исследование. В исследование была включена однородная по полу и возрасту выборка из 150 человек обоих полов в возрасте от 18 до 25 лет с медианным возрастом 19 [18; 19] лет. Участниками исследования стали студенты высших учебных заведений, проходившие плановый профилактический медицинский осмотр в условиях поликлиники. Критерии включения: лица обоих полов в возрасте 18–25 лет, добровольно подписавшие информированное согласие. Критерии исключения: тяжелая степень ССГ (OSDI >32 баллов); острые или хронические воспалительные и инфекционные заболевания глаз; ношение контактных линз; системные соматические, аутоиммунные, онкологические заболевания; острые инфекционные заболевания; беременность и пер­иод лактации. Исключение тяжелой степени ССГ обусловлено необходимостью изучения ранних стадий заболевания без влияния длительного анамнеза и предшествующей терапии на элементный профиль СЖ.

Всем участникам было выполнено стандарт­ное офтальмологическое обследование, включающее авторефрактометрию, визометрию и биомикроскопию. Для оценки выраженности симптомов ССГ использовали валидизированный опросник Ocular Surface Disease Index (OSDI), включающий 12 вопросов по DEWS-II, оценку ВРСП, тест Ширмера 1 (без анестезии, отражает суммарную слезопродукцию, включающую как базальный, так и рефлекторный компонент) и тест Ширмера 2 (после инстилляции анестетика, оценивает преимущественно базальную секрецию).

Забор СЖ у всех участников проводили по авторской методике Е.С. Таскиной с целью стандарт­изации преаналитического этапа [19]: процедуру выполняли в утренние часы (с 07.00 до 09.00) натощак, до проведения каких-либо офтальмологических тестов или инстилляций, для минимизации влияния циркадных ритмов, приема пищи и лекарственных средств на состав слезы. Полученный образец СЖ пер­еносили в стерильную пробирку типа Eppendorf и замораживали при темпер­атуре -80 °C [20]. Определение концентрации 34 элементов (макро- и микроэлементов) в СЖ проводили методом рентгенофлуоресцентного анализа. Результаты выражали в мг/л, в качестве окончательного значения для каждого элемента принимали медиану (Me) из трех повторных измерений.

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России (протокол № 130 от 25 ноября 2024 г.). Исследование проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2013). Все участники были включены в исследование после подписания информированного добровольного согласия.

При проведении статистического анализа руководствовались принципами Международного комитета редакторов медицинских журналов (ICMJE) и рекомендациями «Статистический анализ и методы в публикуемой литературе» (SAMPL) [21]. Статистическую обработку данных проводили с использованием программных пакетов IBM SPSS Statistics Version 25.0 (International Business Machines Corporation, США) и Microsoft Excel. Характер распределения количественных пер­еменных проверяли с помощью критерия Шапиро — Уилка. Ввиду отклонения распределения большинства показателей от нормального данные представлены в виде Me и 1-го и 3-го кварт­илей [Q1; Q3]. Для сравнения независимых групп по количественным признакам использовали непараметрический H-критерий Краскела — Уоллиса. При выявлении статистически значимых различий (p<0,05) выполняли попарное сравнение групп с применением U-критерия Манна — Уитни с поправкой Бонферрони, при этом скорректированный уровень значимости для попарных сравнений был установлен на уровне p<0,0125. Для оценки величины эффекта при попарном сравнении использовали оценку Ходжеса — Лемана с построением 95% доверительного интервала (ДИ), что позволило количественно оценить разницу между Me групп. Сравнение качественных признаков проводили с помощью критерия χ2. Для изучения взаимосвязей между количественными показателями (баллы OSDI, клинические параметры, уровни элементов) использовали r-коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Силу связи между исследуемыми параметрами определяли по шкале Чеддока.

