Изменения протеома слезной жидкости при воздействии ионизирующего излучения: обзор литературы | Тахауова Л.Р., Кривошеина О.И., Горбунова Е.А., Жигальская Т.А.

Введение

Орган зрения относится к числу высокочувствительных систем организма, подвергающихся воздействию различных неблагоприятных экзогенных факторов, включая ионизирующее излучение (ИИ). Актуальность изучения радиационно-индуцированных поражений глазной поверхности обусловлена несколькими обстоятельствами.

Во-первых, в Российской Федерации численность работников атомной отрасли достигает 420 тыс. человек [1], из которых значительная часть регулярно подвергается профессиональному облучению в диапазоне малых доз. Несмотря на то, что пороговая доза для развития лучевой катаракты определена на уровне 0,5 Гр [2], а предел дозы облучения хрусталика глаза установлен в 20 мЗв в год [2], вопросы влияния хронического низкоинтенсивного облучения на передний отрезок глаза и глазную поверхность остаются недостаточно изученными.

Во-вторых, в онкологической практике лучевая терапия является критически важным методом лечения: в России ежегодно регистрируется около 674 тыс. случаев злокачественных новообразований [3]. При этом у пациентов, получающих облучение опухолей головы и шеи, частота развития синдрома «сухого глаза» (ССГ) варьирует от 6% (при дозе 35–40 Гр) до 50% (при дозе 45–50 Гр) [4], что существенно снижает качество жизни и ограничивает возможности реабилитации.

В-третьих, профессиональные заболевания наносят существенный экономический ущерб Российской Федерации за счет снижения производительности труда, расходов на лечение и социальные выплаты [5, 6].

Несмотря на очевидную значимость проблемы, в настоящее время отсутствуют комплексные исследования, посвященные молекулярным механизмам радиационного повреждения глазной поверхности и разработке неинвазивных методов его ранней диагностики. Традиционные методы биодозиметрии (цитогенетический анализ, измерение фосфорилированной формы гистона H2AX (γ-H2AX)) являются инвазивными и не отражают органоспецифических изменений.

Цель настоящего обзора: систематизировать данные о протеомных изменениях слезной жидкости (СЖ) при воздействии ИИ, оценить патогенетические механизмы радиационно-индуцированных поражений глазной поверхности и определить диагностический потенциал протеомного анализа слезы как неинвазивного инструмента мониторинга состояния организма при радиационном воздействии.

Материал и методы

Поиск литературы проводился в базах данных PubMed, Scopus, Web of Science, eLibrary и «КиберЛенинка» за период с 2020 по 2026 г. Использовались следующие ключевые слова и их комбинации: tear film proteomics, dry eye syndrome, ionizing radiation, ocular surface, biomarkers, oxidative stress, radiation-induced damage, proteomics, liquid chromatography-mass spectrometry, слезная жидкость, протеомика, ионизирующее излучение, синдром сухого глаза, биомаркеры.

Критерии включения: оригинальные исследования, систематические обзоры и метаанализы, посвященные протеомному составу СЖ в норме и при патологии, влиянию ИИ на орган зрения, молекулярным механизмам радиационного повреждения тканей. Критерии исключения: материалы конференций без рецензирования, дублирующиеся публикации, исследования без оригинальных данных.

Всего было проанализировано 65 источников, из которых 33 включены в настоящий обзор как наиболее релевантные.

Протеом СЖ: современные представления

Слезная жидкость представляет собой специализированную биологическую среду, обеспечивающую поддержание структурной и функцио­нальной целостности глазной поверхности. Она выполняет не только механическую и оптическую роль, но и активно участвует в иммунной защите, регуляции воспаления, антиоксидантной нейтрализации активных форм кислорода (АФК) и поддержании барьерных свойств эпителия. Благодаря доступности и неинвазивности получения СЖ рассматривается как перспективная диагностическая среда, отражающая локальные и системные патологические изменения организма [7–9].

