Нейротрофическая кератопатия: современные представления о механизмах развития и перспективы лечения | Суров А.В. , Лебедев О.И., Болгова Д.Е.

Введение

В 1824 г. Р.А. Magendie [1] впер­вые описал нейротрофическую кератопатию (НК), предположив, что повреждение нервов роговицы вызывает ее дегенеративные изменения. В 1951 г. E. Zander et al. [2] экспер­иментально подтвердили эту гипотезу, показав развитие НК у животных с искусственно поврежденным тройничным нервом. В медицинской литературе это заболевание встречается под разными названиями: «нейропаралитический кератит» и «нейротрофический кератит», но наиболее точным термином считается «нейротрофическая кератопатия» [3], поскольку он отражает не только воспалительный компонент, но и ключевой признак — потерю чувствительности роговицы. Хотя воспаление часто сопровождает это заболевание, оно обычно является вторичным процессом и развивается как осложнение на более поздних стадиях кератопатии [3].

Патогенез НК

Роговица обладает самой плотной иннервацией среди всех тканей человеческого организма — около 7000 нервных окончаний на 1 мм2 [4]. Ее нервная система организована в три основных сплетения: среднестромальное (расположенное в пер­едней части стромы с уменьшающейся к центру плотностью), субэпителиальное (находящееся между боуменовой мембраной и эпителием и состоящее из миелинизированных нервов тройничного нерва) и суббазальное (состоящее из длинных волокон, обеспечивающих иннервацию эпителия) [5]. Интраэпителиальные нервные окончания образуют трехмерную сеть, наиболее плотную в центральной части роговицы. Интересно, что аксоны здесь лишены миелиновой оболочки — это эволюционное приспособление для сохранения прозрачности ткани [6, 7]. Помимо сенсорной функции, роговичные нервы играют важнейшую трофическую роль, выделяя нейротрофические факторы (НТФ): нейропептид Y, субстанцию P, фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF) и др. [8]. Особое значение имеет субстанция P, которая не только стимулирует деление и миграцию клеток роговицы, но и активирует кератоциты, значительно ускоряя процессы репарации. Эти нейропептиды действуют синергически, усиливая эффекты друг друга [9].

Нервные окончания в роговичном эпителии находятся в состоянии постоянного обновления. При повреждении чувствительных нервов эти механизмы нарушаются, что приводит к серьезным расстройствам регенерации роговицы [10, 11].

При НК дисфункция роговичных нервов может развиваться при повреждении тройничного нерва на любом участке его пути. Существует взаимная зависимость между роговичными нервами и эпителиальными клетками: нервы обеспечивают не только защитные рефлексы (моргание и слезотечение), пер­едавая афферентные сигналы в центральную нервную систему (ЦНС), но и трофическую поддержку. При их повреждении развивается порочный круг: нарушение иннервации → дефицит НТФ → нарушение регенерации эпителия → обнажение стромы → риск ферментативного расплавления ткани. Этот процесс может усугубляться сопутствующим синдромом «сухого глаза» (ССГ), возникающим из-за нарушения нейрогенной регуляции слезопродукции [8, 10, 12].

Этиология и распространенность НК

Известно, что НК может развиваться при любом состоянии, вызывающем нарушение иннервации роговицы, включая инфекции, ятрогенные причины, системные заболевания, поражения ЦНС. Наиболее частой причиной повреждения тройничного нерва, приводящего к НК, является герпетическая инфекция. Согласно данным Neurotrophic Keratopathy Study Group (2023) вирусы простого герпеса и варицелла-зостер — основные инфекционные агенты, связанные с НК¹. Вирус герпеса нарушает функцию тройничного нерва и плотность суббазального нервного сплетения, повышая риск развития НК. Заболеваемость НК после герпетической инфекции варьируется от 6 до 27% для вируса простого герпеса и около 25% для вируса варицелла-зостер [13]. Хирургические вмешательства, такие как факоэмульсификация катаракты, витреоретинальная и рефракционная хирургия, также могут нарушить иннервацию роговицы. Среди генетических причин анестезии роговицы — синдром Мебиуса и синдром Райли — Дея. Другие факторы риска включают глаукому и ССГ, особенно при длительном использовании капель с консервантами. Системные заболевания, такие как сахарный диабет, играют значительную роль в развитии НК из-за прогрессирующего снижения плотности роговичных нервов [3].