Для создания модели с целью ранней диагностики ССГ использовали процедуру многослойного пер­цептрона (модуль Neural Networks программы IBM SPSS Statistics V. 25,0; IBM Corporation, США). Статистически значимые параметры были включены в выборки, использованные для машинного обучения (n=150) и тестирования (n=43). Тестовая выборка была сформирована методом Random Split. Ценность прогностической модели, основанной на нейросетевом анализе, оценивали путем ROC-анализа и определения точки cut-off по максимальному значению индекса Юдена. В ходе ROC-анализа определяли чувствительность, специфичность и точность, а также площадь под ROC-кривой (AUC). Учитывая необходимость исключения мультиколинеарности между коррелирующими параметрами, для выбора оптимальной модели использовали информационные критерии Акаике (AIC) и Байеса (BIC), что позволило определить комбинацию параметров исследования, обеспечивающую наилучшее качество модели.

Результаты исследования

Клинические данные

На основании общего балла по OSDI все участники были распределены в 3 группы наблюдения: контрольную группу (КГ) (n=50) — 0–13 баллов (отсутствие или минимальные симптомы ССГ); клиническую группу 1 (n=50) — 14–21 балл (легкая степень ССГ); клиническую группу 2 (n=50) — 22–32 балла (средняя степень ССГ). Все пациенты были сопоставимы по полу и возрасту (р>0,05). С увеличением тяжести ССГ отмечали закономерный рост баллов OSDI и снижение ВРСП (p<0,001). При этом результат теста Ширмера 1 возрастал в группе 2 со средней степенью ССГ, что может отражать компенсаторную рефлекторную гипер­секрецию, тогда как результат теста Ширмера 2 значимо снижался (p<0,001). Сравнительный анализ основных клинических показателей в группах исследования представлен в таблице 1.

В ходе исследования выявлена обратная заметная связь между значением теста Ширмера 1 и Ширмера 2 (r=-0,528; p<0,001). При этом ВРСП имеет обратную заметную связь со значением теста Ширмера 1 (r=-0,647; p<0,001) и прямую заметную связь со значением теста Ширмера 2 (r=0,628; p<0,001).

Элементный анализ слезы

В таблице 2 представлен анализ значимости различий элементного состава СЖ между исследуемыми группами.

По сравнению с КГ у пациентов группы 1 (с легкой степенью ССГ) было выявлено статистически значимое повышение концентраций следующих макроэлементов: натрия, калия, хлора, фосфора, серы, кальция, магния, меди, цинка и йода; сниженное содержание хрома, железа, брома. В группе 2 (со средней степенью ССГ) была отмечена более низкая концентрация натрия, хлора, кальция, магния, хрома, железа, брома, меди, цинка и йода по сравнению с КГ. При сравнении групп 1 и 2 между собой было обнаружено, что у пациентов со средней степенью ССГ концентрации следующих элементов были статистически значимо ниже, чем при легкой степени: натрия, калия, хлора, фосфора, серы, кальция и магния, железа, меди, цинка и йода. Уровни хрома и брома между клиническими группами значимо не различались.

Концентрации других микроэлементов (скандий, титан, ванадий, марганец, кобальт, никель, галлий, мышьяк, селен, рубидий, стронций, сурьма, цезий, барий, лантан, церий, вольфрам, свинец, торий, уран) в СЖ статистически значимо не различались (р>0,05).

В таблице 3 представлены результаты корреляционного анализа между ключевыми клинико-функциональными параметрами ССГ и концентрацией тех макро- и микроэлементов в СЖ, которые продемонстрировали статистически значимые корреляционные связи (p<0,05).

Установлено, что снижение общей слезопродукции (тест Ширмера 1) статистически значимо ассоциировано с повышением концентраций ряда элементов в слезе. Наиболее выраженные умеренные обратные корреляции обнаружены для натрия, хлора и цинка. Эта совокупность данных подтверждает, что дисбаланс электролитного и микроэлементного профиля является характерным признаком нарушения общей слезопродукции. Уровни калия и железа с этим параметром значимо не коррелировали (р>0,05).

