Анти-VEGF препараты в терапии пациентов с диабетическим макулярным отеком | Сергушев С.Г., Хомякова Е.Н.

Эпидемиологические данные по сахарному диабету, диабетической ретинопатии

Сахарный диабет (СД) является самым распространенным неинфекционным заболеванием в мире. Согласно данным IDF (International Diabetes Federation — Международная федерация диабета) по состоянию на 2017 г. во всем мире насчитывалось 425 млн человек, страдающих СД. Ожидается рост данного показателя до 629 млн человек к 2040 г. [1]. При этом заболеваемость варьирует в широких пределах: от 1,8% в Чили до 30,9% в государстве Науру. С ростомраспространенности СД увеличивается число связанных с ним осложнений, в т. ч. диабетического поражения глаз.

По данным статистических исследований, каждые 10–15 лет число пациентов, страдающих СД, удваивается, что подчеркивает медико-социальную значимость проблемы. Также следует отметить, что со временем увеличивается доля людей, больных СД 1 типа. Это связано с улучшением качества медицинской помощи населению и увеличением срока жизни лиц с СД 1 типа.

По данным Государственного регистра, по состоянию на 01.01.2019 г. в России зарегистрировано 3 029 397 больных СД, в т. ч. с СД 1 типа — около 294 тыс. человек (из них детей — 18 028, подростков — 9 574), с СД 2 типа — 2 млн 736 тыс. человек [2].

Диабетическая ретинопатия (ДР) является основной причиной слепоты у трудоспособного населения развитых стран и входит, наряду с возрастной макулярной дегенерацией и глаукомой, в число ведущих причин снижения зрения в возрастной группе старше 65 лет (4,8% по данным ВОЗ, 2004). Несмотря на то, что данные о распространенности ДР варьируют в значительных пределах, бесспорным является тот факт, что чем больше «стаж» СД, тем боль­ше  вероятность развития ДР. В среднем патологические изменения сетчатки выявляются примерно у 80% пациентов, страдающих СД в течение 10 и более лет [3].

Подходы к терапии пациентов с диабетическим макулярным отеком

Длительное время лазерная коагуляция сетчатки (ЛКС) выступала в качестве «золотого стандарта» терапии пациентов с диабетическими поражениями сетчатки и стала основным способом предотвращения слепоты у больных СД. Эпохальные исследования конца 1980-х гг. Diabetic Retinopathy Study (DRS) и Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) определили роль ЛКС в предотвращении потери зрения [4, 5]. Было установлено, что панретинальная ЛКС снижает риск тяжелой потери зрения при пролиферативной ДР более чем на 50% за 2-летний период, более того, ее положительный эффект был долгосрочным, что, в свою очередь, снижало продукцию VEGF (Vascular endothelial growth factor — эндотелиальный фактор роста сосудов) [6]. Несмотря на снижение риска потери зрения при клинически значимом макулярном отеке, проведение коагуляции в макулярной зоне не способствовало существенной прибавке остроты зрения у пациентов. Хотя механизмы влияния ЛКС по типу «решетки» на структуры глазного дна точно не известны, одна из теорий, объясняющих ее эффективность, основана на повышении экспрессии фактора пигментного эпителия (pigment epithelium derived factor — PEDF), являющегося контррегулятором VEGF [7].

Учитывая все достижения эпохи становления ЛКС, не стоит забывать, что данный метод лечения имеет ряд ограничений, в частности, он наиболее эффективен на ранней стадии диабетической макулопатии, когда зрительная функция сохранена и количество твердых экссудатов минимально, при этом часть пациентов продолжают терять зрение, что может быть связано как с описанными осложнениями данного метода лечения, например с развитием ползучей атрофии и субретинального фиброза, так и с резистентностью к воздействию. Также существует ряд ограничений в применении ЛКС: наличие высокого диабетического макулярного отека (ДМО), фиброза внутренней пограничной мембраны сетчатки и нарушение витреоретинального контакта. Именно понимание того, что ЛКС — не идеальный способ воздействия, привело к активному развитию фармакологии и хирургических технологий [8–9].