Развитие методов высокоразрешающего протеомного анализа, прежде всего жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии, позволило существенно расширить представления о белковом составе СЖ. Согласно данным современных исследований [7, 10] протеомный состав слезы включает от нескольких сотен до более чем тысячи белков в зависимости от глубины проводимого анализа.

Согласно опубликованным данным [8] в протеомном составе СЖ здоровых доноров идентифицировано 837 белков, из которых 229 (≈27%) обнаруживаются во всех образцах и классифицируются как основные (консервативные), а 608 (≈73%) демонстрируют индивидуальную вариабельность и относятся к уникальным. Основные белки обеспечивают базовые физиологические функции глазной поверхности, включая антимикробную защиту, регуляцию иммунного ответа, антиоксидантную стабилизацию и поддержание структурной целостности эпителиального барьера [8]. К числу таких молекул относятся лактоферрин, лизоцим, липокалин 1, секреторные иммуноглобулины, S100-белки, компоненты комплемента и ряд антиоксидантных белков. Стабильность данного ядра протеомного состава определяет устойчивость слезной пленки к внешним воздействиям и критически важна для сохранения гомеостаза глазной поверхности [11].

Наряду с этим значительную часть протеома в норме составляют уникальные белки, уровни которых существенно различаются между индивидуумами и изменяются в ответ на физиологические и патологические стимулы [8]. Данная группа белков отражает состояние эпителия, активность иммунной системы, локальные метаболические и гормональные сдвиги, а также адаптационные реакции на стресс. Уникальная часть протеома включает белки воспаления, ангио­генеза, клеточной адгезии, цитоскелетной организации и энергетического обмена. Именно состояние данного компонента рассматривается как наиболее информативное с точки зрения диагностики и мониторинга патологических состояний [8].

Влияние ИИ на организм человека

Ионизирующее излучение является одним из наиболее мощных экзогенных факторов, способных вызывать комплексные молекулярные и клеточные нарушения [12, 13]. Биологическое действие ИИ реализуется за счет прямого и непрямого механизмов повреждения. Прямое воздействие связано с поглощением энергии макромолекулами, что приводит к разрыву химических связей и утрате биологической активности. Однако основную роль играет непрямой механизм, обусловленный радиолизом воды и после­дующим образованием АФК и активных форм азота [12–14].

Образующиеся АФК (супероксидный анион, гидроксильный радикал, перекись водорода, пероксинитрит) инициируют каскад окислительных реакций. Белки подвергаются карбонилированию, окислению тиоловых групп, фрагментации полипептидных цепей. Эти процессы приводят к изменению каталитической активности ферментов и накоплению токсичных белковых продуктов, формируя состояние хронического оксидативного стресса — центрального патогенетического звена радиационного повреждения [15].

На клеточном уровне воздействие ИИ сопровождается активацией стресс-ассоциированных сигнальных путей (NF-κB, p53, AP-1, NRF2). Активация данных путей приводит к усилению синтеза провоспалительных цитокинов и хемокинов, что способствует развитию стерильного воспаления и нарушению тканевого гомеостаза [16]. Иммунная система высокочувствительна к радиации: высокая радиочувствительность лимфоцитов индуцирует их апоптоз и снижение продукции иммуноглобулинов, одновременно с этим активация провоспалительных каскадов может запускать хроническое воспаление и аутоиммунные реакции [17, 18].

Радиационное повреждение микроциркуляторного русла сопровождается эндотелиальной дисфункцией, повышением проницаемости сосудистой стенки и нарушением крово­тока [19, 20]. В этом контексте особое значение имеет активация ангио­генеза и ремоделирования внеклеточного матрикса. Существенным компонентом ответа является метаболическая перестройка: повреждение митохондрий ведет к переключению энергетического обмена на гликолиз и активации сигнальных путей, включая mTOR [15, 21]. Развитие совокупности указанных процессов сопровождается выраженными изменениями протеомного профиля биологических жидкостей (плазмы крови, слюны), что свидетельствует о системном характере радиационно-индуцированных перестроек [22–24].