В контексте изолированной базальной секреции (тест Ширмера 2) карт­ина корреляций оказалась иной. Наиболее заметные связи зафиксированы для меди и цинка. Особого внимания заслуживает цинк, демонстрирующий противоположные ассоциации с разными типами секреции: обратную — с общей и прямую — с базальной. Это может указывать на его дифференцированную роль в патогенезе ССГ. Статистически значимые, но слабые положительные корреляции с базальной секрецией также отмечены для натрия, хлора и калия. Уровни кальция, магния и йода с этим параметром значимо не коррелировали (р>0,05).

При оценке стабильности СП (ВРСП) выявлены как ожидаемые, так и неоднозначные взаимосвязи. Умеренная обратная корреляция зарегистрирована с концентрацией натрия, а слабая прямая — с концентрацией хлора. Этот результат требует осторожной интерпретации, поскольку традиционная патофизиологическая модель связывает гипер­осмолярность (повышение Na+ и Cl-) с дестабилизацией СП. Обнаруженная прямая связь может отражать особенности исследуемой когорты или сложные компенсаторные механизмы. Слабые прямые корреляции с ВРСП также наблюдались для магния, железа, меди, цинка и йода, что позволяет предположить их возможную вовлеченность в поддержание структурной целостности прекорнеальной СП. Значимой связи ВРСП с концентрацией в слезе калия и кальция установлено не было (р>0,05).

Программа для ранней диагностики ССГ

В качестве диагностической модели использован многослойный пер­цептрон — алгоритм искусственного интеллекта, который оценивает не отдельные показатели, а их совокупность. Он математически анализирует профиль из 7 элементов слезной жидкости (Na, Mg, Cl, Cu, Zn, I, K) и находит неочевидные взаимосвязи между ними, позволяя выявлять ССГ на ранних стадиях (рис. 1).

С учетом числа входных нейронов в архитектуру многослойного пер­цептрона включено 2 скрытых слоя. Автоматический выбор архитектуры позволил вычислить оптимальное количество нейронов в указанных скрытых слоях, равное 5 и 4 соответственно и позволяющее при этом максимально эффективно диагностировать ССГ. Для создания взаимосвязи взвешенных сумм объектов с последующим слоем значений данных объектов в обоих скрытых слоях в качестве функции активации использовался гипер­болический тангенс. В качестве функции ошибки выступала сумма квадратов. Выходной слой содержал 3 целевые (зависимые) пер­еменные (степень ССГ по опроснику OSDI).

У 50 пациентов, относящихся к OSDI = 1 (отсутствие или минимальные симптомы ССГ), прогноз оказался положительным, что составило 100% (50/50), у пациентов, относящихся к OSDI = 2 (легкая степень ССГ), — положительным также у 100% (50/50). Нейронная сеть правильно отнесла 96% (48/50) пациентов к OSDI = 3 (средняя степень ССГ), 4% (2/50) отнесла ошибочно к OSDI = 2. Точность прогноза составила 98,7%, что, наряду с оценкой площади под ROC-кривой (AUC = 0,985 ± 0,048, 95% ДИ 0,981–1,0, p<0,001), позволяет считать разработанную модель достаточно информативной для прогнозирования степени ССГ (рис. 2).

Для подтверждения оптимальности выбора исходной архитектуры многослойного пер­цептрона использовали кросс-валидацию, которая оценивает производительность модели с различными параметрами архитектуры. В ходе сравнения моделей было определено, что исходный вариант имеет наиболее высокую точность на всех фолдах. В процессе тестирования нейронной сети на выборке из 43 пациентов доля неверных предсказаний составила 9,3% (4/43), что объясняется более низкой численностью тестовой выборки. Для практических целей в Python 3.13 была разработана «Программа для ранней диагностики и стратификации ССГ на основе элементного состава слезной жидкости», которая представляет собой кросс-платформенное решение, совместимое с Windows 7 и выше. В данную программу вошли параметры, важность которых подтверждена с помощью нейросетевого анализа данных [22]. Интерфейс программы представлен на рисунке 3.

Обсуждение

Проведенное исследование выявило статистически значимые и стадийно-зависимые изменения электролитного и микроэлементного профиля СЖ у молодых пациентов с ССГ, что подтверждает ключевую роль дисбаланса элементного гомеостаза в патогенезе данного заболевания [6]. Полученные данные демонстрируют сложную нелинейную динамику изменений.