Таким образом, длительное время именно ЛКС оставалась единственным способом, позволяющим предотвратить слепоту у больных СД, однако с течением времени изучались более глубинные аспекты патогенеза ДМО, что позволило разработать новые подходы к терапии. В качестве первых интравитреальных инъекций (ИВИ) в лечении ДМО стали использовать кортикостероиды. Бесспорно, являясь возможным методом терапии вследствие подавления воспаления, кортикостероиды тем не менее представляют собой препараты второй линии, в основном из-за часто встречающихся побочных эффектов, таких как подъем внутриглазного давления и катаракта [9]. Следует понимать, что при развитии ДР в сетчатке и стекловидном теле наблюдается повышение уровней VEGF, запускающее каскад патологических реакций [10–12]. Доказано, что VEGF повышает проницаемость сосудов in vivo, т. к. ускоряет фосфорилирование белков в плотных межклеточных соединениях и, таким образом, является одним из главных медиаторов разрушения гематоретинального барьера. Следовательно, терапия, направленная на ингибирование VEGF, эффективна, т. к. воздействует на причину патологических изменений при ДМО.

В 2010 г. были опубликованы первые результаты исследования «Протокол I DRCR.net», в котором исследовалась эффективность ранибизумаба 0,5 мг в комбинации с немедленной и отсроченной ЛКС, а также терапия стероидами на 854 глазах с ДМО. Через 1 год наиболее выраженное повышение остроты зрения (ОЗ) по сравнению с исходным уровнем зафиксировано в группах терапии препаратом ранибизумаб (в среднем +9 букв по шкале ETDRS, в то время как в группах монотерапии лазером и терапии триамцинолоном прирост ОЗ составил соответственно +3 и +4 буквы) [10]. К 5-му году исследования под наблюдением оставались 67% глаз. В то время как пациенты, получавшие ранибизумаб, продолжали лечиться в соответствии с первоначальным протоколом, пациенты, получавшие исходно имитацию инъекций и триамцинолон в сочетании с лазером, могли дополнительно получать ранибизумаб через 74 нед. от начала исследования для лечения персистирующего отека, сопровождающегося снижением ОЗ. Среднее изменение максимально корригированной ОЗ (МКОЗ) в сравнении с исходным уровнем составило: +5, +8, +10 и +7 букв для групп, получавших изначально монотерапию лазером, ранибизумаб в сочетании с немедленной ЛКС, ранибизумаб в сочетании с отсроченной ЛКС и триамцинолон в сочетании с ЛКС соответственно [11]. Результаты исследования «Протокол I» свидетельствуют о преимуществе применения анти-VEGF препаратов в комбинации с отсроченной ЛКС перед монотерапией лазером в отношении достижения значимого и устойчивого повышения ОЗ у пациентов с ДМО. Применение анти-VEGF препаратов демонстрирует значительные преимущества в отношении повышения функциональных и анатомических показателей при терапии пациентов с ДМО [3]. Именно поэтому в рекомендациях EURETINA 2017 по ведению пациентов с ДМО сказано: «Вследствие новых данных, полученных в результате тщательных клинических исследований, ЛКС более не рекомендуется для лечения ДМО, и место терапии первой линии заняли анти-VEGF препараты» [9].

Обзор анти-VEGF препаратов, доступных для применения на территории РФ

На данный момент на территории РФ доступны для использования несколько препаратов: ранибизумаб, афлиберцепт (Эйлеа^®), бевацизумаб. Бевацизумаб не зарегистрирован для интравитреального введения и не имеет офтальмологических показаний к применению.

Ранибизумаб представляет собой фрагмент гуманизированного моноклонального антитела, которое избирательно связывается с изоформами эндотелиального фактора роста сосудов VEGF-A и инактивирует их [12–14]. Предназначен для внутриглазного введения.

