Клиническая эффективность и переносимость препарата Тонзилгон® Н при лечении рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей у детей: неинтервенционное исследование в России | Вавилова В.П., Абрамов-Соммарива Д., Стайндл Г., Воннеманн М., Рыжова Е.Г., Русова Т.В., Лебеденко А.А., Кольченко И.И.

В статье рассмотрена клиническая эффективность и переносимость препарата Тонзилгон® Н

    Введение

    Респираторные вирусные инфекции верхних дыхательных путей часто встречаются у детей. Подобные инфекции приводят к заболеваниям и обусловливают выраженную экономическую нагрузку на систему здравоохранения и общество в целом [1]. Поскольку большинство инфекций имеют вирусную этиологию, применение антибиотиков, согласно последним руководствам по респираторным инфекциям [2, 3],   является неподходящим методом лечения, следует избегать их чрезмерного назначения. Растительные препараты являются альтернативой благодаря их высокой переносимости. Более 50 лет фитотерапевтический препарат Тонзилгон® Н применяется во всем мире для лечения острых и рецидивирующих инфекций дыхательных путей [4]. Тонзилгон® Н – водно-спиртовой экстракт 7 лекарственных растений: корня алтея (Althaeae radix), цветков ромашки аптечной (Matricariae flos), травы тысячелистника (Millefolii herba), коры дуба (Quercus cortex), листьев грецкого ореха (Juglandis folium), травы хвоща (Equiseti herba) и травы одуванчика (Taraxaci herba). Данные лекарственные растения продемонстрировали высокую фармакологическую эффективность, т. к. обладают иммуномодулирующим, антисептическим, антибактериальным, противовирусным и противовоспалительным действием [4, 5].
    Эпителий дыхательных путей является основными воротами инфекции. Механизмы комплексной защиты в тканях препятствуют колонизации и заражению. Исследования in vitro препарата Тонзилгон® Н на культуре клеток легочного эпителия A549 свидетельствуют о возможном потенциальном подавлении воспаления в дыхательных путях за счет снижения продукции ИЛ-8 и бета-дефензина-2 человека в эпителиальных клетках [4]. Кроме того, Pahl описал иммуномодуляторное влияние препарата Тонзилгон® Н на иммунные клетки у здоровых испытуемых in vitro [6], что говорит о благоприятном воздействии препарата на врожденные и адаптивные механизмы иммунной системы. Кроме того, исследовалось положительное влияние препарата на антиоксидантную защиту у детей с хроническим тонзиллитом [7]. На сегодняшний день клинические исследования у детей включали изучение консервативных и хирургических методов лечения острых и хронических заболеваний верхних дыхательных путей [8],  оценку эффективности и профилактического потенциала  лекарственных препаратов у детей с частыми простудами [9], а также лечение ОРВИ [10, 11]. Кроме того, Дрынов и др. [12] провели изучение препарата Тонзилгон® Н (капли) для профилактики ОРВИ и рецидивирующего тонзиллита у детей    в России. Несколькими годами позже, в 2008 г. Berger описал эффективность и безопасность препарата Тонзилгон® Н (капли и драже) у детей в рамках клинического исследования, проведенного в Германии в 2006–2007 гг. [5]. Таким образом, опыт применения препарата при лечении инфекций верхних дыхательных путей в целом был положительным [13, 14]. Несмотря на отличные клинические и иммунологические результаты, полученные в данных исследованиях, а также несмотря на то, что применение данного препарата хорошо изучено, в научной литературе имеется мало сведений о его эмпирически обоснованной эффективности и безопасности при лечении ОРВИ.
    В России утвержденные показания к применению лекарственного препарата Тонзилгон® Н включают острые и хронические заболевания верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит, ларингит) и профилактическое лечение осложнений при респираторно-вирусных инфекциях, а также вспомогательное лечение в добавление к антибактериальной терапии при бактериальных инфекциях. Цель настоящего наблюдательного исследования – продемонстрировать эффективность и безопасность препарата Тонзилгон® Н у детей в России, страдающих рецидивирующими ОРВИ.

