Комментарий к статье Bittner C.B., Steindl H., Abramov-Sommariva D., Plach M., Abels C., Bachert C. Efficacy and Effectiveness of the Herbal Medicinal Product BNO 1016 in the Management of Acute Rhinosinusitis in the Context of Antibiotic Stewardship. Pos | Овчинников А.Ю., Мирошниченко Н.А., Николаева Ю.О., Умаров А.Р., Швыдун А.А.

Введение

Ежегодно с наступлением осени, снижением температуры воздуха, повышением влажности за счет дождей, сокращением светового дня мы говорим о начале респираторного сезона. Несмотря на профилактические меры — соблюдение правил личной гигиены, профилактический прием иммуномодуляторов, закаливание, количество заболевших из года в год не только не уменьшается, но в большинстве стран даже растет. Для большинства людей, врачей и не только, острые респираторные инфекции в первую очередь ассоциируются с насморком. И это легко объяснимо. Вирусы попадают в организм через слизистую оболочку верхних дыхательных путей, в основном полости носа, где и происходит первичная воспалительная реакция.

Одним из проявлений острой респираторной инфекции является острый риносинусит (ОРС). В самом термине отражено, что в воспалительный процесс вовлечена слизистая оболочка носа и околоносовых пазух. Актуальность и клиническая значимость ОРС обусловлены:

• сравнительно высокой (2–10%) долей обращений к врачам общей практики, терапевтам, педиатрам и оториноларингологам;

• необходимостью госпитализации в профильные учреждения в связи с тяжестью течения и наличием осложнений (до 15–36% случаев в структуре госпитализированных)¹ [1–5].

Все это создает экономическое давление на систему здравоохранения [6, 7].

К основным симптомам ОРС относят ринорею, постназальный затек, заложенность носа, боль или давление в лицевой и лобной области [6, 8]. Так как в большинстве (90–98%) случаев ОРС исходно имеет вирусную этиологию, клиническая картина, как правило, характеризуется и другими признаками острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ): дискомфорт в глотке, кашель, дисфония, заложенность ушей и симптомы интоксикации1 [1, 2, 9–12]. Бактериальный риносинусит, как правило, является результатом присоединения бактериальной инфекции к уже имеющейся вирусной1 [1, 2, 13, 14]. Предрасполагающими к подобному развитию инфекционного процесса условиями являются неблагоприятные факторы окружающей среды (загрязненность воздуха, перепады температуры, повышенная влажность), анатомические особенности носа и околоносовых пазух (аномалии крючковидного отростка клетки Галлера, стеноз решетчатой воронки, наличие дополнительного соустья верхнечелюстной пазухи), наличие аллергии, нарушения мукоцилиарного клиренса1 [1, 2, 4].

В основе патогенеза большинства ОРВИ, независимо от того, каким вирусом они вызваны (риновирус, вирусы парагриппа 1 и 2, коронавирус, вирусы гриппа), лежит репродукция вируса в цилиндрическом эпителии дыхательных путей с развитием локального воспалительного процесса и синдрома общей интоксикации. Воспаление сопровождается повышением уровня провоспалительных цитокинов и нейтрофилов [15]. Похожая реакция организма проявляется и при заболеваниях, этиологией которых являются бактериальные возбудители. В связи с этим ОРС часто интерпретируют как бактериальную инфекцию.

Однако последующее назначение антибиотиков в таком случае неэффективно. Массовое необоснованное применение антибактериальных препаратов является фактором, способствующим формированию резистентности микроорганизмов, что представляет собой значительную проблему для современной медицины [6, 16]. Таким образом, совершенно очевидно, что проблемы ОРС и антибиотикорезистентности в современном мире очень тесно связаны. При имеющемся разнообразии и доступности источников информации сохраняется низкий уровень знания населения об опасности применения системной антибактериальной терапии не по показаниям. Так, опрос среди россиян показал, что 2/3 принимают антибиотики при ОРВИ и гриппе, а 1/4 уверены, что прекращать их прием можно сразу после улучшения самочувствия [17].