Повреждающее воздействие ИИ на орган зрения

Орган зрения относится к числу высокочувствительных к ИИ систем [25, 26]. Эпителий роговицы и конъюнктивы обладает высокой чувствительностью к АФК из-за интенсивного метаболизма и ограниченных резервов антиоксидантной защиты. Свободные радикалы повреждают мембранные липиды и белки цитоскелета, нарушая целостность барьера и запуская апоптотические каскады [27–29]. Существенную роль играет воспалительный компонент: активация NF-κB-зависимых путей приводит к индукции хронической воспалительной реакции [30]. Отмечаются инфильтрация тканей иммунными клетками и нарушение микроциркуляции с повышением сосудистой проницаемости, что усугубляет тканевую гипоксию.

Повреждение эпителия сопровождается снижением секреторной активности, нарушением муциновой продукции и нестабильностью слезной пленки [31], что клинически манифестирует ССГ. Системное влияние ИИ на иммунную регуляцию отражается и на локальном иммунитете глазной поверхности [26]. На уровне тканевой архитектуры радиационное воздействие сопровождается нарушением процессов регенерации: повреждение стволовых клеток снижает регенераторный потенциал, а активация фиброгенных путей способствует развитию фиброзных изменений [32, 33]. В совокупности указанные процессы формируют патогенетическую основу радиационно-индуцированных поражений, включая кератоконъюнктивиты, эпителиопатии и ССГ.

Изменения протеома СЖ при воздействии ИИ

На основании известных молекулярно-биологических эффектов ИИ можно предположить, что радиационное воздействие будет сопровождаться выраженной перестройкой белкового профиля слезной пленки, затрагивающей системы антиоксидантной защиты, иммунной регуляции, структурной целостности эпителия и метаболизма.

Изменения антиоксидантных белков. В составе нормальной СЖ присутствуют ключевые антиоксидантные белки: пероксиредоксин 1 (Peroxiredoxin-1, PRDX1), тиоредоксин (Thioredoxin, TXN), гаптоглобин (Haptoglobin, HP), серотрансферрин (Serotransferrin, TF), аполипопротеин А1 (Apolipoprotein A-I, APOA1) [8, 10, 33]. При длительном радиационном воздействии прогнозируется повышение концентрации PRDX1 и TXN как компонентов редокс-системы, компенсирующих генерацию АФК; увеличение уровней TF и HP в рамках ответа острой фазы. На поздних стадиях возможно истощение антиоксидантного потенциала.

Иммунорегуляция. Система иммунорегуляции в норме представлена секреторными иммуноглобулинами класса A (IgA), компонентами IgG и модуляторами иммунного ответа [33]. В СЖ облученных лиц следует ожидать возможного снижения уровней Ig на фоне системной иммуносупрессии, но при локальном воспалении, напротив, повышения уровня IgA. Прогнозируется рост концентрации воспалительных белков (S100A8/S100A9, TNF-α, CD163, SFTPD).

Цитоскелетные и эпителиальные белки. В нормальной слезе значимую роль играют кератины (KRT1, KRT14, KRT19), малые пролин-богатые белки (SPRR2B) и белки цитоскелета (Vimentin, Cofilin) [33]. В связи с десквамацией и апоптозом эпителия ожидается повышение концентрации кератинов в СЖ, а также изменение белков клеточной адгезии (DSG1, PFN1).

Белки ангио­генеза и внеклеточного матрикса. Длительное ИИ индуцирует эндотелиальную дисфункцию и локальную ишемию [33]. У радиационно-экспонированных лиц ожидается повышение экспрессии ангио­генных белков и факторов роста, вовлечение TGF-β-ассоциированных путей, что согласуется с активацией фибротических процессов [33].

Белки муцинового слоя. Радиационное воздействие нарушает функцию бокаловидных клеток конъюнктивы, что описано при лучевом кератоконъюнктивите [33]. Вероятно изменение вязкости и стабильности слезной пленки за счет снижения уровня муцинов.