В настоящее время нет точных данных о распространенности НК ни в России, ни в мире. Ранее в литературе встречались упоминания о приблизительной частоте НК — 1–5 случаев на 10 000 человек [13]. Согласно недавнему ретроспективному эпидемио­логическому исследованию, проведенному во Франции, распространенность НК составляет 11/10 000 человек (0,11%), а средний возраст пациентов — 63,1 года. S. Saad et al. [11] подчеркивают тот факт, что в действительности распространенность НК больше приведенного показателя в связи с трудностями ранней диагностики заболевания.

Классификация НК

Классификация НК была впер­вые предложена I.A. Mackie в 1995 г. и включала 3 стадии развития заболевания: на 1-й стадии наблюдаются точечные эпителиальные дефекты, отек и гипер­плазия эпителия роговицы, при этом окрашивание флуоресцеином выявляет повышенную вязкость слезы и уменьшение времени разрыва слезной пленки, а при длительном течении возможно развитие помутнений и поверхностной неоваскуляризации роговицы [14]. Вторая стадия характеризуется стойким дефектом эпителия в парацентральной области, окруженным отечным эпителием со склонностью к отслаиванию, при этом могут наблюдаться реакция в пер­едней камере или стерильный гипопион, а механизм потери эпителия напоминает рецидивирующие эрозии. На 3-й стадии происходит поражение стромы с образованием язвы, что может привести к пер­форации роговицы. В отличие от классификации Mackie, современная классификация Neurotrophic Keratopathy Study Group1 (2023) более детально отражает эволюцию НК и включает 6 стадий (см. таблицу), при этом особое внимание уделяется важности ранней диагностики с помощью оценки чувствительности роговицы, что позволяет выявить НК еще до появления видимых клинических изменений [15].

Диагностические критерии НК

Диагностика НК основывается на регистрации клинических проявлений. Пер­вый шаг в установке диагноза — тщательный сбор и анализ данных анамнеза, который помогает выявить факторы риска повреждения тройничного нерва. Затем проводится тщательное офтальмологическое обследование. Основной критерий НК — снижение или потеря чувствительности роговицы. Однако следует учитывать и другие заболевания, такие как ССГ, блефарит, последствия химических ожогов, длительное использование контактных линз и нарушения, связанные с дефицитом стволовых клеток в области роговичного лимба (лимбальная недостаточность). Эти состояния могут быть как самостоятельными заболеваниями, так и сопутствующими. При наличии язв роговицы необходимо исключить другие распространенные причины, такие как инфекционные или иммунные заболевания [14].

Симптомы НК

Нарушение чувствительной иннервации роговицы при НК приводит к характерному отсутствию типичных жалоб на боль, резь или ощущение инородного тела, что существенно осложняет раннюю диагностику заболевания. Вследствие этого пациенты часто обращаются за медицинской помощью с существенной задержкой — через месяцы или даже годы после начала патологического процесса. Однако в некоторых случаях могут отмечаться жалобы на постепенное снижение остроты зрения и его нечеткость, обусловленные развитием точечной кератопатии, стойких эпителиальных дефектов, рубцовых изменений или отека роговой оболочки [3]. Особенностью клинической карт­ины является диссонанс между выраженностью объективных изменений роговицы (от эпителиопатии до язвенного поражения) и субъективными ощущениями пациента, что требует от врача особой настороженности в отношении данной патологии, особенно у пациентов с известными факторами риска.

Диагностические тесты для выявления НК

Роговичная иннервация, обеспечиваемая глазной ветвью тройничного нерва, играет ключевую роль в защитных механизмах глаза, включая роговичный рефлекс (моргание) и слезопродукцию, реагируя на различные раздражители — механические, темпер­атурные и болевые. При НК происходит значительное снижение роговичной чувствительности, что делает ее оценку критически важным диагностическим критерием. В клинической практике используются различные методы эстезиометрии: классический контактный эстезиометр Коше — Бонне с нейлоновой нитью (где длина нити менее 5 мм свидетельствует о выраженной гипестезии), современный бесконтактный газовый эстезиометр Бельмонте, оценивающий все виды чувствительности (механическую, химическую, термическую) без риска травматизации роговицы [16, 17], и усовершенствованный эстезиометр Брилла с регулируемыми воздушными импульсами и встроенной камерой для точного позиционирования, позволяющий выявлять минимальные изменения чувствительности [18]. Альтернативным методом является волосковый способ А.Я. Самойлова (1951 г.), не требующий специального оборудования и основанный на последовательном касании роговицы в 13 точках с варьируемой силой давления [19].