    Материал и методы Дизайн исследования

    Проспективное неинтервенционное наблюдательное исследование было проведено в 14 исследовательских центрах (6 университетских больницах, 5 поликлиниках и 3 частных медицинских учреждениях) в России с марта 2013 по февраль 2014 г. В исследование были включены 516 детей (мальчиков и девочек) в возрасте 2–11 лет (269 человек в возрастной группе 2–5 лет, 247 – в возрастной группе 6–11 лет, 2 вышли за диапазон) с диагнозом ОРВИ. Исследование было проведено в соответствии с применимыми стандартами надлежащей клинической практики (GCP), а также согласно Хельсинкской декларации в новейшей версии. Кроме того, согласно местным практикам, исследование было одобрено Независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований и локальными комитетами по этике в исследовательских центрах, если таковые имелись. Родители или законные представители каждого ребенка давали письменное согласие на его участие в исследовании. Клинические центры мониторировались клинической контрактной исследовательской организацией.
    Критерии включения: дети в возрасте 2–11 лет; ОРВИ; назначение врачом лечения препаратом Тонзилгон® Н; наличие информированного согласия (подписанного родителями или законными представителями). Диагнозы при включении были следующими: острый фарингит, острый тонзиллит, острый ларингит и трахеит, острый трахеит, острый ларинготрахеит, острый ларингофарингит как минимум с 2 эпизодами ОРВИ за последние 6 мес. до визита 1 (включение в исследование); предшествующие эпизоды ОРВИ должны были быть документированы в первичной медицинской документации пациента.
    Критерии исключения: отсутствие информированного согласия; бактериальная инфекция верхних дыхательных путей; антибактериальная терапия на момент визита 1 (включения) или необходимость в антибиотиках; симптомы, отмечаемые более 3 дней.

    Исследуемый препарат и дозы 

    Тонзилгон® Н капли: 10 капель 5–6 раз в день (для детей в возрасте 2–5 лет) и 15 капель 5–6 раз в день (для детей в возрасте 6–11 лет) либо Тонзилгон® Н драже: 1 драже 5–6 раз в день (для детей в возрасте 6–11 лет). 
    Режим дозирования: лечение исследуемым препаратом продолжалось около 14 дней (день 1 (визит 1) примерно до дня 15 (визит 2)), за которым следовал период наблюдения продолжительностью 30 дней (приблизительно до дня 45 (визит 3)) (рис. 1). Визит 1 проводился в исследовательском центре или при вызове на дом. Визит 2 проводился в исследовательском центре, а визит 3 – в исследовательском центре либо информацию получали по телефону.

    Исследуемые показатели 

    Основные исследуемые показатели включали объективные и субъективные симптомы, время до купирования симптомов (по данным родителей / законных представителей в дневниках пациентов), прием сопутствующих препаратов, нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и общие оценки эффективности (частота ответа на лечение) и переносимость.

    Оценка эффективности 

    Терапевтическую эффективность оценивали исходя из 2-х объективных и 7 субъективных симптомов в динамике с визита 1 до визита 2. Объективные симптомы включали гиперемию слизистых оболочек и отек миндалин, которые оценивал врач. Субъективные симптомы включали недомогание/усталость, потерю аппетита, боль в горле, кашель, головную боль, осиплость голоса и боль в конечностях; родители оценивали и регистрировали субъективные симптомы в дневниках пациента. Симптомы классифицировали по категориям «отсутствуют», «слабовыраженные», «умеренные», «тяжелые» и «очень тяжелые».
    Время до купирования симптомов: время купирования симптомов (в сутках) определяли для каждого симптома, исходя из записей в дневниках пациентов.
    Отсутствие ответа на лечение (пациент «нереспондер») отмечалось, если имелся один из следующих показателей: необходимость в антибактериальной терапии ввиду недостаточной эффективности терапии исследуемым препаратом;  усугубление симптомов; отсутствие изменений  тяжести симптомов.
    Наличие ответа на лечение (пациент «респондер») определяли как «отсутствие необходимости в антибактериальной терапии и облегчение симптомов».
    Рассчитывали число «респондеров».

    Комплаентность (приверженность назначенному лечению) и прием сопутствующих препаратов

    Прием исследуемого препарата регистрировали в дневниках пациента. Также отмечали применение сопутствующих препаратов. 