Афлиберцепт (Эйлеа^®), ранее известный как VEGF Trap-Eye, представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGFR-1 и VEGFR-2, соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G (IgG₁). Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает не только все изоформы VEGF-A, но и PGF (Placental Growth Factor — плацентарный фактор роста) с более высокой аффинностью, чем эндогенные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF рецепторов [12, 15-21]. При этом аффинность афлиберцепта к основному подтипу VEGF у человека — VEGF-A165 в 100 раз выше, чем у ранибизумаба: коэффициент диссоциации Kd=0,49 пМ и 46 пМ соответственно. В отличие от моноклональных антител, способных образовывать многомерные иммунные комплексы, афлиберцепт связывает VEGF в очень стабильный инертный комплекс строго в соотношении 1:1, подобно «двум рукам, плотно обхватывающим мяч» [12].

В литературе появляется все больше данных о вовлечении PGF в патогенез ДР и ДМО. PGF может опосредовать развитие патологического ангиогенеза как путем прямого взаимодействия со своим рецептором (VEGFR₁), так и за счет усиления действия VEGF-A вследствие конкурентного связывания. В экспериментах на животных моделях было показано, что внутриглазное введение PGF приводит к появлению патологических признаков, схожих с проявлениями ДР, в их числе: рост сосудов, повышение сосудистой проницаемости, образование микроаневризм и интраретинальное накопление жидкости [21].

Помимо множественности ангиогенных мишеней, молекула афлиберцепта имеет увеличенный период полувыведения, что позволяет говорить о возможности пролонгирования клинического эффекта. Для оценки продолжительности биологического действия афлиберцепта в сравнении с ранибизумабом была разработана время- и дозозависимая математическая модель. Согласно данной модели биологическая активность афлиберцепта в дозе 1,15 мг через 79 дней сопоставима с активностью ранибизумаба в дозе 0,5 мг через 30 дней (1,15 мг афлиберцепта эквимолярно 0,5 мг ранибизумаба) [22]. При этом биологическая активность афлиберцепта в дозах 0,5, 2, 4 мг через 73, 83, 87 дней сопоставима с активностью 0,5 мг ранибизумаба через 30 дней после введения [22]. Результаты математической модели согласуются с результатами прямого измерения концентрации VEGF в образцах водянистой влаги пациентов с патологией сетчатки, получавших лечение ранибизумабом или афлиберцептом. Средняя продолжительность супрессии VEGF после инъекции афлиберцепта составила 67 дней, после инъекции ранибизумаба — 34 дня. Продолжительность супрессии VEGF после инъекции афлиберцепта в среднем в 2 раза выше, чем после инъекции ранибизумаба [23]. Афлиберцепт может адсорбироваться в системный кровоток в неактивном виде, в виде связанных комплексов. Такие комплексы метаболически нейтральны и не оказывают влияния на системный уровень VEGF. Экспериментальные исследования с ИВИ на различных животных моделях показали, что афлиберцепт проникает во все слои сетчатки при минимальном обнаружении в системном кровотоке [16–22].

В ходе программы клинических исследований III фазы, инициированной компанией Bayer, состоящей из 3 двойных слепых исследований: VIVID-DME, VISTA-DME и VIVID-EAST-DME и одного открытого несравнительного исследования безопасности с участием японских пациентов (VIVID-Japan), проводилась оценка эффективности препарата афлиберцепт при терапии пациентов с ДМО. Первичной конечной точкой во всех 3 двойных слепых исследованиях является среднее изменение МКОЗ через 52 нед. относительно исходной, оцениваемой с помощью шкалы ETDRS — стандартного инструмента, используемого в исследованиях для определения ОЗ. С целью сравнения эффективности анти-VEGF терапии препаратом афлиберцепт и ЛКС в исследования были включены 872 участника.

Первичную конечную точку эффективности в исследованиях VIVID-VISTA DME оценивали через 1 год, далее исследование переходило в период последующего наблюдения сроком до 3 лет. Терапию в группах ЛКС и терапию препаратом афлиберцепт проводили у пациентов с ДМО, распространившимся на центральную зону фовеа. Также заранее была предусмотрена «терапия спасения» (т. е  дополнительное введение афлиберцепта), проведение которой разрешалось после 24 нед. исследования.

