Лотепреднола этабонат в офтальмологической практике: клинико-фармакологические аспекты применения | Кнорринг Г.Ю.

Введение

Противовоспалительные средства являются важным компонентом терапии воспалительных заболеваний глаза, а также применяются при других состояниях, включая после­операционное ведение в офтальмохирургии, где их использование направлено на контроль воспалительной реакции и более благоприятное течение после­операционного периода [1–3]. Наиболее часто в офтальмологической практике используются глюкокортикостероиды (ГКС) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [2].

В основе клинических проявлений большинства указанных патологических состояний лежит воспалительный процесс, контроль которого является одной из целей включения топических ГКС (тГКС) в схемы терапии; в действующих клинических рекомендациях по неинфекционным увеитам предусмотрено назначение ГКС для местного применения при активном воспалении переднего отрезка глаза [4–6].

Механизм действия стероидных гормонов связан с регуляцией активности ряда генов. После проникновения в клетку-мишень ГКС в цитоплазме взаимодействуют со специфическим белковым рецептором и далее поступают в ядро клетки, где образованный комплекс связывается с участками ДНК. Эффект развивается в течение нескольких часов и обусловлен синтезом новых РНК и функцио­нальных белков, в том числе белков, способных тормозить активность фосфолипазы А2. В результате уменьшается образование арахидоновой кислоты из фосфолипидов; арахидоновая кислота, в свою очередь, является субстратом для синтеза простагландинов и лейкотриенов [2, 7]. Кроме того, противовоспалительный и противоаллергический эффекты ГКС связаны с торможением миграции клеток воспаления и высвобождения тучными клетками различных медиаторов воспаления, включая гиалуронидазу и гистамин. В отличие от других противовоспалительных средств у ГКС выражено антипролиферативное действие: они угнетают пролиферацию фибробластов и синтез ими коллагена [7, 8].

Иммунодепрессивное действие ГКС обусловлено избирательным торможением функции и развития иммунокомпетентных лимфоидных клеток, а не специфическим цитостатическим действием, характерным для других иммунодепрессантов [2, 8]. В совокупности ГКС стабилизируют клеточные мембраны тучных клеток, уменьшают проницаемость капилляров, стабилизируют мембраны лизосом, оказывают антиэкссудативное действие, обладают антипролиферативным и иммунодепрессивным эффектами, а также ингибируют экспрессию генов, кодирующих синтез белков, участвующих в развитии воспаления [1, 2, 8, 9]. В офтальмологии результатом применения ГКС является фармакологический контроль воспалительных процессов и снижение риска связанных с ними осложнений.

К концу 1980-х годов одной из клинико-фармакологических задач оставалось снижение риска стероид-ассоциированных нежелательных явлений при сохранении противовоспалительной активности. Применение преднизолона и дексаметазона при длительной терапии могло сопровождаться повышением внутриглазного давления (ВГД), развитием стероидной глаукомы и катаракты [10, 11]. Одним из подходов к решению данной задачи стало создание лотепреднола этабоната (ЛЭ) — молекулы с лабильной сложноэфирной группой, которая в тканях глаза быстро расщепляется ферментами, вследствие чего после реализации фармакологического эффекта активность препарата снижается в течение нескольких часов. Такая особенность рассматривается как фактор, способствующий уменьшению риска повышения ВГД. В 1998 г. офтальмологическая форма 0,5% ЛЭ была одобрена FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) [12].

Фармакологические особенности ЛЭ

Особенности химического строения ЛЭ определяют ряд его фармакологических характеристик. Структурно ЛЭ отличается от преднизолона и других местных ГКС тем, что кетоновая группа в положении углерода-20 (C-20) заменена хлорметиловым эфиром, а 17α-гидроксильная группа — карбонатным фрагментом. Благодаря этим особенностям после реализации фармакологического эффекта ЛЭ достаточно быстро метаболизируется, что рассматривается как один из факторов снижения риска потенциальных нежелательных явлений [13]. Замена кетоновой группы на сложноэфирную позволяет относить ЛЭ к так называемым «мягким стероидам»: после взаимодействия с рецепторами и реализации противовоспалительного действия молекула превращается в неактивные продукты метаболизма, что может способствовать снижению риска стероид-ассоциированных осложнений [2, 8, 13].

Одним из факторов, влияющих на фармакологические свойства ЛЭ, является его более высокая липофильность по сравнению с дексаметазоном [14]. За счет лучшей растворимости в липидах ЛЭ быстрее и полнее проникает через эпителиальные барьеры слизистой оболочки, затем поступает в клетки-мишени и достигает внутриклеточных глюкокортикоидных рецепторов (ГР) [7, 13]. В целом более высокая липофильность стероида способствует его более быстрому проникновению в биологические ткани и началу реализации противовоспалительного действия [7, 15, 16].