    Оценка переносимости 

    Переносимость исследуемого препарата оценивали исходя из НЛР врачом на визите 2 и визите 3 и с учетом отметок родителей / законных представителей в дневниках пациента.
Статистический анализ
Настоящее исследование являлось неинтервенционным, поэтому оценка статистической гипотезы не проводилась. Применяли описательную статистику и рассчитывали частоты. Кроме того, для определения потенциальной зависимости рассчитывали модель пропорциональных рисков Кокса с факторами «пол», «возраст», «приверженность  лечению» и «лекарственная форма» для показателя «время до купирования симптомов». Для проведения статистических анализов использовали программное обеспечение SAS/STAT (версия 9.2) [15].

    Результаты и обсуждение 

    Распределение испытуемых и эпизодов ОРВИ за последние 6 мес. до включения в исследование представлено в таблице 1. Первоначально были включены 518 детей, однако в заключительный анализ вошли данные лишь 516 пациентов. Один мальчик не прошел скрининг (возраст – 1,8 года), ввиду отсутствия данных этого пациента он был исключен из заключительного анализа. Одна девочка 12 лет превышала возрастной предел, установленный протоколом. Данные на указанную пациентку имелись. Было принято решение указать ее данные, но не включать их в анализ.
    Две группы пациентов – дети в возрасте 2–5 лет и 6–11 лет имели одинаковое распределение по полу в каждой возрастной группе. Общее количество девочек, данные которых были проанализированы, составило 131 (48,7%) в младшей группе (2–5 лет) и 120 (48,6%) – в старшей (6–11 лет). Мальчиков было 138  (51,3 %) и 127 (51,4 %) соответственно.
    Младшая возрастная группа составила 52,1% от общей популяции исследования, старшая – 47,9% (табл. 1). 
    Что касается количества эпизодов ОРВИ, имевших место в предыдущие 6 мес., которые стали основанием для включения в данное исследование, то у большинства детей имели место 2 эпизода за данный период (79,8% детей), а у 16,1% детей было 3 эпизода ОРВИ. У 3,5% пациентов было 4 либо 5 эпизодов (табл. 1).

    Нарушения протокола 

    В общей сложности было зарегистрировано 96 существенных нарушений протокола. Они определялись следующим образом (количество соответствующих нарушений представлено в скобках): нарушения критериев включения: возраст >11 лет (n=1), возраст
    Кроме того, у 2-х пациентов количество эпизодов ОРВИ до включения в исследование зарегистрировано не было. Они были включены в исследование, однако позднее согласие на их участие было отозвано; таким образом, данные исследования по этим пациентам отсутствовали. 
    Как говорилось выше, 2 пациента не соответствовали возрастным критериям включения. 

    Выборки для анализа 

    Полная выборка для анализа (FAS) включала 516 пациентов (т. е. на 2 пациента меньше, чем количество включенных пациентов). Популяция анализа по протоколу (PPS) состояла из 422 испытуемых, т. е. всех пациентов, не имевших значимых отклонений от протокола. Если не указано иное, представленные в таблицах и на рисунках данные относятся к популяции FAS.

    Диагностика ОРВИ в момент включения (визит 1)

    Диагнозы исследуемых пациентов в момент включения – ринофарингит, фарингит, тонзиллит, ларинготрахеит, ларингофарингит, трахеит, синусит и пр. (рис. 2). У пациентов могло быть больше одного диагноза. Обе возрастные группы имели одинаковое распределение диагнозов ОРВИ при включении (рис. 3).

    Объективные симптомы 

    При обследовании испытуемых исследователи анализировали объективные симптомы «гиперемия слизистых оболочек» и «отек миндалин» на визитах 1 и 2. На визите 1 у 99% испытуемых наблюдалась гиперемия слизистых и у 83% – отек миндалин. 14-дневное лечение привело к значительному облегчению данных объективных симптомов. Гиперемия слизистых отсутствовала у 93% пациентов на визите 2, отек миндалин – у 98% детей (n=516) после лечения препаратом Тонзилгон® Н (рис. 4). Эти результаты четко свидетельствуют об эффективности данного растительного препарата. 