Афлиберцепт в дозе 2 мг вводили каждые 4 нед. или каждые 8 нед. после предварительного введения 5 ежемесячных загрузочных доз. В исследования включали пациентов с показателем МКОЗ, равным 24–73 буквам по шкале ETDRS, и толщиной сетчатки в макулярной области более 300 мкм.

Объединенный анализ исследований продемонстрировал, что среднее улучшение МКОЗ во временной точке 52 нед. составило 11,6 буквы. В группе с 4-недельным интервалом между инъекциями оно сохранялось на уровне 10,7 буквы на временной точке 100 нед. В группе с интервалом 8 нед. МКОЗ увеличилась в сходной мере на 10,7 буквы через 52 нед. При оценке результатов через 100 нед. от начала терапии изменения МКОЗ составили 10,3 буквы. Данные клинические и статистически незначимые различия говорят о том, что при введении в фиксированном режиме предпочтительнее выбирать интервал 8 нед. [24]. Результаты лечения пациентов, ранее получавших анти-VEGF терапию, были сопоставимы с таковыми у ранее нелеченных пациентов. Через 100 нед. 31,2 и 24,1% ранее получивших лазерную терапию пациентов в исследованиях VIVID и VISTA соответственно получали афлиберцепт, что привело к постепенному увеличению МКОЗ. Однако через 100 нед. среднее снижение МКОЗ составило 5–6 букв, что свидетельствует о важности своевременного начала лечения. По результатам исследований VIVID-VISTA DME афлиберцепт был одобрен EMA в Европе в 2014 г. и FDA в США в 2015 г. для лечения ДМО [22].

Прямое сравнение эффективности анти-VEGF препаратов в независимом исследовании Protocol T

Сравнение эффективности и безопасности 3 анти-VEGF препаратов, используемых для лечения ДМО с вовлечением макулы, были проанализированы DRCR network в исследовании Protocol T. Protocol T — прямое сравнительное исследование эффективности и безопасности 2 мг афлиберцепта, 0,3 мг ранибизумаба (дозировка ранибизумаба 0,3 мг зарегистрирована для применения в США, для применения на территории Российской Федерации и Европы зарегистрированной дозировкой ранибизумаба является 0,5 мг), 1,25 мг бевацизумаба для терапии ДМО (бевацизумаб не зарегистрирован на территории РФ для применения в офтальмологии) [25, 26].

Исследование включало 660 пациентов с ДМО, рандомизированных на 3 группы по принципу получаемой терапии. Лечение проводилось ежемесячными инъекциями в течение 6 мес. во всех группах исследования. Фокальная ЛКС могла применяться после 6 мес. согласно протоколу исследования.

Результаты 1-го года исследования показали повышение МКОЗ на 13,3 буквы среди пациентов, получающих афлиберцепт, на 9,7 буквы в группе бевацизумаба, на 11,2 буквы в группе, получающей ранибизумаб. Улучшение МКОЗ в группе афлиберцепта было статистически значимо выше по сравнению с 2 другими группами исследования. Также авторы отметили, что прирост ОЗ был более значимым в подгруппе пациентов с исходно более низкой ОЗ. Более того, анализ подгрупп показал более выраженные различия в улучшении МКОЗ у таких пациентов. У пациентов, которые исходно имели ОЗ 78–69 (20/32–20/40, 51% участников), значение улучшения МКОЗ было 8,3 буквы для афлиберцепта, 7,5 — для бевацизумаба, 8,0 — для ранибизумаба. Напротив, когда ОЗ была менее 69 букв (20/50 и ниже), улучшение МКОЗ составило 18,9 буквы для афлиберцепта, 11,8 — для бевацизумаба и 14,2 — для ранибизумаба [25].