Повышение концентраций основных электролитов (Na+, Cl-, Ca2+, Mg2+) при легкой степени ССГ может отражать начальное концентрирование СЖ на фоне уменьшения ее объема, что согласуется с концепцией гипер­осмолярности [8, 23]. При этом рост уровня калия (K+) как преимущественно внутриклеточного иона, вероятно, служит более прямым маркером повреждения клеток эпителия и нарушения работы Na+/K+-АТФазы на ранних стадиях оксидативного стресса [6]. Важно отметить, что динамика осмолярности и ее корреляция с симптомами ССГ могут быть нелинейными, что показано в крупных клинических исследованиях [9]. Последующее снижение уровней натрия, хлора, кальция и магния при средней степени тяжести ССГ у молодых пациентов без системной патологии, вероятно, указывает на глубокое нарушение функции секреторного эпителия слезных желез и/или эффект разведения вследствие компенсаторной рефлекторной гипер­секреции.

Наиболее значимым результатом является фазовое изменение концентрации цинка — резкое повышение при легкой степени ССГ с последующим выраженным снижением ниже контрольных значений при средней степени. Пер­воначальный рост может расцениваться как защитная антиоксидантная реакция на оксидативный стресс [10], обусловленная возможной активацией мембранного пер­е-носа (транспорта) цинка через белки-пер­еносчики. Это согласуется с фундаментальной ролью цинка как кофактора супер­оксиддисмутазы [11, 15]. Последующее истощение запасов цинка может усугублять повреждение глазной поверхности, создавая порочный круг, что обосновывает целесообразность изучения нутритивных интервенций для его коррекции [18].

Сходная, но менее выраженная динамика концентрации меди в СЖ также соответствует роли данного микроэлемента как кофактора антиоксидантных ферментов, а гомеостаз меди, как и гомеостаз цинка, зависит от сложной регуляции специализированных систем активного транспорта в условиях воспаления.

Снижение уровней железа, хрома и брома уже на ранней стадии, вероятно, отражает общие нарушения метаболизма микроэлементов.

Важным аспектом выполненной работы является стандарт­изация преаналитического этапа забора слезы, что критично для воспроизводимости подобных исследований [16, 20]. Проблема методологической вариабельности, затрудняющей сравнение результатов, является общей для исследований биомаркеров слезы [24].

Разработанная программа создана для ранней скрининговой диагностики и объективной стратификации ССГ, особенно на начальных стадиях, когда стандарт­ные клинические тесты (опросники, ВРСП, тесты Ширмера) могут давать противоречивые результаты и слабо коррелировать с субъективными жалобами. Программа дополняет традиционное офтальмологическое обследование, предоставляя врачу объективный количественный биомаркер дисбаланса элементного гомеостаза, что позволяет выявлять субклинические нарушения и принимать решение о необходимости терапии на более ранних этапах, до развития выраженных структурных изменений глазной поверхности.

Вместе с тем, учитывая, что метод рентгенофлуоресцентного анализа является высокотехнологичным и на текущем этапе экономически затратным, его рутинное применение в широкой клинической практике ограничено. Однако полученные результаты создают научную основу для дальнейшего совершенствования и удешевления технологии, а также для проведения фармакоэкономических исследований, обосновывающих целесообразность использования данного подхода в специализированных центрах и при углубленном обследовании пациентов с факторами риска развития ССГ.

Ограничениями настоящего исследования являются его кросс-секционный дизайн и однородная возрастная когорта (молодые пациенты без сопутствующей соматической патологии). Кроме того, использованный метод определяет общее содержание элементов, не разделяя их на биохимически активные формы. Пер­спективным направлением видится изучение влияния на элементный профиль слезы различных терапевтических вмешательств [25, 26], что может открыть пути для таргетной коррекции выявленных дисбалансов.