    Последующий анализ объективных симптомов (отек миндалин и гиперемия слизистых) на визитах 1 и 2 показал тенденцию к значительному облегчению симптомов у пациентов с ринофарингитом, фарингитом и тонзиллитом –самыми распространенными диагнозами в ходе данного исследования. Выраженность обоих объективных симптомов значительно снижалась к визиту 2 (табл. 2). Например, из числа детей с ринофарингитом и гиперемией слизистых на визите 1 у 339 детей симптомы были главным образом расценены как умеренные и тяжелые,  к визиту 2 отсутствовали у 316 из них (93,2%). То же применимо и к отеку миндалин: на визите 1 у 282 пациентов из 339 (83%) отек миндалин носил слабовыраженный, умеренный, тяжелый или очень тяжелый характер. На визите 2 у 331 (97,6%) было зарегистрировано отсутствие данных симптомов. 

    Что касается пациентов с фарингитом (n=151), то объективные симптомы гиперемии слизистых и отека миндалин исчезали к визиту 2 у большинства пациентов. У 90,7% (n=137) к визиту 2 гиперемия слизистых исчезала полностью, отек миндалин – у 98,7% (n=149).
    Наконец, аналогичная тенденция наблюдалась у пациентов с тонзиллитом (n=106): при визите 1 гиперемия слизистых отмечалась в 106 случаях (в основном умеренной тяжести), у 91 (85,8 %) данный симптом полностью исчезал к визиту 2, отек миндалин (n=106 на визите 1) почти полностью прошел после 14 дней лечения исследуемым препаратом (n=103, или 97,2%).
    Можно прийти к заключению, что при 3-х основных диагнозах – ринофарингите, фарингите и тонзиллите  объективные симптомы гиперемии слизистых и отека миндалин почти полностью исчезали к визиту 2. Степень облегчения данных симптомов варьировалась в пределах 93,2–98,7%.

    Субъективные симптомы 

    Для оценки субъективных симптомов требовались участие родителей / законных представителей ребенка и их анализ недомогания/слабости, потери аппетита, боли в горле, кашля, головной боли, осиплости голоса и боли в конечностях. Данные симптомы и их тяжесть регистрировали в дневниках пациента. Соответствующую степень тяжести описывали следующими терминами: «отсутствует», «слабовыраженная», «умеренная», «тяжелая» и «очень тяжелая».
    На визите 1 субъективный симптом, отмечаемый у большинства пациентов (около 89%), был недомогание/ слабость (рис. 5), за ним следовали потеря аппетита (около 86%) и боль в горле (около 85%). Кашель наблюдался в разной степени выраженности у 79% пациентов. Головная боль отмечалась менее чем у 60% испытуемых и носила в основном слабовыраженный и умеренный характер, у 4% пациентов она была тяжелой или очень тяжелой. Наименее часто встречались осиплость голоса (около 25%) и боль в конечностях (около 21%), лишь 1,4–3,3% пациентов жаловались на тяжелую и очень тяжелую осиплость голоса и боль в конечностях (рис. 5).
    По окончании 14-дневного лечения исследуемым препаратом на визите 2 отмечалось значительное снижение числа пациентов с наличием субъективных симптомов (рис. 5). Лишь у небольшого числа пациентов сохранялись слабое недомогание/усталость и боль в горле (по 0,78% каждый), потеря аппетита (около 3%), кашель (слабовыраженный и умеренный, около 3% пациентов) и осиплость голоса (слабовыраженная и умеренная; около 0,4%). И наконец, головная боль и боль в конечностях полностью исчезали у всех 516 испытуемых (FAS) к визиту 2.