Кроме того, зачастую помимо проявлений ОРС, который является верным спутником многих острых респираторных инфекций, бывают и другие формы проявления инфекции: острый фарингит, острый тонзиллит и пр. Тогда к симптомам ОРС (чиханье, ринорея, нарушение носового дыхания) могут присоединяться и другие: боль в горле, кашель, осиплость/охриплость, лихорадка и пр.² И зачастую многие врачи, боясь упустить что-то важное в проявлении заболевания и желая помочь пациенту, назначают лекарственные препараты на каждый симптом и жалобу, которые предъявляют пациенты. В результате мы имеем листы назначений, которые содержат 10 и более позиций для лечения банальных ОРВИ. И перед нами встает еще одна проблема — полипрагмазия.

С одной стороны, подавляющее большинство случаев ОРС носят вирусный характер и не требуют радикальных врачебных вмешательств, с другой — инвазия любого инфекционного агента, а также развитие при этом воспалительного процесса приводят к нарушению микробиоценоза, сдвигу в сторону увеличения биомассы на фоне уменьшения разнообразия микробиоты, потенциального риска развития бактериальных осложнений [18].

Рациональная своевременная комплексная терапия ОРС важна сразу по многим причинам: это профилактика хронизации процесса и его осложнений, предупреждение развития антибиотикорезистентности и полипрагмазии, а также улучшение качества жизни пациентов, более быстрое и полное достижение клинического излечения. В связи с этим возникает острый вопрос о том, как не допустить бактериальных осложнений и способствовать регрессу симптомов ОРС. Поиск эффективных и вместе с тем бережных методов лечения ОРС приводит к тому, что медицинское сообщество все чаще обращает внимание на традиционное для многих народов лечение с помощью трав — фитотерапию. Это обусловлено ее эффективностью и безопасностью применения для пациентов [1, 19–22]. Немаловажно, что в современных условиях доказательной медицины есть большое количество исследований на тему комплексных растительных препаратов, которые включены в рекомендации по лечению ОРС и в России, и за рубежом1 [23]. Именно благодаря подбору экстрактов различных растений, которые дополняют и усиливают свое благоприятное воздействие, достигаются противовирусный, умеренный антибактериальный, противовоспалительный и секретолитический эффекты, которые и являются основными точками приложения в лечении ОРС1. Положительный эффект применения данной группы препаратов связан с входящими в их состав кислородсодержащими органическими соединениями, обладающими противовоспалительным действием и воздействующими на мукоцилиарный клиренс, что способствует более легкой эвакуации секрета слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. Помимо этого, фитопрепараты обладают антибактериальным и противовирусным действием. Ярким представителем данной группы препаратов является BNO 1016 (Bionorica SE, Ноймаркт, Германия) — препарат на основе сухого экстракта фиксированной комбинации пяти лекарственных растений: корня горечавки (Gentianae radix), цветков первоцвета (Primula flos), травы щавеля (Rumicis herba), цветков бузины (Sambuci flos) и травы вербены (Verbenae herba) в соотношении 1:3:3:3:3. 

Как работает препарат BNO 1016?

Фармакодинамические исследования препарата продемонстрировали как противовирусную активность [15, 24], так и стимуляцию частоты биения ресничек эпителия дыхательных путей in vitro за счет активации форсколином хлоридных каналов слизистой оболочки дыхательных путей [15, 25]. BNO 1011 представляет собой сухой экстракт без вспомогательных веществ, тогда как в состав BNO 1016 добавлены вспомогательные компоненты, например, для обеспечения возможности прессования экстракта в таблетки. Клинические данные по применению BNO 101 в лечении синусита были обобщены, показав благоприятный эффект (BNO 101 содержит те же компоненты, что и BNO 1016, но в меньшей дозе) [15, 26]. Этот фитопрепарат оказывает значительное противовоспалительное действие за счет снижения экспрессии циклооксигеназы 2 и образования простагландина (PG)E2 [15, 27].