Согласно полученным за 2-й год исследования результатам в подгруппах при исходно низкой ОЗ (20/50 и ниже) повышение МКОЗ (в буквах) составило 18,1 для афлиберцепта, 13,3 — для бевацизумаба и 16,1 — для ранибизумаба. При высокой ОЗ (20/32–20/40) улучшение МКОЗ составило 7,8, 6,8, 8,6 соответственно. Несмотря на то, что результаты 2-го года исследования демонстрируют сопоставимую эффективность препаратов, ранибизумабу потребовалось более длительное время для достижения сравнимого эффекта с афлиберцептом [9, 26]. Дополнительно проведенный в подгруппе хуже видящих пациентов анализ AUC (Area Under the Curve — площадь под кривой) продемонстрировал более выраженную прибавку МКОЗ и статистически значимое преимущество препарата афлиберцепт в течение всех 2 лет проведения исследования [27].

Дополнительные данные по эффективности анти-VEGF согласно результатам метаанализов

В Кокрейновский метаанализ было включено 24 соответствующих исследования. 14 из них спонсировались министерствами здравоохранения США, стран Европы или Азии. Десять исследований в США, Европе, на Ближнем Востоке и в Южной Америке были независимыми [28].

В этих исследованиях изучались ранибизумаб, беваци­зумаб и афлиберцепт при терапии пациентов с ДМО. В ходе анализа сравнивали активную терапию анти-VEGF препаратом с группами без лечения, с имитацией лечения, активной ЛКС или терапией другим анти-VEGF препаратом. Препараты применялись каждый месяц, каждые 2 мес., по мере необходимости или в режиме «лечим и увеличиваем интервал» (Treat and Extend — T&E). Решения о повторном лечении основывались на данных ОЗ и осмотра глазного дна. 24 исследования включали 6007 участников с ДMO с умеренной потерей зрения. Данные о препаратах, представляющих непосредственный интерес, были собраны из 3 исследований афлиберцепта (975 глаз), 8 исследований бевацизумаба (515 глаз) и 14 исследований ранибизумаба (1518 глаз).

Кокрейновский метаанализ продемонстрировал, что при применении препарата афлиберцепт вероятность улучшения ОЗ на ≥3 строки примерно на 30% выше в сравнении с ранибизумабом и бевацизумабом (на основании данных 17 исследований, 4031 глаз). Относительный риск улучшения составил: 0,75 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,60–0,94) при сравнении ранибизумаба и афлиберцепта и 0,68 (95% ДИ: 0,53–0,86) при сравнении бевацизумаба и афлиберцепта [28].

D. Muston et al. провели обновленный интернет-мета­анализ анти-VEGF препаратов и лазерной фотокоагуляции у пациентов с ДМО. В отличие от предыдущего метаанализа, в котором использовалась метарегрессия для объяснения потенциальной ошибки из-за систематических различий в модификаторах лечебных эффектов, это обновление включало регрессию данных на индивидуальном уровне пациента для обеспечения более надежной корректировки [29].

Обновленный обзор был проведен для выявления рандомизированных контролируемых исследований для включения в Байесовский метаанализ. Анализ данных включал ИВИ афлиберцепта 2 мг 1 раз в 2 мес. после 5 ежемесячных загрузочных инъекций, ИВИ ранибизумаба 0,5 мг в режиме «по необходимости», ИВИ ранибизумаба 0,5 мг в режиме T&E и ЛКС. Далее оценивали изменение МКОЗ, а также долю пациентов с приростом более 10 и более 15 букв по ETDRS за 12 мес. Авторами было установлено, что применение афлиберцепта 2 мг каждые 2 мес. после 5 ежемесячных загрузочных инъекций превосходит применение ранибизумаба 0,5 мг в режиме «по потребности» по следующим показателям эффективности: среднее изменение МКОЗ, процент пациентов с повышением МКОЗ ≥15 букв, процент пациентов со снижением МКОЗ ≥10 букв по шкале ETDRS. Кроме того, при применении препарата афлиберцепт 2 мг каждые 2 мес. после 5 ежемесячных загрузочных инъекций отмечалась меньшая частота снижения МКОЗ на 10 и более букв по сравнению с ранибизумабом в режиме T&E [29].