Следует подчеркнуть, что многие из описанных изменений протеома СЖ — повышение уровней S100A8/S100A9, TNF-α, кератинов KRT14/KRT19 и снижение уровня муцинов — наблюдаются не только при воздействии ИИ, но и при других формах ССГ, включая аутоиммунный (например, при болезни Шегрена). Однако при радиационном воздействии ключевую роль играет острый и хронический оксидативный стресс, вызванный избыточной генерацией активных форм кислорода. Это приводит к ранней и выраженной активации антиоксидантных систем (PRDX1, TXN), повреждению ДНК, ускоренному апоптозу эпителиальных клеток и вторичной десквамации, а также к эндотелиальной дисфункции с после­дующей активацией ангио­генеза. В отличие от аутоиммунного ССГ, где доминирует лимфоцитарная инфильтрация слезных желез и дефицит секреторных белков (лактоферрина (LF), лизоцима (LYZ)), при ИИ-индуцированном поражении на ранних этапах сохраняется секреторная функция, но нарушается целостность эпителиального барьера и микроциркуляторное русло. Таким образом, именно специфическая комбинация — преобладание маркеров оксидативного повреждения, репарации и ангио­генеза на фоне относительно сохранных иммуноглобулинов и антибактериальных белков — позволяет дифференцировать радиационно-индуцированный ССГ от других его форм и делает протеомный анализ слезы ценным инструментом не только диагностики, но и мониторинга патогенетических механизмов.

Систематизируя данные, можно сформулировать концепцию перестройки слезного протеома. На ранней фазе прогнозируется усиление антиоксидантных систем и рост воспалительных белков. Фаза адаптации характеризуется стабилизацией восстановительных белков и активацией ангио­генеза. При хронической фазе наступает истощение защитных систем и хронизация воспаления.

Обсуждение: междисциплинарный аспект проблемы

Полученные данные позволяют рассматривать протеом СЖ не просто как маркер офтальмологической патологии, а как уникальное «окно» в системные процессы, происходящие в организме при воздействии ИИ. Это открывает широкие возможности для междисциплинарного взаимодействия между офтальмологией, радиационной медициной, онкологией, профпатологией и протеомикой.

Перспективы в онкологии. У пациентов, получающих лучевую терапию, протеомный анализ СЖ может служить инструментом персонализированного мониторинга. Раннее выявление изменений в уровне маркеров оксидативного стресса (PRDX1, TXN) и воспаления (S100A8/A9, TNF-α) позволит прогнозировать развитие тяжелых осложнений со стороны глазной поверхности и своевременно корректировать лучевую нагрузку или назначать протективную терапию. Это особенно важно, учитывая, что частота ССГ при дозах 45–50 Гр достигает 50% [4], что существенно снижает качество жизни онкологических пациентов.

Профессиональная медицина. Для работников атомной отрасли (420 тыс. человек в России [1]) протеомный анализ СЖ может стать частью системы раннего выявления радиационно-ассоциированных нарушений. В отличие от традиционных методов биодозиметрии, требующих забора крови и сложных лабораторных процедур, анализ СЖ является неинвазивным, может проводиться много­кратно и отражает именно органоспецифические изменения. Это позволяет перейти от констатации факта облучения к оценке индивидуальных реакций организма и выявлению лиц с повышенной радиочувствительностью.

Фундаментальная наука. Изучение протеома СЖ при радиационном воздействии позволяет глубже понять механизмы оксидативного стресса, воспаления и регенерации тканей. СЖ содержит белки, которые отражают не только состояние глазной поверхности, но и системные сдвиги в организме. Это делает ее ценной моделью для изучения общих закономерностей радиационного повреждения и адаптации.

Клиническая трансляция. Разработка протеомных панелей биомаркеров (PRDX1, S100A8/A9, KRT14, MUC5AC) может лечь в основу неинвазивных диагностических тестов, пригодных для использования в рутинной клинической практике. Такие тесты могут применяться для:

скрининга работников радиационно опасных производств;

мониторинга онкологических пациентов во время и после лучевой терапии;

оценки эффективности протективной и терапевтической терапии;

дифференциальной диагностики различных форм поражений глазной поверхности.