Было проведено исследование, включающее данные метаанализа ARhiSi-1 и ARhiSi-2, а также данные реальной клинической практики, дающее представление о том, действительно ли лекарственное средство BNO 1016 работает и может ли его применение способствовать сокращению количества не­обоснованных назначений антибактериальных препаратов по поводу ОРС [6].

Для чего был проведен метаанализ и какие показатели в нем оценивали?

Накопленный к настоящему времени опыт позволил провести метаанализ, оценивающий эффективность препарата BNO 1016 в облегчении симптомов и улучшении качества жизни, связанного со здоровьем, у пациентов с ОРС [6]. Проведению метаанализа предшествовали 2 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследования, показавших высокую эффективность данного препарата в лечении пациентов с ОРС. Целью метаанализа являлось объединение данных об эффективности и безопасности, полученных в ходе изучения опыта клинического применения препарата. В анализ было включено 676 пациентов из исследований ARhiSi-1 и ARhiSi-2, которые получали либо BNO 1016 в дозе 480 мг, либо плацебо. У пациентов, принимавших BNO 1016, к 14-му дню наблюдения было отмечено значительное улучшение показателей по шкале выраженности главного симптома (ШГС) по сравнению с группой плацебо: средний показатель снизился до 2,5 балла против 3,5 балла в общей выборке. Средняя разница в баллах ШГС, рассчитанная методом наименьших квадратов, между группой BNO 1016 и группой плацебо составила 1,9 (табл. 1). Оценка по ШГС представляет собой показатель, объединяющий пять ранее описанных ключевых симптомов риносинусита (ринорея, постназальный затек, заложенность носа, боль или давление в лицевой и головной области) [6].

В подгруппе пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами, у которых исходный показатель ШГС был 10 баллов и выше, улучшение было еще более выраженным: средний показатель ШГС составил 2,4 в группе BNO 1016 против 4,1 в группе плацебо, а средняя разница, рассчитанная методом наименьших квадратов, достигла величины 2,3. В подгруппе пациентов с отсутствующими или слабовыраженными симптомами улучшение было менее заметным, но оставалось статистически значимым по сравнению с плацебо (средняя разница в баллах ШГС составила 0,7) (рис. 1) [6].

Важными и интересными с точки зрения практикующего врача представляются результаты анализа данных о применении лекарственного средства BNO 1016 у пациентов с ОРС в реальной клинической практике. Для этого было проведено ретроспективное когортное исследование с использованием данных из базы IMS® Disease Analyzer. В исследование вошли 203 382 пациента с диагнозом ОРС, который был установлен либо врачом общей практики (120 178 пациентов), либо оториноларингологом (83 204 пациента) в период с января 2012 г. по декабрь 2020 г. Эффективность терапии препаратом BNO 1016 сравнивалась с результатами применения девяти других одобренных методов лечения ОРС, преимущественно антибиотиков, используемых как в монотерапии, так и в комбинированной терапии. Основными критериями исследования стали:

отношение шансов (ОШ) назначения антибиотиков в первые 30 дней и в период с 31-го по 365-й день после контрольной даты;

Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование, были доступны для всех групп лечения (табл. 2). Средний возраст участников составлял от 32,5 до 42,2 года. Наибольшая заболеваемость ОРС наблюдалась в зимние месяцы (декабрь — февраль), а наименьшая — в летние (июнь — август). Практически все пациенты, получавшие антибиотики (как в виде монотерапии, так и комбинированной терапии) на старте исследования, имели значительно более высокий риск повторного назначения антибиотиков в первые 30 дней после начала лечения по сравнению с пациентами, получавшими терапию BNO 1016 (рис. 2). В сравнении с препаратом BNO 1016 многие методы лечения показали значительно более высокий риск увеличения продолжительности больничного листа (более 7 дней). В то же время местное применение ИНКС было связано с заметным и значительным снижением риска больничного листа продолжительностью 7 дней и более (ОШ 0,68) (рис. 3) [6].

Как препарат BNO 1016 влиял на прогноз пациентов?

