Острый тонзиллофарингит: возможности комбинированного лечения | Филиппова О.В.

Введение

Острая боль в горле — это симптом, часто вызываемый воспалительным процессом в глотке, миндалинах или носоглотке. Боль в горле является распространенной причиной обращения к врачам общей практики, педиатрам, отоларингологам, а также непосредственно в аптеку [1–3]. Среди причин амбулаторных посещений врача взрослыми и детьми боль в горле составляет более 2 и 5% соответственно [4]. По данным статистики, в США ежегодно регистрируется более 10 млн амбулаторных посещений врача пациентами с жалобой на боль в горле [5]. Ежегодно боль в горле является причиной обращений в службы первичной медико-санитарной помощи около 10% населения Австралии и Новой Зеландии [6]. Острая боль в горле может возникнуть как часть острого респираторного вирусного заболевания или может быть вызвана фарингеальными бактериальными патогенами [7].

До 7% взрослого населения в РФ и западных странах страдает хроническим фарингитом [8]. У большинства детей ежегодно отмечается по крайней мере один эпизод фарингита [9]. В подавляющем большинстве случаев наблюдается сочетание острого воспаления небных миндалин (острый тонзиллит) и острого воспаления задней и боковой стенок глотки (острый фарингит). Исключение составляет фарингит у пациентов, перенесших тонзиллэктомию. Согласно клиническим рекомендациям острый тонзиллофарингит (ОТФ) — острое инфекционное воспаление слизистой оболочки и лимфатических структур ротоглотки (небные миндалины, лимфоидные фолликулы задней стенки глотки)¹.

Причины ОТФ

В 50–80% случаев причиной инфекционного ОТФ выступают респираторные вирусы (аденовирус, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, риновирус, бокавирус, метапневмовирус), редко — первичный простой герпес. Кроме того, примерно 1–10% случаев ОТФ вызваны вирусом Эпштейна — Барр. Не исключается также роль энтеровирусов (вирус Коксаки В)1 [7, 10].

В структуре бактериальных возбудителей ОТФ одно из ведущих мест принадлежит Streptococcus pyogenes, β-гемолитическому стрептококку группы А (БГСА). С БГСА связано от 5 до 15% случаев ОТФ во взрослой популяции и 15–37% — у детей. Важность БГСА обусловлена не высокой частотой распространения возбудителя, а более тяжелым течением и высоким риском потенциальных осложнений1 [1, 2, 8, 9].

Нестрептококковые бактериальные возбудители фарингита редки, но также могут привести к серьезным последствиям. Corynebacterium diphtheriae остается причиной фарингита у недоиммунизированных взрослых и детей; в настоящее время ежегодно регистрируется менее 10 000 случаев во всем мире, в основном в Юго-Восточной Азии и Африке. Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae вызывают атипичную пневмонию. Однако они также могут вызывать инфекции верхних дыхательных путей (ИДП), которые неотличимы от вирусных ИДП. В исследовании с участием 2433 детей, госпитализированных в Китае с ИДП верхнего или нижнего отдела и доказательствами инфекции M. pneumoniae (положительный IgM или молекулярное обнаружение), примерно у 20% был фарингит. У сексуально активных людей может развиться гонококковый фарингит. Спорным является вопрос об этиологической роли анаэроба Fusobacterium necrophorum (часть нормальной флоры полости рта) в развитии фарингита. Кандидозный фарингомикоз отличается, как правило, меньшей выраженностью местных симптомов, наличием творожистого налета на миндалинах, часто распространяющегося за их пределы [9].

Воспаление глотки и боль в горле могут также иметь неинфекционное происхождение (аллергическая реакция, травмы, инородные тела глотки, действие раздражающих паров, облучение), их могут спровоцировать курение, переохлаждение, злоупотребление алкоголем.

Как при неинфекционном воспалении, так и при вирусных ОТФ бактериальная инфекция может иметь вторичный характер. Поврежденная слизистая оболочка глотки не обеспечивает надежный барьер, местный иммунитет снижается, и условно-патогенная микрофлора начинает размножаться, утяжеляя состояние пациента и способствуя развитию осложнений. Гнойные осложнения ОТФ включают перитонзиллярные, парафарингеальные или ретрофарингеальные абсцессы, средний отит, синусит, бактериальные кожные инфекции. По данным немецких исследователей, гнойные осложнения (перитонзиллярный абсцесс) возникают менее чем в 1,4% случаев острой боли в горле1 [1, 9].