Согласно результатам исследования на кроликах высокая липофильность ЛЭ обеспечивает достижение максимальной концентрации (Cmax) в тканях роговицы и конъюнктивы уже через 5 мин после инстилляции: по данным исследований, высокие уровни ЛЭ определялись через 5 мин, а затем постепенно снижались в течение 3 ч [16]. Для других тГКС время достижения Cmax в роговице кроликов составляет от 15 до 30 мин и более. Для ЛЭ описаны быстрое проникновение в ткани глаза и раннее начало клинического действия [7–9, 17]. Характерным является и распределение ЛЭ в тканях глаза: наиболее высокие концентрации были обнаружены в роговице и конъюнктиве, умеренные — в радужной оболочке и цилиарном теле, более низкие — в водянистой влаге [18]. Таким образом, ЛЭ характеризуется выраженной способностью проникать в ткани глаза.

К фармакологически значимым характеристикам ЛЭ относится высокая аффинность к ГР, превышающая аффинность дексаметазона. Доклинические данные свидетельствуют, что ЛЭ связывается с ГР с большим сродством, чем ряд классических стероидов. В конкурентном анализе связывания с ГР легкого крысы аффинность ЛЭ оказалась в 4,3 раза выше, чем у дексаметазона [13, 19]. Более высокое сродство к рецепторам может способствовать реализации противовоспалительного эффекта при относительно низкой концентрации препарата, что имеет значение при состояниях, требующих длительной стероидной терапии. За счет более высокой аффинности к рецепторам по сравнению с дексаметазоном и после­дующей внутриглазной инактивации ЛЭ рассматривается как ГКС с выраженной противовоспалительной активностью и потенциально меньшим риском местных нежелательных явлений [20]. В клинических исследованиях ЛЭ 0,5% демонстрировал противовоспалительные результаты, сопоставимые с результатами применения более высоких доз других ГКС [21, 22]; показана сопоставимая эффективность ЛЭ и преднизолона ацетата 1% в контроле после­операционного воспаления [20]. Согласно представленным данным ЛЭ имеет 4,3-кратно большее сродство к ГР и 10-кратно более высокую липофильность относительно дексаметазона, что рассматривается как один из факторов его противовоспалительной активности при низких концентрациях [13, 19–23].

В исследовании на модели индуцированного эндотоксинами увеита у кроликов проводилось сравнение эффективности ГКС: дексаметазона натрия фосфата 0,1% (Дек), ЛЭ 0,5%, фторметолона 0,1% (ФМ) и преднизолона ацетата 1% (Пред). Первую дозу вводили через 24 ч после индуцирования увеита. Одним из маркеров сравнения эффективности различных ГКС был показатель миграции, или интернализации, ГР через 24 и 72 ч для каждого КС. Интернализацию выражали как разницу в процентах между количеством цитозольных рецепторов в нормальном противоположном глазу и леченом глазу. Количество рецепторов в нормальном контралатеральном глазу оставалось постоянным в группах лечения и не изменялось в ходе исследования. Применение ГКС ускоряло интернализацию ГР из цитозоля в ядро. Только ЛЭ и Пред значимо увеличивали интернализацию ГР в промежутке от 24 до 72 ч. При применении ЛЭ отмечалась наиболее интенсивная миграция ГР в ядро, что может быть связано с более высокой аффинностью ЛЭ к ГР. Эти данные могут рассматриваться как одно из возможных объяснений выраженности противовоспалительного эффекта ЛЭ в данной экспериментальной модели увеита [20]. Возможно, что с этим же связаны данные, что ЛЭ превосходит более чем в 4 раза Дек и ФМ по противовоспалительной активности в рамках модели in vitro (данные представлены в таблице 1) [24].

Клинико-фармакологическая характеристика тГКС

Краткая сравнительная характеристика тГКС, применяемых в офтальмологической практике, по данным ряда исследований представлена в таблице 2^[1]
[13, 14, 16, 25, 26].

При сравнительной оценке тГКС в офтальмологической практике значение имеют не только выраженность противо­воспалительного действия, фармакокинетические характеристики и влияние на ВГД, но и воздействие препарата и его вспомогательных компонентов на глазную поверхность. Этот аспект особенно важен у пациентов с исходными нарушениями состояния эпителия роговицы и конъюнктивы, а также при сопутствующем ССГ.