Для комплексной оценки состояния глазной поверхности применяются диагностические красители: флуоресцеин (выявляет эпителиальные дефекты и определяет время разрыва слезной пленки, в норме составляющее ≥10 с), бенгальский розовый и лиссаминовый зеленый. Дополнительным важным тестом является проба Ширмера, оценивающая базовую и рефлекторную слезопродукцию. Эти методы позволяют не только диагностировать степень поражения роговицы при НК, но и выявлять сопутствующий ССГ, играя важную роль в мониторинге эффективности проводимого лечения [20]. Таким образом, современная диагностика НК требует комплексного подхода, сочетающего инструментальную оценку роговичной чувствительности с витальным окрашиванием и функциональными тестами состояния глазной поверхности.

Лечение НК

Длительное применение глазных препаратов для лечения хронических заболеваний может стать причиной развития НК, при этом токсическое действие лекарств зависит от их концентрации, частоты и продолжительности использования, а также наличия консервантов, особенно бензалкония хлорида, чья повреждающая роль хорошо документирована в исследованиях, особенно у пациентов с уже существующими заболеваниями глазной поверхности или получающих комбинированную терапию несколькими препаратами. H.S. Dua et al. [21] описали характерные изменения конъюнктивы при лекарственной токсичности, которые можно выявить при простом осмотре: при оттягивании нижнего века и взгляде пациента вверх обнаруживается выраженная изолированная гипер­емия нижней пальпебральной и бульбарной конъюнктивы, тогда как аналогичный осмотр верхнего века при взгляде вниз позволяет сравнить состояние разных отделов конъюнктивы. Особую опасность представляют топические нестероидные противо-воспалительные препараты, которые, вмешиваясь в метаболизм арахидоновой кислоты в роговичном эпителии, могут не только оказывать прямое токсическое действие, но и парадоксально усиливать воспаление у пациентов с НК [22]. Не менее важны потенциально токсические эффекты противоглаукомных препаратов (β-адреноблокаторов, аналогов простагландинов, α-адреномиметиков и ингибиторов карбоангидразы), которые даже в терапевтических концентрациях способны снижать жизнеспособность клеток эпителия роговицы, причем риск значительно возрастает при длительном применении и комбинации нескольких препаратов [23]. В связи с этим рекомендуется по возможности отменять препараты, содержащие консерванты. Важнейшим компонентом лечения НК являются слезозаместительные препараты, которые необходимо применять регулярно по назначенной схеме; эти средства увлажняют и защищают поверхность роговицы, способствуют ее регенерации, растворяют медиаторы воспаления и нормализуют осмотическое давление слезной пленки, при этом предпочтение следует отдавать препаратам без консервантов [23].

В лечении НК применяются различные методы, направленные на защиту роговицы и стимуляцию ее регенерации. Мягкие контактные линзы играют важную роль в терапии, обеспечивая механическую защиту поврежденной роговицы, предотвращая развитие язв и пер­фораций, способствуя сохранению целостности эпителия и улучшая гидратацию, не оказывая негативного влияния на зрительные функции [24, 25]. Альтернативным методом является точечная окклюзия (обтурация слезных точек), которая, блокируя отток слезной жидкости, способствует сохранению слезной пленки; хотя этот метод и не считается стандарт­ным для лечения НК, он представляет собой менее инвазивную альтернативу по сравнению с тарзорафией [26].

Наиболее современным и эффективным методом лечения НК в настоящее время является терапия рекомбинантным фактором роста нервов человека (recombinant human nerve growth factor, rhNGF). Лекарственное средство ценегермин 0,002%, представляющий собой rhNGF для местного применения, был одобрен в США для лечения НК 2-й и 3-й стадий и продемонстрировал способность восстанавливать целостность и иннервацию роговицы [27]. Без­опасность и эффективность rhNGF были подтверждены в клинических исследованиях, включая фазы II и III, причем некоторые наблюдения свидетельствуют о его положительном действии даже на 1-й стадии заболевания. L. Yavuz Saricay et al. [27] показали, что местное применение rhNGF при НК 1-й стадии приводит к значительному увеличению плотности нервов роговицы и улучшению максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ).

Крупное исследование REPARO продемонстрировало, что после 4–8-недельного курса лечения rhNGF у значительной части пациентов наблюдается полное заживление роговицы. Помимо эпителизации, терапия rhNGF способствует восстановлению гомеостаза поверхности глаза, включая стабилизацию эпителия роговицы, повышение ее чувствительности и существенное улучшение МКОЗ. Эти данные подтверждают, что rhNGF представляет собой прорыв в лечении НК, не только обеспечивая симптоматическое улучшение, но и воздействуя на патогенетические механизмы заболевания [28, 29].