Наиболее распространенными негнойными осложнениями тонзиллофарингита, обусловленного БГСА, являются острая ревматическая лихорадка и острый постстрептококковый гломерулонефрит. Среди других осложнений — ревматизм, постстрептококковый артрит, псориаз, педиатрический острый нейропсихиатрический синдром1 [4, 9].

Антибактериальная терапия ОТФ

С клинической точки зрения невозможно точно различить вирусный, бактериальный и неинфекционный фарингит, поэтому, согласно принципам современной рациональной фармакотерапии, использование системных антибиотиков при ОТФ рекомендовано только в случае доказанной бактериальной инфекции. Важно помнить, что системная антибактериальная терапия неэффективна при вирусных тонзиллофарингитах и малоэффективна для предотвращения бактериальной суперинфекции. Показано, что для предотвращения гнойных осложнений необходимо пролечить около 200 человек (number needed to treat, NNT). При этом лечение антибиотиками небезопасно, так как сопряжено с развитием побочных реакций (диарея, анафилаксия, микозы), частота которых может достигать 10%. Кроме того, нерациональное широкое применение антибиотиков способствует формированию резистентности микроорганизмов1 [1, 10–12].

Согласно актуальным отечественным клиническим рекомендациям, а также рекомендациям Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) и Американской коллегии врачей (ACP) антибиотики при фарингите следует назначать только в условиях подтвержденной инфекции стрептококка группы А (GAS)1 [10–13].

Если у пациента нет прямых показаний к назначению системной антибиотикотерапии, возможно применение топических антисептиков [10]. Ассортимент препаратов для лечения ОТФ, содержащих антисептические средства, обширен. Преимуществами местной терапии антисептиками являются эффективное воздействие лекарства в очаге воспаления, минимальная системная биодоступность, низкий риск развития микробной резистентности [5]. Топические лекарственные препараты выпускаются в виде спреев, растворов для полоскания или таблеток (пастилок, леденцов) для рассасывания. Каждая из этих лекарственных форм, как и входящие в их состав активные ингредиенты, имеет свои особенности, которые также следует принимать во внимание при выборе препарата.

В последнее время указывается, что среди всех твердых лекарственных форм для лечения горла наибольшими преимуществами обладают таблетки для рассасывания. При использовании они начинают действовать практически сразу, позволяют действующему веществу оказывать лечебное действие на всей поверхности слизистой оболочки полости рта и горла, включая труднодоступные участки, и за счет длительного контакта лекарственного препарата со слизистой оболочкой, которое обеспечивается благодаря постепенному растворению препарата, имеют большую продолжительность действия [5, 14]. Антисептическое действие позволяет устранить причину инфекционного ОТФ. Кроме того, снижение количества патогенных микроорганизмов уменьшает риск распространения инфекции на нижележащие дыхательные пути, а также передачи инфекции другим людям, снижая количество бактерий в аэрозолях или в каплях, образующихся при дыхании, разговоре, чихании, кашле и т. д., что может прерывать цепочку передачи возбудителя.

Положительно сказывается и усиление слюноотделения при рассасывании, так как слюна смягчает воспаленную слизистую оболочку, а вырабатываемый при этом эндогенный лизоцим обладает бактерицидным действием [5]. Также со слюной в полость рта выделяется значительное количество секреторного IgA и лейкоцитов, что способствует адекватному иммунному ответу. Благодаря этому положительным действием при ОТФ обладают не только леденцы с антисептиками, но и плацебо. Так, уменьшение боли от плацебо-таблеток со вкусом мяты по сравнению с исходным уровнем в течение 180 мин варьировалось в пределах 27–35% [15]. В общей сложности 53% пациентов в группе плацебо оценили эффективность лечения как хорошую или очень хорошую в конце 1-го дня, а на 2-й и 3-й день — 59 и 67% соответственно. В другом исследовании прием плацебо (крахмал) 3 р/сут при ОТФ в течение 15 дней снижал общие баллы симптомов со стороны глотки [16]. При этом пациенты, принимавшие растительные леденцы, имели лучшую приверженность терапии, чем те, кто принимал плацебо, но объясняли это не удовлетворенностью лечением, а плохим вкусом плацебо. Таким образом, лекарства с приятным вкусом помогают повысить приверженность пациентов лечению и улучшить его эффективность. Поскольку усиление слюноотделения при рассасывании препарата имеет временный характер, лечебные леденцы для горла, принимаемые каждые 2 ч, наиболее эффективны [17, 18].