Топические ГКС и содержащиеся в них консерванты могут замедлять заживление повреждений, вызывать или усиливать эпителиопатию роговицы, в том числе с появлением дефектов эпителия и неравномерного окрашивания глазной поверхности, особенно у пациентов с сопутствующим ССГ [27–31]. Показано, что применение одного из наиболее часто назначаемых тГКС — дексаметазона 0,1% с консервантом бензалкония хлоридом или без него может по-разному влиять на состояние глазной поверхности у пациентов после экстракции катаракты (табл. 3) [31].

Авторы отмечают, что у пациентов, у которых исходно не было симптомов ССГ и показатель окрашивания был минимальным, через 2 нед. применения дексаметазона с консервантом отмечалось появление симптомов дискомфорта, включая ощущение инородного тела. У пациентов с практически нормальной поверхностью роговицы исходное значение окрашивания роговицы составляло 0,15 балла, однако через 2 нед. показатель увеличивался до 0,85 балла; окрашивание конъюнктивы при исходном значении 0,05 балла увеличивалось до 1,0 балла. Соответственно у пациентов, получавших глазные капли с дексаметазоном и консервантом, уже через 2 нед. после опера­ции по удалению катаракты отмечалось нарастание проявлений эпителиопатии, что выражалось в увеличении окрашивания конъюнктивы и роговицы [31].

Для оценки состояния глазной поверхности при применении топических противовоспалительных препаратов могут использоваться показатели эпителиопатии, в том числе изменение площади окрашивания эпителия роговицы и конъюнктивы. В исследовании 2014 г. у пациентов с ССГ и уже существующей эпителиопатией применяли ЛЭ или слезо­заменитель (СЗ) в течение 14 дней. На фоне терапии было отмечено уменьшение степени окрашивания: флуоресцеином — в центральной части роговицы (табл. 4), лиссаминовым зеленым — в назальной части конъюнктивы (табл. 5) [32].

В исследовании 2004 г. ЛЭ оказывал положительное влияние на поверхность роговицы и конъюнктивы как через 2, так и через 4 нед. терапии, несмотря на наличие бензалкония хлорида 0,01%. У пациентов с ССГ была отмечена достоверная положительная динамика через 2 нед. применения ЛЭ: уменьшение области окрашивания, отражающей выраженность эпителиопатии роговицы, на 35% и уменьшение гиперемии конъюнктивы на 25% [33]. В исследованиях ЛЭ продемонстрировал благоприятное воздействие на глазную поверхность без признаков токсического влияния на роговичный эпителий при 2- и 4-недельном применении [12, 33, 34]. Эти данные свидетельствуют о том, что краткосрочное топическое применение ЛЭ не сопровождалось повреждением эпителия и за счет контроля воспаления могло способствовать восстановлению глазной поверхности, что имеет значение для заживления после офтальмологических опера­ций.

Профиль безопасности ЛЭ в отношении ВГД

Наряду с влиянием на глазную поверхность важным параметром безопасности тГКС является их способность индуцировать повышение ВГД. Для ЛЭ этот аспект имеет особое значение, поскольку особенности строения молекулы ЛЭ, в частности замена кетоновой группы на сложноэфирную в положении C-20, влияют на его фармакокинетику и способствуют более быстрому метаболизму. Это рассматривается как один из факторов, связанных с меньшим риском стероид-ассоциированных нежелательных явлений, включая повышение ВГД и риск развития катаракты. При сравнении различных ГКС по способности повышать ВГД отмечено, что для ЛЭ характерен более низкий риск повышения ВГД по сравнению с рядом других тГКС (см. табл. 2). Повышение ВГД ≥10 мм рт. ст. было зарегистрировано у 1,7% (15/901) пациентов, длительно применявших ЛЭ [35, 36].

Более низкий риск повышения ВГД при применении ЛЭ описан и в серии работ [37, 38]. В этих исследованиях ЛЭ превосходил фторметолон и преднизолон по противовоспалительной активности, которую оценивали по динамике симптомов вернального кератоконъюнктивита, при этом применение преднизолона сопровождалось значительным повышением ВГД после 3-го дня приема [38]. Также отмечено значимое влияние дифлупредната и преднизолона на повышение ВГД при их использовании в качестве противовоспалительных средств после опера­ций по удалению катаракты [31].

