Киндлер-синдром — редкая форма врожденного буллезного эпидермолиза | Гаджимурадова К.М., Жукова О.В., Гаджимурадов М.Н., Алиева С.Н.

Введение

Киндлер-синдром (КС) — редкий генодерматоз с аутосомно-рецессивной формой наследования из группы врожденного буллезного эпидермолиза (ВБЭ). Мутации зафиксированы на двух аллелях гена FERMT-1 (известного как ген KIND-1), в хромосоме 20р12.3, кодирующего белок Кindlin-1. Клинические признаки заболевания появляются с рождения и включают в себя пузыри, возникающие на коже и слизистых оболочках с последующим рубцеванием вплоть до контрактур, фоточувствительность, ослабевающую с возрастом, прогрессирующую пойкилодермию с распространенной атрофией кожи, а также различные формы поражения слизистых оболочек и другие сопутствующие проявления [1].

К другим проявлениям КС относятся гиперплазия десен (причем зубы преимущественно не подвергаются патологическим изменениям), сужение пищевода, уретры, влагалища и мочеточников, колит, эзофагит. Часто отмечаются дистрофия ногтевых пластин, эктропион нижних век, кератодермия, псевдоангиум, нарушение потоотделения (ангидроз или гипогидроз), лейкокератоз губ [2]. Описано и помутнение роговицы, куполообразный череп, раздвоение четвертого и отсутствие пятого ребер, короткие IV и V пястные кости и аномалии нижней челюсти [3], а также кератотические бляшки и язвы слизистой оболочки щек, твердого и мягкого неба [4].

В 2005 г. J.A. Fisher et al. систематизировали клинические признаки КС на большие, малые и ассоциированные [5].

Большие признаки: раннее акральное образование пузырей, прогрессирующая пойкилодермия, атрофия кожи, повышенная фоточувствительность, структурная слабость десен и/или их опухание.

Малые признаки: псевдосиндактилия, вовлечение слизистой оболочки мочеполового тракта, анальной области, пищевода, гортани.

Ассоциированные признаки: дистрофия ногтевых пластин, эктропион нижнего века, ладонно-подошвенная кератодермия, псевдоангиум (циркулярные фиброзные перетяжки пальцев), лейкокератоз губ, плоскоклеточный рак, ангидроз/гипогидроз, скелетные аномалии, нарушение прорезывания зубов, кариес, периодонтит.

Диагноз считается достоверным при наличии у пациента четырех больших признаков, вероятным — при сочетании трех больших и двух малых признаков, возможным — при наличии двух больших и двух малых либо двух больших и двух ассоциированных признаков [5]. В зависимости от тяжести основных признаков и степени поражения слизистой оболочки КС верифицируют как легкий, умеренный и тяжелый [6].

Диагностика КС основывается на клинических данных [7] и данных дополнительных лабораторных исследований (иммунофлюоресцентное антигенное картирование, электронная микроскопия), которые демонстрируют как внутри-, так и субэпидермальное расположение пузырей [8, 9]. При этом большое значение имеет тщательный сбор семейного анамнеза.

Дифференциальную диагностику КС проводят с синдромом Блума, синдромом Коккейна, врожденным дискератозом, дистрофическим и пограничным ВБЭ, пойкилодермией Ротмунда — Томсона, пигментной ксеродермией, наследственной акрокератической пойкилодермие Вери (Weary) [1, 7].

Пациенты с КС для предупреждения инвалидизирующих осложнений, ухудшающих качество жизни, должны находиться на диспансерном наблюдении многопрофильной комиссии (дерматолог, педиатр, офтальмолог, стоматолог, гастроэнтеролог, уролог, диетолог) специализированного центра, имеющего опыт ведения подобных пациентов. Профилактические мероприятия включают защиту кожи от травм и солнечных лучей, нанесение увлажняющих средств, симптоматическую местную терапию первичных и вторичных эффлоресценций. Также требуются регулярный уход за зубами, гигиена полости рта, профилактика пародонтоза, желудочно-кишечных осложнений (стриктуры или стеноз пищевода, анальный стеноз, колит), стриктуры уретры и вагины. При выявленном колите либо стенозе пищевода показан мониторинг железодефицитной анемии. Всем больным КС начиная с подросткового возраста необходимо ежегодно проводить скрининг предраковых заболеваний и ранней плоскоклеточной карциномы. При планировании беременности женщинам с КС показано учитывать все возможные осложнения при стенозе влагалища либо синехии вульвы [10].

Случаи КС казустически редки. В мировой литературе описано около 150 случаев. Из 130 больных ВБЭ, проживающих в Республике Дагестан, лишь у одного диагностирован КС с неописанными ранее в литературе проявлениями.