    Время до купирования симптомов 

    Оценка «времени до купирования» симптома была основана на данных в дневниках, сделанных пациентами/родителями. Поскольку непрерывное наблюдение с медицинской оценкой между 1 и 2 визитом не проводилось, представленная оценка отражает в большей степени впечатление пациентов/родителей и не должна быть превратно истолкована. Поскольку продолжительность предшествующих эпизодов оценивали ретроспективно, следует подходить к данным оценкам с осторожностью. 
    Анамнез пациентов показал, что среднее время до разрешения предыдущего ОРВИ составляло 7,65 дня (медиана – 7 дней) независимо от пола и возраста. Исходя из информации из дневников пациентов, большинство субъективных симптомов исчезали в течение 4 дней (медиана) по сравнению с 7 днями предшествующего эпизода ОРВИ. Исключения составляли субъективные симптомы: кашель (среднее время до исчезновения – 6 дней) и головная боль (среднее время до исчезновения – 3 дня). Данные о времени купирования субъективных симптомов подвергались многовариантному статистическому анализу с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, которая учитывала такие факторы, как пол, возраст, комплаентность и лекарственная форма. Данные факторы редко оказывали влияние на время до купирования симптомов – исключение составляла «боль в конечностях», которая зависела от пола (p=0,0363; т. е. симптом сохранялся дольше у мальчиков). Кроме того, время до исчезновения кашля (р=0,0038) и потери аппетита (p=0,0024) продемонстрировало зависимость от возраста: чем старше был ребенок, тем дольше сохранялся данный симптом. 

    Комплаентность

      В ходе данного неинтервенционного исследования можно было наблюдать комплаентность в реальных условиях. Из общего количества 516 пациентов в полной популяции анализа 455, или 88,2% пациентов соблюдали режим лечения. Шесть пациентов не имели данных по комплаентности (табл. 3). У 55 пациентов причины, по которым они были указаны как не соблюдающие режим лечения, включали либо изменение дозы, либо нерегулярный прием препарата, либо оба нарушения, т. е. изменение дозы и нерегулярный прием препарата. В младшей возрастной группе (2–5 лет) нарушение комплаентности отмечалось с более высокой частотой. Из 55 пациентов, не соблюдавших режим лечения, находились в младшей возрастной группе (2–5 лет), 26 – в старшей возрастной группе (6–11 лет). Несмотря на отсутствие комплаентности у 10,7% из общего количества 516 пациентов, подавляющее большинство испытуемых соблюдали режим лечения. При уровне комплаентности 88,2% можно прийти к заключению, что общая комплаентность в данном исследовании была высокой. Кроме того, нельзя исключать тот факт, что по мере облегчения симптомов родители принимали решение о снижении частоты приема до 3 р./сут, согласно рекомендациям в инструкции по применению препарата. Таким образом, можно предположить, что фактическая комплаентность пациентов была даже выше. 

    Сопутствующая терапия 

    Сопутствующие препараты, согласно классификации ВОЗ/DDD, необходимо было регистрировать исследователю и родителям / законным представителям (в дневниках пациента).
    Параллельно с приемом исследуемого препарата наиболее часто применяемые сопутствующие средства включали антигистаминные препараты, препараты для носа и горла, препараты для устранения обструкции дыхательных путей, а также противокашлевые и противопростудные препараты. 

    Оценка общей эффективности 

    Частота положительного ответа на лечение 
    «Респондерами» считались пациенты, у которых симптомы исчезали полностью или ослаблялись. В случае отсутствия ответа («нереспондеры») симптомы пациентов не изменялись, усугублялись либо пациентам требовалась антибактериальная терапия. Согласно этим определениям, почти все пациенты (99,5%) выборки PPS  независимо от возраста и пола  были отнесены к категории «респондеров» (табл. 4). Двое пациентов, получавших капли, не ответили на фитотерапию. У 1 пациента отсутствовали изменения симптомов, а 4 больным потребовались антибиотики. 

    Оценка переносимости 
    Анализ результатов общей оценки переносимости исследователями и пациентами/родителями выявил, что лечение хорошо (переносимость оценили как «хорошую») или очень хорошо переносилось (переносимость оценили как «очень хорошую») большинством пациентов – как в FAS, так и в PPS популяциях (табл. 5). Такой оценки придерживались как исследователи, так и пациенты/родители. В целом серьезные НЛР отсутствовали, а у 1 пациента была зарегистрирована лишь одна несерьезная НЛР в виде крапивницы на конечностях. Было установлено, что у данного пациента имелась в анамнезе аллергия на ромашку аптечную. Лечение было приостановлено, и дополнительные меры не потребовались. Пациент полностью выздоровел. Кроме того, аллергия к комбинированному растительному препарату является известным противопоказанием к применению препарата Тонзилгон® Н, о чем указано в инструкции по применению препарата. 