В регистрационном исследовании применения ЛЭ после опера­ции удаления катаракты, включавшем 203 пациента, частота повышения ВГД ≥10 мм рт. ст. составила 0% на фоне ЛЭ 0,5% и около 1% в группе плацебо [39]. По данным ранних ключевых клинических испытаний офтальмологической суспензии ЛЭ при конъюнктивите, переднем увеите и после­операционном воспалении, препарат оказывал минимальное влияние на ВГД как при краткосрочном (<28 дней), так и при длительном (≥28 дней) применении. Совокупная доля пациентов с клинически значимым увеличением ВГД составила 0,8% (14 из 1725 участников) в исследованиях, оценивавших краткосрочное лечение ЛЭ, и 1,5% (21 из 1386 участников) в долгосрочных исследованиях [12]. Накопленные данные подтверждают благоприятный профиль безопасности ЛЭ как при краткосрочном, так и при долгосрочном применении [39, 40].

Клинические данные

Клинические данные по применению ЛЭ включают исследования его эффективности и безопасности при воспалительных состояниях переднего отрезка глаза. В 2017 г. было опубликовано исследование, в котором сравнивали два тГКС — ЛЭ и дексаметазон — при лечении субэпителиальных инфильтратов (СЭИ), развивающихся после эпидемического кератоконъюнктивита аденовирусной этиологии. В исследование были включены пациенты с двусторонними СЭИ. Один глаз пациента получал терапию ЛЭ, второй — дексаметазоном. Такой дизайн позволил сопоставить действие препаратов у одного и того же пациента, что снижало влияние межиндивидуальных различий на результаты сравнения [41].

Полученные данные показали, что дексаметазон и ЛЭ обеспечивали статистически сопоставимые результаты при лечении СЭИ после вирусного конъюнктивита. При этом ЛЭ характеризовался более благоприятным профилем безопасности: нежелательные явления, включая повышение ВГД, регистрировались реже. Таким образом, при сопоставимой эффективности препаратов авторы исследования отметили более благоприятные показатели переносимости ЛЭ, в том числе в отношении влияния на ВГД [41].

В совокупности имеющиеся данные позволяют рассматривать ЛЭ как тГКС с рядом фармакологических особенностей, включая высокую липофильность, высокую аффинность к ГР и быстрый метаболизм после реализации фармакологического эффекта. Эти характеристики определяют интерес к его применению в офтальмологической практике, в том числе при воспалительных состояниях переднего отрезка глаза. По данным опубликованных исследований и обзоров, ЛЭ сопоставим с рядом традиционно применяемых тГКС по противовоспалительной активности и характеризуется благоприятным профилем переносимости, прежде всего в отношении влияния на ВГД [40–45].

Заключение

Лотепреднола этабонат — тГКС для офтальмологии. ЛЭ является «мягким стероидом» с мощной противовоспалительной активностью: отсутствие кетогруппы в C-20 и наличие сложноэфирного фрагмента обеспечивают его превращение в неактивный метаболит после взаимодействия с рецептором, что снижает риск побочных эффектов, включая влияние на ВГД. Липофильность ЛЭ примерно в 10 раз выше, чем у дексаметазона, время достижения максимальной концентрации — 5 мин для роговицы и конъюнктивы (у дексаметазона — 15 мин), что способствует более быстрому началу действия. Аффинность к ГК-рецепторам у ЛЭ более чем в 4 раза выше, чем у дексаметазона, а на модели увеита показана более интенсивная ядерная транслокация рецептора, что объясняет его более выраженный противовоспалительный эффект. ЛЭ эффективно контролирует воспаление, в том числе при наличии бенз­алкония хлорида, без замедления эпителизации. Важной клинической характеристикой является более низкая способность повышать ВГД по сравнению с другими ГКС. Совокупность фармакологических и клинических свойств позволяет рассматривать ЛЭ как предпочтительный тГКС для после­операционной противовоспалительной терапии, особенно при необходимости минимизации риска офтальмогипертензии и сохранения глазной поверхности. 

Сведения об авторе:

Кнорринг Герман Юрьевич — к.м.н., доцент кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи лечебного факультета научно-образовательного института клинической медицины им. Н.А. Семашко ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4; ORCID iD 0000-0003-4391-2889

Контактная информация: Кнорринг Герман Юрьевич, e-mail: knorring@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 02.06.2026.

Поступила после рецензирования 24.06.2026.

Принята в печать 20.07.2026.

About the author:

German Yu. Knorring — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Therapy, Clinical Pharmacology and Emergency Medical Care, Faculty of General Medicine, N.A. Semashko Research and Educational Institute of Clinical Medicine, Russian University of Medicine; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4391-2889

Contact information: German Yu. Knorring, e-mail: knorring@mail.ru

Financial Disclosure: the author has no financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 02.06.2026.

Revised 24.06.2026.

Accepted 20.07.2026.

---

^[1]    ОХЛП Лотемаксин Капли глазные 0,5%: фл. 5 мл с насадкой-капельницей РУ ЛП-№(005177)-(РГ-RU) от 12.03.2026.