Клиническое наблюдение

Пациент К.И., 2009 года рождения, с диагнозом ВБЭ (тип и субтип не установлены), выставленным в пятилетнем возрасте, находился на диспансерном наблюдении в ГБУ РД «РКВД» и обратился в Центр ВБЭ ГБУ РД «РКВД» с жалобами на сухость кожных покровов, образование пузырей на коже, частое появление болезненных эрозий слизистой оболочки полости рта. Жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта (запоры, болезненность при дефекации) не предъявлял. Однако на фоне нервного стресса возникают кашель и рвота с кровянистым отделяемым и обрывками эпителия слизистой оболочки пищевода.

Мальчик является инвалидом с детства. Аналогичным заболеванием страдает двоюродный брат по линии обоих родителей (их отцы — родные братья, а матери — родные сестры). У пациента есть еще две здоровые сестры, а у дяди — здоровая дочь. Двоюродный брат, который страдает КС, уже имеет здорового сына. В семейном анамнезе обращает на себя внимание наличие проблем с кожей по мужской линии: у отца и его двоюродного брата в молодости при сильном ударе (занимались каратэ) отмечалось отторжение эпидермиса с последующей эпителизацией участка и формированием очага гиперпигментации. Подобная проблема наблюдалась у бабушки (матери их отцов). Остальные члены семьи жалоб на проблемы с кожей не предъявляли. Из семейного анамнеза известно, что 3 брата (2 из которых с «проблемной» кожей) женаты на трех сестрах. И в двух семьях есть больные ВБЭ дети мужского пола (рис. 1). Мать пациента К.И. с ВБЭ жалуется на повышенную чувствительность кожи к солнечным лучам, что проявляется сильным зудом кожи после инсоляции. Причем для матери и ее старшей дочери (21 год) характерно образование на коже грубых келоидных рубцов на месте повреждения.

Из анамнеза установлено, что пациент родился от третьей беременности. Родители отмечают у ребенка лабильность нервной системы, что свидетельствует о необходимости оказания психологической поддержки на постоянной основе. В настоящее время ребенок учится в 5-м классе, с 4-го класса был переведен на домашнее обучение в связи с легкой травматизацией кожи после физического контакта со сверстниками (толчки, трение об одежду, столкновение). Школьный материал осваивает плохо в связи с отсутствием мотивации к обучению. Однако интересующие его темы, например медицинские, запоминает хорошо. Мальчик отстает в физическом развитии от сверстников.

Пузыри спонтанно, без явной причины стали появляться с рождения на коже лица и мошонки, затем через 2–3 нед. в подмышечной области, в последующем распространились по всему кожному покрову. Практически с грудного возраста отмечалось появление буллезных элементов в ротовой области — обрывки эпителия слизистой оболочки полости рта свисали на красную кайму губ, что существенно затрудняло прием пищи и отрицательно сказывалось на показателях физического развития. В 5–6-месячном возрасте появилась деформация ногтевых пластинок кистей, а впоследствии в результате обычного по силе воздействия в связи с имевшимися изменениями произошло их отторжение. У мальчика с детства повышена чувствительность к солнечным лучам, после воздействия которых появляются пузыри, в связи с чем приходится избегать инсоляции и выходить на прогулки поздно вечером. С возрастом пузыри стали появляться реже, характерна сезонность их манифестации — летом на фоне высокой температуры окружающей среды и инсоляции.

При осмотре определялись вновь сформированные крупные (до 1–2 см) пузыри с геморрагическим содержимым. У мальчика большое количество кариозных зубов, нарушен прикус (нижняя челюсть сильно выдвинута вперед). Он также не может широко открывать рот, что создает трудности при стоматологических манипуляциях. Это состояние вызвано рядом причин: особенностями развития челюстно-лицевого аппарата, недоразвитием лицевых и жевательных мышц (определяется пальпаторно), наличием рубцов на слизистой оболочке полости рта.

С 6–7 лет при незначительной физической нагрузке стала беспокоить одышка, которая совпала со снижением остроты зрения. Несмотря на коррекцию зрения и подбор очков, ухудшение зрения продолжает прогрессировать. На это могло повлиять и постоянное пользование гаджетами, информационными ресурсами в сети Интернет. При физической нагрузке беспокоит появление специфического неприятного запаха пота. Родители отмечают появление пузырей и эрозий на коже волосистой части головы на фоне инсоляции, а также отторжение участков скальпа при незначительной травматизации волосистой части головы, что привело к очаговой алопеции этой области. При этом своевременно приложенная на место кожа волосистой части головы восстанавливается и функционирует.