Заключение

Настоящее исследование на однородной когорте молодых пациентов без системной патологии установило, что ССГ ассоциирован со стадийно-зависимым нарушением элементного гомеостаза СЖ, отражающим пер­вичные механизмы заболевания. Выявлена нелинейная динамика изменения концентрации в СЖ электролитов и микроэлементов: начальное повышение их концентраций сменяется выраженным снижением при прогрессировании ССГ. Особое значение имеет фазовое изменение уровня цинка — его резкий рост на ранней стадии ССГ с последующим дефицитом, что подчеркивает его ключевую роль в антиоксидантной защите и воспалительном ответе организма. Концентрация калия в СЖ служит маркером раннего клеточного повреждения. Корреляционный анализ подтвердил тесную связь дисбаланса микроэлементов, в частности цинка, с нарушениями слезопродукции.

Полученные данные интегрируют концепцию гипер­осмолярности с ролью оксидативного стресса и дисбаланса микроэлементов в патогенезе ССГ. Результаты обосновывают рассмотрение элементного профиля слезы, особенно динамики содержания цинка, в качестве пер­спективного биомаркера, а также подчеркивают необходимость стандарт­изации преаналитического этапа.

Практическая значимость работы подтверждена созданием прогностической модели на основе многослойного пер­цептрона, использующей профиль из 7 элементов СЖ (Na, Mg, Cl, Cu, Zn, I, K). Разработанное программное обеспечение может быть использовано в клинической практике для ранней диагностики и объективной стратификации ССГ, дополняя стандарт­ные офтальмологические тесты и позволяя выявлять субклинические нарушения элементного гомеостаза на начальных стадиях заболевания.

Пер­спективными направлениями являются лонгитюдные исследования с оценкой влияния терапии на микроэлементный профиль СЖ. Таким образом, комплексный анализ элементного состава СЖ открывает возможности для разработки пер­сонализированных стратегий диагностики и лечения ССГ.

Сведения об авторах:

Таскина Елизавета Сергеевна — к.м.н., доцент, доцент кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России; 672000, Россия, г. Чита, ул. Горького, д. 39а; ORCID iD 0000-0002-6223-8888

Мудров Виктор Андреевич — д.м.н., доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета и факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России; 672000, Россия, г. Чита, ул. Горького, д. 39а; ORCID iD 0000-0002-5961-5400

Бондаревич Евгений Александрович — к.б.н., доцент, доцент кафедры химии и биохимии ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России; 672000, Россия, г. Чита, ул. Горького, д. 39а; ORCID iD 0000-0002-0032-3155

Бржеский Владимир Всеволодович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой офтальмологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0001-7361-0270

Оганезова Жанна Григорьевна — к.м.н., доцент, доцент кафедры офтальмологии имени академика А.П. Нестерова Института клинической медицины ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 6; ORCID iD 0000‑0002‑4437‑9070

Контактная информация: Таскина Елизавета Сергеевна, e-mail: taskins@yandex.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 22.06.2026.

Поступила после рецензирования 15.07.2026.

Принята в печать 28.07.2026.

About the authors:

Elizaveta S. Taskina — C. Sc. (Med.), Associate Professor, Associate Professor of the Department of Ophthalmology, Chita State Medical Academy; 39a, Gorkogo str., Chita, 672000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6223-8888

Viktor A. Mudrov — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Faculty of Pediatrics and the Faculty of Continuing Professional Education, Chita State Medical Academy; 39a, Gorkogo str., Chita, 672000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5961-5400

Evgeniy A. Bondarevich — C. Sc. (Biol.), Associate Professor, Associate Professor of the Department of Chemistry and Biochemistry, Chita State Medical Academy; 39a, Gorkogo str., Chita, 672000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0032-3155

Vladimir V. Brzheskiy — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Ophthalmology, St. Petersburg State Pediatric Medical University, 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7361-0270

Janna G. Oganezova — C. Sc. (Med.), Associate Professor, Associate Professor of Acad. A.P. Nesterov Department of Ophthalmology, Institute of Clinical Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117513, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4437-9070

Contact information: Elizaveta S. Taskina, e-mail: taskins@yandex.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 22.06.2026.

Revised 15.07.2026.

Accepted 28.07.2026.