Экономический аспект. Внедрение неинвазивных методов ранней диагностики может существенно снизить экономические потери от профессиональных заболеваний (оцениваемые в 1,5 трлн рублей в год [5]) за счет предотвращения развития тяжелых форм патологии, сохранения трудоспособности работников и снижения затрат на лечение.

Таким образом, протеомный анализ СЖ представляет собой междисциплинарную технологию, способную объединить усилия офтальмологов, радиобиологов, онкологов и профпатологов для решения актуальных задач ранней диа­гностики и профилактики радиационно-индуцированных поражений.

Заключение

Слезная жидкость представляет собой высокоинформативную биологическую среду, содержащую белки, участвующие в иммунной защите, поддержании гомеостаза глазной поверхности и регуляции репаративных процессов. Воздействие ИИ вызывает оксидативный стресс, воспаление, иммунную дисрегуляцию, эпителиальное повреждение, ангио­генез и метаболическую перестройку, что подтверждено исследованиями плазмы крови и СЖ у облученных пациентов.

Сопоставление радиобиологических механизмов с протеомными данными СЖ позволяет предположить у радиационно-экспонированных лиц активацию антиоксидантных белков, усиление воспалительного ответа, изменение иммуноглобулинового профиля, повышение содержания белков — маркеров повреждения эпителия и активацию ангио­генных факторов. Эти изменения обладают диагностическим и прогностическим потенциалом, открывая возможность применения анализа протеома СЖ как неинвазивного инструмента радиационной биодозиметрии и мониторинга офтальмологических осложнений.

Особую ценность протеомный анализ СЖ представляет для междисциплинарного взаимодействия: в онкологии — для персонализированного мониторинга пациентов, получающих лучевую терапию; в профессиональной медицине — для раннего выявления радиационно-ассоциированных нарушений у работников атомной отрасли; в фундаментальной науке — для изучения механизмов радиационного повреждения и адаптации.

Необходимы дальнейшие исследования для верификации выявленных закономерностей и разработки стандарти­зированных протеомных диагностических панелей, пригодных для внедрения в клиническую практику.

Сведения об авторах:

Тахауова Лилия Равильевна — млад­ший научный сотрудник ФГБУН СБН Центр ФМБА Рос­сии; 636013, Россия, ЗАТО Северск, г. Северск, пер. Чекист, д. 7, корп. 2; аспирант кафедры оф­тальмологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России; 634050, Россия, г. Томск, Московский тракт, д. 2; ORCID iD 0000-0002-6261-9795

Кривошеина Ольга Ивановна — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой офтальмологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России; 634050, Россия, г. Томск, Московский тракт, д. 2; ORCID iD 0000-0001-7509-5858

Горбунова Евгения Александровна — к.м.н., доцент кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России; 634050, Россия, г. Томск, Московский тракт, д. 2; ORCID iD 0000-0002-6462-8185

Жигальская Татьяна Александровна — к.м.н., доцент кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России; 634050, Россия, г. Томск, Московский тракт, д. 2; ORCID iD 0000-0003-3110-4112

Контактная информация: Тахауова Лилия Равильевна, e-mail: tahauovaa@gmail.com

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 01.07.2026.

Поступила после рецензирования 24.07.2026.

Принята в печать 18.08.2026.

About the authors:

Liliia R. Takhauova — junior researcher, Seversk Biophysical Research Center, FMBA of Russia; 7 bldg. 2, Chekist pereulok, Seversk, 636013, Russian Federation; postgraduate student at the Department of Ophthalmology, Siberian State Medical University; 2, Moskovskiy trakt, Tomsk, 634050, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6261-9795

Olga I. Krivosheina — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Ophthalmology, Siberian State Medical University; 2, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7509-5858

Evgeniya A. Gorbunova — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Ophthalmology, Siberian State Medical University; 2, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6462-8185

Tatiana A. Zhigalskaya — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Ophthalmology, Siberian State Medical University; 2, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3110-4112

 

Contact information: Liliia R. Takhauova, e-mail: tahauovaa@gmail.com

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 01.07.2026.

Revised 24.07.2026.

Accepted 18.08.2026.