    Заключение

    Следует отметить, что Тонзилгон® Н – известный растительный лекарственный препарат, традиционно применяемый для лечения респираторных инфекций верхних дыхательных путей. Полученные нами результаты согласуются с таковыми в научной литературе. Например, по данным Дрынова и др. [12], Тонзилгон® Н был эффективен для лечения ОРВИ и хронического рецидивирующего тонзиллита у 32 детей в возрасте 3–15 лет. 6-месячное лечение  жидкой лекарственной формой (капли) приводило к значительному облегчению симптомов и ремиссии даже по прошествии 1 года после начала лечения. Кроме того, данные авторы установили явную корреляцию между клиническими данными и показателями IgG пациентов.
    Дальнейшее подтверждение эффективности и переносимости растительного препарата основано на результатах, полученных в немецком наблюдательном исследовании препарата Тонзилгон® Н у детей с острыми респираторными заболеваниями, проведенном в 2006–2007 гг. [5]. Полученные нами результаты подтверждают данные, предоставленные Бергером, который продемонстрировал эффективность и безопасность препарата более чем у 1100 детей в возрасте 2–17 лет с рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей. Бергер описывал иммуномодуляторные и антибактериальные свойства растительного комбинированного препарата, а также его эффективность в уменьшении симптомов воспаления. 
    В настоящем исследовании лечение препаратом Тонзилгон® Н приводило практически к полному разрешению симптомов и укорочению длительности заболевания на 3 дня по сравнению с продолжительностью предыдущих эпизодов ОРВИ, исходя из данных о предыдущих ОРВИ из медицинской документации пациентов. Исследуемый препарат продемонстрировал хорошую переносимость, а наличие лекарственной формы в виде драже и в жидкой форме (капли) упрощает его прием и применение у маленьких детей.

    Комбинированый  лекарственный растительный препарат Тонзилгон® Н является безопасным и эффективным для лечения респираторных инфекций верхних дыхательных путей у детей (в возрасте от 2 до 11 лет), способен сокращать продолжительность симптомов ОРВИ. Такой клинический исход желателен для пациентов и их семей, а также может позволить снизить временную и экономическую нагрузку на систему здравоохранения.

Перевод с английского.
Оригинал статьи находится:
http://clinphytoscience.springeropen.com/articles/10.1186/s40816-016-0020-9

Благодарности 

Мы хотим выразить благодарность руководству всех клинических центров за их профессионализм и успешное проведение исследования:

Проф. Вавилова В.П., г. Кемерово, ООО «Клиника современных медицинских технологий»,

Проф. Рыжова Е.Г., г. Владимир, детская городская поликлиника № 1, ООО «Эльф Медикал Компани», 

Проф. Лебеденко А.А., г. Ростов-на-Дону, Государственный медицинский университет, кафедра детских болезней № 2,

Проф. Русова Т.В., г. Иваново, городская поликлиника «Соснево»,

Проф. Таранушенко Т.Е., Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого,

Проф. Лукушкина Е.Ф., Нижегородская государственная медицинская академия,

Тютева Е.Ю., канд. мед. наук, г. Томск, Сибирский государственный медицинский университет, детская городская больница № 1,

Венедиктова И.С., канд. мед. наук, г. Нижний Новгород, детская городская больница № 48,

Плахина К.В., г. Пермь, ООО «Первый медицинский»,

Проф. Шахова Е.Г., Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоградская региональная клиническая больница № 1,

Проф. Вахлова И.В., г. Екатеринбург, Уральская государственная медицинская академия, поликлиника № 1 детской городской больницы № 5,

Ярцев А.И., канд. мед. наук, г. Липецк, ООО «Клиника на Меркулова»,

Ткаченко Т.Г., канд. мед. наук, Рязанский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, детская городская больница № 5.


Каждый из авторов принимал участие в составлении статьи, ознакомился с ее содержанием и утвердил его. Авторы хотят высказать благодарность Чилле Бройтигам и Патрику Дубови за их содействие в биометрических расчетах в ходе подготовки данной статьи. Мы также хотим поблагодарить д-ра Риту А. Клим (Мюнхен, Германия), которая оказывала нам услуги по медицинскому написанию статьи от лица компании ООО «Бионорика» СЕ.

Поделитесь статьей в социальных сетях