Post-hoc анализы исследований III фазы — дополнительные данные о показателях эффективности анти-VEGF терапии у пациентов с ДМО

Известно, что ЛКС обладает наибольшей эффективностью лишь при компенсированном состоянии относительно уровня гликированного гемоглобина A1c (HbA1c). В связи с этим интерес представляла оценка эффективности анти-VEGF терапии при ДМО в зависимости от степени компенсации основного заболевания. Был проведен анализ эффективности препарата афлиберцепт в зависимости от исходного уровня HbA1c (post-hoc анализ результатов исследований VIVID & VISTA). HbA1c был разделен на 4 квартили: от 4,5% до <6,7% (n=233), от 6,7% до <7,4% (n=206), от 7,4% до <8,6% (n=209) и от 8,6% до <14,7% (n=208). Результаты были проанализированы по смешанной математической модели для повторных измерений. Внутригрупповые различия количественно определялись регрессионной моделью.

Среднее улучшение МКОЗ по сравнению с исходным уровнем не зависело от исходного уровня HbA1c на 52-й нед. (p=0,1852), достоверной зависимости
на 100-й нед. также не выявлено (p=0,0425). Среднее снижение толщины центрального отдела сетчатки не зависело от исходного уровня HbA1c на 52-й (p=0,1857) и 100-й нед. (p=0,7346). Среднее изменение HbA1c от исходного уровня в группе сравнения было небольшим во всех квартилях HbA1c. В группе ЛКС средний прирост ОЗ уменьшался с увеличением исходного уровня HbA1c на 52-й (p=0,0421) и 100-й нед. (p=0,0001). Аналогично среднее снижение толщины центрального отдела сетчатки было больше с уменьшением исходного уровня HbA1c на 52-й (p=0,0065) и 100-й нед. (p=0,0162). Среднее изменение HbA1c от исходного уровня в группе ЛКС было минимальным в верхних квартилях HbA1c, хотя гликемический контроль имел тенденцию к ухудшению [30].

Таким образом, применение препарата афлиберцепт демонстрировало клинически значимое повышение МКОЗ вне зависимости от исходного уровня HbA1c при терапии [30].

С учетом того, что ДМО — не самостоятельное заболевание, а одно из наиболее грозных проявлений ДР, научный интерес представляла оценка степени воздействия анти-VEGF терапии и на основное заболевание в ходе терапии ДМО. Были оценены показатели эффективности препарата афлиберцепт в зависимости от исходной тяжести течения ДР (post-hoc анализ результатов исследований VIVID & VISTA) по шкале тяжести ДР (DRSS) в баллах ≤43,
47 и ≥53 в VIVID-DME и VISTA-DME [31].

Пациенты с ДМО были рандомизированы в группы ИВИ афлиберцепта 2 мг каждые 4 нед., ИВИ афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед. после 5 начальных ежемесячных доз или макулярной ЛКС в начале исследования с имитацией инъекций при каждом посещении.

Результаты 748 пациентов по показателям DRSS основывались на фотографиях глазного дна (≤43 баллов, n=301; 47 баллов, n=153; ≥53 баллов, n=294). На 100-й нед.
средняя разница в наименьших квадратах между группами лечения (эффект от ИВИ афлиберцепта выше, чем от ЛКС, с поправкой на исходную МКОЗ) составила 8,9 (95% ДИ от 5,99 до 11,81), 9,7 (95% ДИ от 5,54 до 13,91) и 11,0 (95% ДИ от 7,96 до 14,1) буквы с исходными показателями DRSS ≤43, 47 и ≥53 соответственно. Пропорции пациентов с ≥2-ступенчатым улучшением показателя DRSS были выше в группе, получавшей ИВИ афлиберцепта, по сравнению с ЛКС соответственно для пациентов с исходными показателями DRSS ≤43 (13% против 5,9%), 47 (25,8% против 4,5%) и ≥53 (64,5% против 28,4%).

Согласно post-hoc анализу VIVID & VISTA применение препарата афлиберцепт для терапии пациентов с ДМО продемонстрировало значимо более выраженное повышение МКОЗ, вне зависимости от исходной степени тяжести течения ДР [31].