Один из возможных вариантов топического антисептика при боли в горле — амбазон. Амбазон фиксируется на клеточных мембранах, преимущественно на богатых фосфатидилхолином и холестерином. После проникновения в мембрану препарат модифицирует некоторые ферменты, связанные с внутренней поверхностью мембраны, в частности, регулирующие количество внутриклеточного цАМФ. Таким образом, амбазон ингибирует фосфодиэстеразу и повышает активность аденилатциклазы, что приводит к увеличению уровня внутриклеточного цАМФ. В то же время количество белка в клетке, а затем и количество нуклеиновых кислот значительно уменьшается [19, 20].

Еще в середине прошлого столетия были доказаны антибактериальные свойства амбазона при введении в орофарингеальную полость и его эффективность против патогенов, которые обычно вызывают инфекции на этом уровне (Streptococcus haemolyticus, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae и т. д.). Амбазон оказывает бактериостатическое действие на гемолитические стрептококки при концентрациях в диапазоне от 1:1 000 000 до 1:10 000 000 и проявляет умеренную активность против стафилококка. Не влияет на кишечную микрофлору. Амбазон оказывает длительное противомикробное действие, поскольку сохраняется в слюне в терапевтической концентрации более 90 мин [19].

В многоцентровом исследовании с участием 509 пациентов c ОРВИ [19] подтверждено бактериостатическое действие амбазона на многие возбудители, выступающие этиологическими агентами ОТФ (S. haemolyticus, S. viridans, S. pneumoniae, Arcanobacterium haemolyticum, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, грибы рода Candida). Кроме того, было показано, что амбазон не нарушает микробиологическое равновесие в кишечнике, даже если пациент принимает максимально допустимую дозу.

В состав Фарингосепта², основу которого составляет амбазон, входит натуральный порошок какао, в котором имеются флавоноиды, обладающие антиоксидантным действием. Кроме того, флавоноиды какао стимулируют кровообращение и положительно влияют на местный иммунитет (рис. 1) [20–22].

Фарингосепт® является одним из наиболее безопасных препаратов среди антисептических средств от боли в горле (противопоказание к применению — индивидуальная непереносимость компонентов препарата), разрешен к применению всем категориям пациентов, в том числе женщинам в период беременности и кормления грудью (если ожидаемая польза превосходит риск), а также детям с 3-летнего возраста.

Дополнительным преимуществом Фарингосепта является линейка вкусов (вкус шоколада, лимона, корицы, лесных ягод, мяты, а также меда и лимона). Такое разнообразие способствует большей приверженности лечению, а также повышает удовлетворенность пациентов лечением.

Противовоспалительная терапия ОТФ

Как правило, ОТФ сопровождается выраженным воспалительным процессом в глотке. Воспалению сопутствует боль, что снижает качество жизни пациентов.

В систематическом обзоре 2011 г. описана эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при боли в горле в первые 24 ч (12 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), значительное улучшение у 25–75% пациентов) и через 2–5 дней (6 РКИ, значительное улучшение у 33–93% пациентов) [6]. Недостатком наиболее широко назначаемых НПВП (ибупрофена, нимесулида, напроксена, кетопрофена, ацетилсалициловой кислоты и т. п.) является высокий риск нежелательных эффектов. Ацетилсалициловой кислоты лучше избегать детям младше 15 лет из-за риска синдрома Рея. Кроме того, применение НПВП, так же как и парацетамолсодержащих препаратов, сопровождается жаропонижающим действием. Нормализация температуры тела приводит к снижению выработки эндогенных интерферонов, которые оказывают противовирусное и противовоспалительное действие. В большинстве случаев снижение температуры тела не является необходимым элементом лечения пациентов с ОТФ, так как лихорадка умеренная. Также купирование лихорадки может затруднить объективную оценку эффективности терапии, что особенно важно при стрептококковом ОТФ1 [6].

Глюкокортикостероиды (ГКС) (пер­оральные или внутримышечные) могут облегчить симптомы боли в горле, уменьшая воспаление верхних дыхательных путей. В дополнение к любому эффекту антибиотиков и анальгезии, ГКС увеличивают вероятность полного устранения боли через 24 ч в 2,4 раза и через 48 ч в 1,5 раза. Необходимо пролечить 5 человек, чтобы 1 человек не продолжал испытывать боль в течение 24 ч [23]. ГКС, добавленные к антибиотикам, могут уменьшить тяжесть боли в горле у взрослых по сравнению с одними антибиотиками. Однако данные об использовании ГКС при других расстройствах показывают, что длительное использование этих препаратов связано с серьезными побочными эффектами. Кроме того, не получено никаких доказательств пользы для детей. Три РКИ не выявили существенной разницы в эффекте от ГКС и плацебо в количестве пропущенных дней в школе или на работе. Следует помнить также о том, что ГКС способны оказывать иммунодепрессивное действие, что нежелательно при вирусных ОТФ [6].