Данные исследований ARhiSi-1 и ARhiSi-2, послуживших основой для метаанализа [6], также были проанализированы в работе [15]. Исходно основные симптомы в обеих группах пациентов существенно не различались. Оценка по ШГС постепенно улучшалась в течение 15-дневного периода лечения: в среднем от 10,02±1,61 до 2,47±2,55 в группе BNO 1016 и от 9,87±1,52 до 3,63±3,63 в группе плацебо. Улучшение (как для FAS, так и для PP-популяции (соответствующей протоколу)) в пользу BNO 1016 было отмечено уже на 7-й день (визит 3). Статистически значимое различие в оценке ШГС между двумя группами зафиксировано на визите 5 (день 14). Это указывает на почти 3-дневное ускорение выздоровления в группе BNO 1016 (день 10 и день 14 соответственно). Для PP-популяции разница между группами лечения на конец терапии составила 1,70±3,13 балла (p<0,0001), что эквивалентно 4-дневному ускорению выздоровления в группе BNO 1016 (день 10 и день 14 соответственно). На конец лечения наблюдалось высокозначимое различие в пользу BNO 1016 (p=0,0015) [15].

В целом ни один из методов лечения не показал более высоких результатов в предотвращении повторного назначения антибиотиков в течение всего периода наблюдения по сравнению с монотерапией препаратом BNO 1016. Кроме того, применение BNO 1016 было связано с существенно меньшим или сопоставимым риском выдачи больничных листов продолжительностью 7 дней и более в сравнении с большинством других терапевтических подходов [6].

В отечественной клинической практике эффективность препарата BNO 1016 в лечении больных ОРС продемонстрирована в работе [1]. Жалобы пациентов на всем протяжении лечения оценивались путем субъективной оценки основных симптомов. Пациенты основной группы, получавшие препарат BNO 1016 по 1 таблетке (160 мг) 3 раза в день на протяжении 14 дней, в отличие от группы контроля, отметили значительно более быстрый темп уменьшения выраженности жалоб и улучшение самочувствия уже ко 2-му визиту (день 7) [1].

Какие побочные эффекты препарата BNO 1016 зарегистрированы в анализируемых клинических исследованиях?

При применении BNO 1016 не зарегистрировано серьезных нежелательных явлений (НЯ), а частота и интенсивность НЯ были схожи с таковыми в группе плацебо. Соответственно, BNO 1016 имеет благоприятное соотношение пользы и риска. Большинство НЯ, зарегистрированных в группе BNO 1016, имели легкую или умеренную интенсивность [15]. Доля пациентов, отметивших по крайней мере одно НЯ, была больше в группе плацебо по сравнению с группой BNO 1016 (10% против 8,5%) [6]. Другие исследования также показали низкую частоту развития побочных эффектов и высокую приверженность больных лечению [1].

Практические выводы для врачей

Проанализированная статья заинтересовала нас тем, что в работе не только приводятся данные комплексной оценки клинической эффективности лекарственного средства, но и представлен солидный экспериментальный материал. Анализ проведен на большой выборке пациентов, что подтверждает его достоверность.

На основании проведенного метаанализа, а также других исследований [1, 15] можно сделать вывод о высокой эффективности и безопасности применения растительного лекарственного препарата в контексте лечения ОРС. Важно, что назначение данного препарата способствует более быстрому снижению выраженности жалоб и улучшению качества жизни пациентов. Еще одним важным положительным аспектом назначения BNO 1016 пациентам с подтвержденным ОРС является снижение частоты необоснованного применения антибактериальных препаратов и связанных с этим негативных последствий, таких как развитие антибиотикорезистентности. Включение BNO 1016 в терапию ОРС на ранних этапах заболевания позволяет снизить риск развития бактериальных осложнений и ограничить применение системных антибиотиков, что является очень актуальным в настоящее время.

¹Клинические рекомендации. Острый синусит. 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/313_3 (дата обращения: 10.02.2025).

 ²Клинические рекомендации. Острые респираторные вирусные инфекции у взрослых. 2022. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/724_1 (дата обращения: 10.02.2025).