Были оценены показатели эффективности препарата афлиберцепт в сравнении с ЛКС при исходном наличии субретинальной жидкости (СРЖ) (post-hoc анализ результатов исследований VIVID & VISTA) [32].

Среднее улучшение ОЗ на 52-й нед. составило 14,5, 11,0 и 2,3 буквы соответственно (с исходной СРЖ) и 10,3, 10,6 и 2,5 буквы соответственно (без СРЖ). На 100-й нед. средний прирост составил 13,5, 10,9 и 2,3 буквы (с СРЖ) и 10,6, 10,0 и 2,7 буквы (без СРЖ). Доля пациентов, которые набрали 15 или более букв в группах ИВИ афлиберцепта каждые 4 нед., каждые 8 нед. и ЛКС на 52-й нед., составила 52,3%, 40,2% и 8,9% соответственно (с СРЖ) и 30,9%, 29,1% и 8,2% соответственно (без СРЖ), на 100-й нед. составила 50,0%, 35,4% и 12,9% соответственно
(с СРЖ) и 33,3%, 30,5% и 12,5% соответственно (без СРЖ). Время до первого устойчивого клиренса СРЖ в группе афлиберцепта оказалось меньше, чем в группе ЛКС. Общий профиль безопасности был одинаков во всех группах.

Согласно данному post-hoc субанализу VIVID & VISTA применение препарата афлиберцепт для терапии пациентов с ДМО продемонстрировало значимое повышение МКОЗ, вне зависимости от исходного присутствия СРЖ [32].

Проведена оценка эффективности препарата афлиберцепт у пациентов с ДМО в зависимости от предшествующего проведения анти-VEGF терапии (post-hoc анализ результатов исследований VIVID & VISTA).

Целью исследования стала оценка функциональных и анатомических результатов после ИВИ афлиберцепта по сравнению с ЛКС у пациентов с ДМО с и без предшествующего лечения анти-VEGF препаратами.

Из 42,9% пациентов в VISTA, которые ранее получали лечение анти-VEGF, от 83,3% до 92,6% получили более 1 инъекции бевацизумаба, от 71,4% до 82,4% получали бевацизумаб только в качестве предшествующего лечения анти-VEGF в течение периода от 28 дней до 3,9 года. У пациентов с предшествующим лечением анти-VEGF средние изменения ОЗ по сравнению с исходным уровнем в группах афлиберцепта и ЛКС составляли 10,4 буквы, 10,5 буквы и 0,7 буквы на 52-й нед. и 10,9 буквы, 10,8 буквы и 0,8 буквы на 100-й нед. соответственно. Соответствующие изменения у пациентов без предшествующего лечения анти-VEGF составили 14,1 буквы, 11,0 букв и 0,9 буквы на 52-й нед. и 12,0 буквы, 11,3 буквы и 2,1 буквы на 100-й нед. У пациентов с предшествующим лечением анти-VEGF среднее снижение толщины центрального отдела сетчатки составляло 180,2 мкм, 192,2 мкм и 90,9 мкм на 52-й нед. и 180,1 мкм, 196,4 мкм и 94,1 мкм на 100-й нед. Наиболее частым серьезным побочным эффектом со стороны глаз было кровоизлияние в стекловидное тело (1,3%, 0,7% и 1,9% соответственно).

Согласно post-hoc анализу VIVID & VISTA при применении препарата афлиберцепт отмечается значимое повышение ОЗ, схожее между группами пациентов, ранее нелеченных и ранее получавших анти-VEGF по поводу ДМО [33].