Альтернативным вариантом являются препараты с местным противовоспалительным действием (бензидамин, гексэтидин, кетопрофен, флурбипрофен). Преимуществами местных НПВП являются непосредственное воздействие на очаг инфекции, оптимальная концентрация лекарственного препарата в очаге, отсутствие системного воздействия, меньшая вероятность развития нежелательных эффектов и более высокая скорость действия [24].

Одно из наиболее изученных местных противовоспалительных средств — бензидамин, производное индазола, нестероидное средство, обладающее местными анестезирующими и обезболивающими свойствами, антисептическим действием. В результате бензидамин при воспалительных заболеваниях ротовой полости и глотки оказывает этиотропное, патогенетическое и симптоматическое действие. В отличие от большинства НПВП бензидамин по химической структуре является основанием (большинство НПВП относится к кислотам), что позволяет ему накапливаться в воспаленных тканях, где рН более кислый. Способность бензидамина концентрироваться в воспаленных тканях при низком системном воздействии ограничивает потенциальные системные побочные эффекты [25–30].

Противовоспалительный эффект бензидамина обусловлен несколькими механизмами³ [25–32]:

• уменьшение продукции лимфоцитами и моноцитами/макрофагами провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β, MCP-1 (без влияния на уровни IL-6 и IL-8);

• снижение проницаемости сосудов, вызванной высвобождением гистамина, ацетилхолина, серотонина и адреналина;

• ингибирование агрегации тромбоцитов и образования тромбов;

• ингибирование дегрануляции полиморфно-ядерных лейкоцитов человека (лимфоцитов и моноцитов);

• ингибирование миграции моноцитов;

• снижение выработки активных форм кислорода, что способствует стабилизации мембран.

Облегчение боли отмечается уже в течение первых 60 с после применения спрея, содержащего бензидамин (Фарингоспрей⁴). Эффект достигается не только вследствие уменьшения воспаления, но и за счет анальгетического и местноанестезирующего действия препарата, обусловленного особой структурой молекулы, имеющей химическую схожесть с анестетиком тетракаином. Бензидамин напрямую снижает возбудимость ноцицепторов и ослабляет местную передачу болевого стимула через блокаду натриевых каналов. Под его действием снижается острая и хроническая воспалительная сенсибилизация нейронов. Кроме того, снижение выработки медиаторов воспаления уменьшает их прямое действие на ноцицепторы, одновременно уменьшая степень отека вследствие снижения проницаемости сосудов, что сопровождается уменьшением раздражения механорецепторов3 [25–32].

При местном применении на слизистых оболочках бензидамин обычно хорошо переносится (профиль безопасности спрея бензидамина гидрохлорида сопоставим с профилем безопасности плацебо); сообщалось о побочных эффектах: сухости во рту, жжении и покалывании (частота — менее 1/1000). Согласно опросу врачей и фармацевтов из 6 европейских стран бензидамин предпочтительнее других местных анальгетиков для уменьшения симптомов острой боли в горле (мнение 88% респондентов из 302 опрошенных) [33].

Бензидамин классифицируется как противовоспалительное средство, в то же время у него имеется противомикробная активность. Несмотря на то, что антисептический эффект не является основным, он вносит свой вклад в терапевтическое действие бензидамина. Интерес к противомикробным свойствам бензидамина увеличился в последние годы в связи с ростом количества штаммов микроорганизмов, резистентных к антибиотикам. Бензидамин является противомикробным средством с быстрой биоцидной активностью против различных микроорганизмов, при этом в концентрациях меньших, чем те, которые рекомендуются для лечения воспалительных состояний. Бензидамин может быть использован не только при бактериальных инфекциях, но и при кандидозных поражениях ротоглотки, так как вызывает структурные модификации клеточной стенки грибов Candida albicans и их метаболических цепей, таким образом, препятствует их репродукции. В то же время на жизнедеятельность лактобактерий бензидамин не влияет. Ценным свойством бензидамина является влияние вещества на биопленки. Он ингибирует образование биопленок, снижает адгезию микроорганизмов к слизистой оболочке, замедляет рост биопленки, а также облегчает проникновения антибиотиков в биопленку [34–37].

В целом доклинические и клинические данные демонстрируют как эффективность, так и безопасность бензидамина.