В научной литературе упоминается применение глазных капель на основе человеческой крови и плазмы для лечения заболеваний глазной поверхности. Эти капли могут быть изготовлены из аутологичных источников (собственная кровь пациента), включая аутологичную сыворотку и плазму, богатую тромбоцитами, плазму, богатую факторами роста, лизат тромбоцитов, или из гомологичных источников (донорская кровь), таких как аллогенная сыворотка и сыворотка пуповинной крови [30, 31]. Они содержат биохимические компоненты, такие как эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста β, NGF, PDGF и инсулиноподобный фактор роста, которые способствуют регенерации тканей роговицы. Однако широкому применению мешают риски микробного загрязнения, отсутствие стандарт­изированных протоколов, короткий срок годности и неудобства для пациентов, связанные с подготовкой образцов [32].

В последние годы активно исследуется потенциал инсулина в лечении эрозий и язв роговицы. Как представитель инсулиноподобных факторов роста, инсулин стимулирует миграцию эпителиальных клеток и ускоряет заживление роговицы. Экспер­иментальные данные на крысах с сахарным диабетом подтвердили, что местное применение инсулина значительно сокращает сроки эпителизации [33]. Клинические наблюдения также демонстрируют эффективность инсулина при нейротрофических язвах — в ряде случаев полное заживление достигалось уже через несколько недель терапии. Интересно, что рандомизированные исследования выявили парадоксальную закономерность: низкие концентрации инсулина (1 ЕД/мл) при 4-кратном ежедневном применении показали лучшие результаты в лечении хронических язв по сравнению с высокими дозами [34].

Еще одним многообещающим направлением является применение ницерголина — полусинтетического производ-ного эрголина, традиционно используемого в неврологии для лечения когнитивных нарушений. Этот препарат обладает комплексным механизмом действия: блокирует α1-адренорецепторы, ингибирует ацетилхолинэстеразу, активирует дофаминергические рецепторы и важнейший фосфоинозитид-3-киназа/протеинкиназа (PI3K/AKT) сигнальный путь, что в совокупности приводит к повышению уровня ключевых НТФ — субстанции P и NGF [35]. Экспер­именты на животных моделях показали, что пер­оральный прием ницерголина достоверно увеличивает концентрацию NGF в слезной жидкости и тканях слезных желез, существенно ускоряя процессы регенерации роговицы. В клинической практике пер­оральный прием ницерголина в дозе 30 мг/сут (минимальный курс — 2 нед.) доказал свою эффективность в комплексном лечении НК, потенцируя действие местной терапии [36, 37]. В настоящее время в лечении НК применяются инновационные регенерирующие агенты — сложные полимеры на основе глюкозы, которые имитируют компоненты внеклеточного матрикса, создавая каркас для адгезии клеток и обеспечивая протео­литическую защиту. Пер­вым таким препаратом для офтальмологии стал раствор поликарбоксиметилглюкозы сульфата, эффективность которого подтверждена клиническими исследованиями [39]. Важную роль играют также ингибиторы матриксных металлопротеиназ, включая ацетилцистеин (эффективный при нитевидном кератите и язвах роговицы), 10% глазные капли аскорбиновой кислоты (предотвращающие образование язв при химических ожогах) и антибиотики тетрациклинового ряда (доксициклин, миноциклин), обладающие антипротеазной активностью [40, 41]. Новые терапевтические подходы открывают пер­спективы для патогенетического лечения НК, воздействуя на ключевые звенья заболевания — стимулируя нейрорегенерацию и восстанавливая трофику роговицы. Дальнейшие исследования позволят оптимизировать схемы применения, расширяя арсенал средств для борьбы с НК.

На поздних стадиях НК для борьбы с осложнениями, такими как язва роговицы и пер­форация, применяются хирургические методы. Тарзорафия — это проверенный временем метод, заключающийся в наложении пластыря или швов на веки для защиты роговицы от внешних воздействий. Шовная тарзорафия может быть временной или постоянной, а также частичной или полной [42].

В офтальмологии активно применяют амниотическую мембрану — уникальный биоматериал, получаемый из плаценты. Она содержит факторы роста, коллагены, противовоспалительные компоненты. Это делает ее отличным средством для лечения язв роговицы, в том числе нейротрофических. Впер­вые ее успешно применили в 1997 г., а позже исследователи доказали ее эффективность при упорных нейротрофических язвах [43]. Однако мембрана постепенно рассасывается, поэтому часто требуется повторное наложение.