Эффективность афлиберцепта в рутинной клинической практике

Одним из первых исследований реальной практики, оценивающих показатели эффективности терапии афлиберцептом в ДМО у ранее не получавших лечение пациентов (n=15), стало исследование R. Campos Polo et al. К 12 мес. терапии среднее изменение МКОЗ составило +14,9 буквы ETDRS (р<0,001 по сравнению с исходным уровнем). При этом наибольшая прибавка ОЗ (+13 букв) отмечалась уже после проведения 5 загрузочных ИВИ, что в очередной раз подчеркивает важность инициации терапии с интенсивного лечения [34]. В рамках конгресса EURETINA 2019 были представлены промежуточные результаты 2-летнего проспективного наблюдательного исследования APOLLON, направленного на оценку показателей эффективности терапии афлиберцептом у ранее леченных и не получавших лечения пациентов. В анализ 1 года было включено 147 пациентов, из которых 77 ранее не получали терапию. Среднее изменение ОЗ к 12 мес. терапии составило +7,8 буквы в группе ранее не получавших лечения и +5 букв в группе ранее получавших лечение пациентов при среднем количестве ИВИ 7,6. Повышение ОЗ на ≥10 букв ETDRS отмечалось у 46% и 32% пациентов в группе ранее нелеченных и ранее получавших терапию соответственно [35]. Также интерес представляют результаты более долгосрочного наблюдения за пациентами. Так, в ретроспективном исследовании, проведенном в клинике «Мурфилдс», оценивались результаты 3-летней терапии 37 пациентов с ДМО. Среднее повышение ОЗ к концу 3-го года терапии составило +6,6 буквы от исходного (p=0,019), что позволяет делать вывод о поддержании достигнутых улучшений в долгосрочной перспективе. Среднее количество инъекций, введенных за 1 год терапии, составило 7,6, при этом за последующие 2 года пациентам было проведено в среднем 5,56 ИВИ, что в очередной раз подтверждает утверждение о том, что интенсивное лечение на 1-м году терапии позволяет снизить бремя лечения в последующие годы. Также в данном исследовании оценивалось изменение ОЗ у пациентов в зависимости от исходных значений. В подгруппе пациентов с исходной ОЗ ≥ 69 букв ETDRS (40,5% всех пациентов) среднее изменение к концу 3-го года терапии составило +0,75 буквы, что позволяет говорить скорее о поддержании зрения и согласуется с теорией так называемого «эффекта потолка», наблюдающегося при достижении значений ОЗ ≈70 букв ETDRS. В свою очередь, в подгруппе пациентов с исходными значениями ОЗ <69 букв ETDRS (59,5% всех пациентов) среднее изменение ОЗ к концу 3-го года лечения составило +10,6 буквы [36]. Принимая во внимание данные рандомизированных исследований, метаанализов и реальной клинической практики, можно сделать вывод о том, что анти-VEGF терапия по праву считается золотым стандартом терапии ДМО. При этом афлиберцепт, благодаря особенностям действия и длительности ингибирования VEGF, нашедшим отражение в результатах исследований по эффективности, может позиционироваться как препарат выбора для лечения пациентов с ДМО с выраженным снижением зрения [9].

Сведения об авторах:

¹Сергушев Сергей Геннадьевич — к.м.н., врач офтальмологического отделения, ORCID iD 0000-0002-6131-763X;

²Хомякова Елена Николаевна — к.м.н., ассистент курса офтальмологии при кафедре хирургии ФУВ, ORCID iD 0000-0002-4460-3968.

¹ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России. 123098, г. Москва, ул. Маршала Новикова, д. 23.

²ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2.

Контактная информация: Сергушев Сергей Геннадьевич, e-mail: sergushev@me.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов: публикация при поддержке AO «Байер». Компания «Байер» поддерживала техническую редакцию статьи и обеспечивала взаимодействие между авторами настоящей публикации. Статья поступила 24.09.2019.

About the authors:

¹Sergey S. Sergushev — MD, PhD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0002-6131-763X;

²Elena N. Khomyakova — MD, PhD, assistant of the Course of Ophthalmology, Department of Surgery, ORCID iD 0000-0002-4460-3968.

¹A.I. Burnazyan Federal Medical Biological Center of the Federal Medical Biological Agency of Russia. 23, Marshal Novikov str., Moscow, 123098, Russian Federation.

²M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute. 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation.

Contact information: Sergey S. Sergushev, e-mail: sergushev@me.com. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. The publication is supported by Bayer, JSC. Bayer provides technical editorial support and interactions between the authors of the paper. Received 24.09.2019.