Возможности комбинированной терапии ОТФ

Поскольку клинические проявления ОТФ редко ограничиваются каким-либо одним симптомом, у пациентов с болью в горле и выраженной воспалительной реакцией целесообразным подходом можно признать комбинирование местных средств, причем не только препаратов с различным (взаимоусиливающим и взаимодополняющим) механизмом действия, но и различных лекарственных форм. Примером подобной рациональной комбинации может быть одновременное использование препаратов компании «СанФарма» — Фарингосепта и Фарингоспрея.

Антибактериальное действие препаратов дополняет друг друга. Фарингосепт® оказывает бактериостатическое действие преимущественно против грамположительных бактерий, Фарингоспрей также действует бактерицидно на основные возбудители ОТФ, дополнительно угнетая жизнедеятельность энтерококков и E. coli. Оба препарата отрицательно влияют на грибы рода Candida. Отдельно следует отметить, что оба соединения подавляют рост и жизнедеятельность стрептококков, в том числе БГСА. Поскольку бензидамин разрушает биопленки и повышает эффективность воздействия на них других антибактериальных средств, комбинированное применение Фарингоспрея и Фарингосепта оптимально при лечении хронических инфекций (рис. 2).

Оба препарата обладают противовоспалительным действием, как было рассмотрено выше, но механизм воздействия у них разный, и в этом направлении они также дополняют друг друга.

Описанные преимущества твердой лекарственной формы (Фарингосепт®, таблетки для рассасывания) органично дополняются плюсами жидкой формы в виде дозированного спрея (Фарингоспрей): это быстрота применения (достаточно направить канюлю на очаг воспаления и нажать на колпачок) и такое же быстрое наступление терапевтического эффекта (уже с первой минуты). Таким образом, одновременное применение указанных препаратов будет способствовать не только более быстрому лечению ОТФ, но и профилактике возможных осложнений. Благодаря противовоспалительному и обезболивающему действию качество жизни пациентов при этом повышается. Для удобства пациента упаковки препаратов имеют схожий дизайн, что также облегчает восприятие одновременного назначения препаратов как комплексного лечения.

Заключение

В большинстве случаев ОТФ имеет инфекционную природу, при этом возбудителем могут выступать как вирусы, так и бактерии, а также грибы. Лечение ОТФ должно быть направлено не только на этиологический фактор в случае установленной природы заболевания, но и на купирование клинических проявлений, которые в большинстве случаев имеют неспе­ци­фический характер (боль, воспаление). Одновременное использование амбазона (в виде таблеток для рассасывания) и бензидамина (в виде спрея) является примером рациональной комбинации для лечения ОТФ, которое обеспечивает этиотропное, патогенетическое и симптоматическое воздействие на ОТФ. Бензидамин быстро облегчает боль, ограничивает воспаление. Разрушая биопленки микроорганизмов, бензидамин способствует антисептическому действию амбазона. Бензидамин обладает собственной антимикробной и противогрибковой активностью, дополняя воздействие амбазона на возбудителей ОТФ. Таблетки для рассасывания, используемые в качестве лекарственной формы для амбазона, не только обеспечивают длительный контакт действующего вещества со слизистой оболочкой, но и стимулируют выделение слюны, которая содержит лизоцим, иммуноглобулины, лейкоциты. В результате обеспечивается борьба с инфекцией, активируется восстановление. 

Сведения об авторе:

Филиппова Ольга Всеволодовна — д.м.н., профессор кафед­ры промышленной фармации ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Мин­здрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-9470-6335.

Контактная информация: Филиппова Ольга Всеволодовна, e-mail: filippova_o_v_3@staff.sechenov.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 15.07.2024.

Поступила после рецензирования 07.08.2024.

Принята в печать 30.08.2024.

About the author:

Olga V. Filippova — Dr. Sci. (Med.), Professor of the Department of Industrial Pharmacy, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University): 8, build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9470-6335. 

Contact information: Olga V. Filippova, e-mail: filippova_o_v_3@staff.sechenov.ru.

Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 15.07.2024.

Revised 07.08.2024.

Accepted 30.08.2024.

¹Клинические рекомендации. Острый тонзиллит и фарингит (Острый тонзиллофарингит). 2021. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/306_2?ysclid=m0w38s1otd988011827 (дата обращения: 14.08.2024).

²Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Фарингосепт®. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e8711664-3968-4d99-8c0b-1eaf34b621e2 (дата обращения: 12.06.2024).

³Novo-benzydamine. Product monograph. (Electronic resource.) URL: https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00005971.PDF (access date: 12.06.2024).

⁴Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Фарингоспрей. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=478f8474-985e-45ea-9f76-184728e3bdee (дата обращения: 12.06.2024).