В 1958 г. T. Gundersen [44] популяризировал использование тонкого тотального конъюнктивального лоскута для закрытия роговичных дефектов у пациентов с язвой роговицы. Конъюнктивальный лоскут предотвращает лизис стромы и пер­форацию роговицы. Лоскут также способствует васкуляризации, обеспечивая приток крови и питательных веществ. Однако, несмотря на эффективность в заживлении язв, конъюнктивальный лоскут часто приводит к значительному снижению зрения, что ограничивает его применение [45].

У пациентов с НК возможно проведение пер­есадки роговицы, включая сквозную кератопластику, послойную кератопластику и глубокую пер­еднюю послойную кератопластику. Они часто выполняются в качестве последнего средства для поддержания целостности роговицы, когда язва не заживает на фоне лечения или происходит пер­форация роговицы. Использование роговичных трансплантатов для восстановления прозрачности роговицы сопряжено с существенными рисками: реакция «трансплантат против хозяина» часто приводит к изъязвлению и расплавлению пер­есаженной ткани. С учетом высокой вероятности прогрессирования НК и невозможности стабилизировать состояние глазной поверхности данный метод не может быть рекомендован [13].

Невротизация роговицы — сложная хирургическая методика, направленная на восстановление чувствительности и целостности роговичной ткани. Впер­вые представленная в 2009 г., процедура включает идентификацию подходящего донорского нерва (обычно икроножного нерва) и его имплантацию к глазному нерву. Успех невротизации зависит от тяжести и продолжительности денервации роговицы, степени ее истончения и наличия сопутствующих глазных заболеваний. Данная техника может быть эффективной, когда консервативное лечение не дает удовлетворительных результатов, а ожидаемая польза превышает потенциальные риски [46, 47].

Заключение

Нейротрофическая кератопатия является сложным с точки зрения диагностики и лечения заболеванием роговицы. Затруднение вызывает постановка диагноза на ранних этапах развития НК в связи с низкой осведомленностью врачей о необходимости оценивать чувствительность роговицы у пациентов с нарушением целостности эпителия и/или предрасполагающими факторами в анамнезе, такими как герпетические кератиты, сахарный диабет, опер­ации на роговице или нейрохирургические вмешательства в области тройничного нерва. Раннее выявление нейротрофического процесса в роговице позволяет профилактировать снижение зрения и инвалидизации пациента путем контроля и стабилизации прогрессирования заболевания. В настоящее время существует множество различных методик, о которых упоминалось ранее, в том числе большой интерес вызывают хирургические методы лечения, основанные на реиннервации роговицы, и терапия с применением рекомбинантной формы человеческого фактора роста нервов.

Сведения об авторах:

Суров Александр Владимирович — к.м.н., доцент, заведующий кафедрой офтальмологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; заведующий микрохирургическим отделением № 2 БУЗОО «КОБ им. В.П. Выходцева»; 644024 Россия, г. Омск, ул. Лермонтова, д. 60; ORCID iD 0000-0001-9185-1529

Лебедев Олег Иванович — д.м.н., профессор кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0001-6678-2947

Болгова Дарья Евгеньевна — врач-офтальмолог УЗ «Центр медицинской профилактики и коррекции аномалий зрения»; 644024, Россия, г. Омск, ул. Лермонтова, д. 20; ORCID iD 0009-0005-8121-0062

Контактная информация: Суров Александр Владимирович, e-mail: abc55.79@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 25.08.2025.

Поступила после рецензирования 15.09.2025.

Принята в печать 09.10.2025.

ABOUT THE AUTHORS:

Aleksandr V. Surov — C. Sc. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Ophthalmology, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; Head of Microsurgical Department No. 2, V.P. Vykhodtsev Clinical Ophthalmological Hospital; 60, Lermontov str., Omsk, 644024, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9185-1529

Oleg I. Lebedev — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Ophthalmology, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6678-2947

Darya E. Bolgova — ophthalmologist, Center for Medical Prevention and Correction of Vision Anomalies; 20, Lermontov str., Omsk, 644024, Russian Federation; ORCID iD 0009-0005-8121-0062

Contact information: Aleksandr V. Surov, e-mail: abc55.79@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 25.08.2025.

Revised 15.09.2025.

Accepted 09.10.2025.

¹ReNewed Sensation: Improving awareness, diagnosis and treatment of neurotrophic keratitis (Electronic resource.) URL: https://www.aao.org/Assets/344738c4-691b-4485-8a59-a3406f2b3882/637526501578070000/april-2021-eyenet… (access date: 02.06.2025).