Объективно: кожные покровы сухие, с очагами пойкилодермии, обусловленной участками пигментации, гиперкератоза, атрофии и гиперемии, которые образуются в результате регресса буллезных элементов (рис. 2).

По границе волосистой части головы и гладкой кожи лица имеются участок с гиперкератотическими милиарными элементами диаметром 2 см и такого же диаметра спавшийся пузырь. Просматривается мелкоочаговое облысение волосистой части головы (рис. 3).

В локтевой области кожа атрофична, собирается в складки по типу папиросной бумаги, и на этом фоне манифестирует пузырь с серозным содержимым (рис. 4).

Область подмышечных впадин не изменена. На тыле кистей наблюдается чередование участков эритемы, атрофии, гиперкератоза и пигментации (пойкилодермия), ногтевые пластинки отсутствуют на I–IV пальцах правой кисти (рис. 5) и I, III, IV — левой кисти.

На тыле правой стопы имеются кровянистые корочки размером 0,3–1,0 см, пойкилодермия, анонихия II–V пальцев.

Слизистая оболочка полости рта с множественными пузырями и эрозиями различного диаметра, десны отечны. Выявлено укорочение уздечки языка, что ограничивает его подвижность. Сосочки языка сглажены, имеются отпечатки зубного ряда. Прикус неправильный, нижняя челюсть значительно выступает, зубы растут под углом, выраженный кариес.

У отца ребенка имеется врожденный онихогрифоз всех ногтевых пластин обеих стоп (рис. 6).

На основании типичных манифестных проявлений (образование пузырей с детского возраста, пойкилодермия, атрофия кожи, отечность десен, повышенная фоточувствительность, вовлечение слизистой оболочки гортани и пищевода, ониходистрофия, кариес) был установлен клинический диагноз: Киндлер-синдром.

Для определения тяжести процесса нами использован Бирмингемский индекс тяжести буллезного эпидермолиза (Birmingham Epidermolysis Bullosa Severityscore, BEBS) [11], у пациента К.И. этот индекс составил 17,75. В соответствии с разработанной нами четырехуровневой градацией степени тяжести — легкая (диапазон BEBS до 10,0), средняя (BEBS от 10,1 до 25,0), тяжелая (BEBS от 25,1 до 45,0) и очень тяжелая (BEBS от 45,1) — данный пациент отнесен к группе со средней степенью тяжести [12]. С учетом этого в республиканском Министерстве здравоохранения ему на год выписаны лекарственные препараты: мирамистин, бепантен мазь, бепантен крем, солкосерил мазь, поливитаминный комплекс, судокрем, облепиховое масло, гентамициновая мазь, пронтосан гель, бацитрацин + неомицин, декспантенол мазь, ибупрофен сироп, октенисепт спрей. Также пациенту предоставлены изделия медицинского назначения (ИМН): повязки моделируемые с мягким силиконовым покрытием, бинт эластичный фиксирующий, трубчатый бинт, спрей-очиститель для кожи на силиконовой основе, стерильные нетканые салфетки, специализированный продолжаeaт диетического лечебного и диетического профилактического питания (белковое питание) и Малоежка.

Пациент находится под динамическим наблюдением в Центре ВБЭ ГБУ РД «РКВД», где контролируют состояние его кожных покровов и корректируют назначения и использование лекарственных препаратов и ИМН в зависимости от их состояния.

Обсуждение

В представленном нами клиническом наблюдении пациента с КС обращает на себя внимание семейный анамнез: его отец, дядя и бабушка страдают врожденной патологией ногтей — онихогрифозом, а мать ребенка страдает повышенной фоточувствительностью кожи. Подобным заболеванием (ВБЭ) страдает и его двоюродный брат (отказался от контактов с врачами), который ранее находился на учете с аналогичным диагнозом, а с возрастом манифестные проявления регрессировали, и он перестал являться на периодические клинические обследования. Их отцы — родные братья, а матери — родные сестры, которые, вероятно, являются носителями аутосомно-рецессивной мутации гена, кодирующего белок Kindlin-1. В данном случае можно предположить, что рецессивное носительство патогномоничного гена может проявляться онихогрифозом, повышенной ранимостью кожи, а также зудом на воздействие солнечных лучей. В отечественной литературе В.И. Альбанова и соавт. в 2015 г. описали семью, в которой трое из 10 детей страдали КС [7].

Заключение

К сожалению, лечение пациентов с КС в настоящее время только симптоматическое. Основной акцент в ведении таких пациентов должен быть сделан на предупреждение появления пузырных элементов посредством создания безопасной окружающей среды: мягкая мебель, одежда со швами наружу, кондиционирование воздуха в летний период, исключение инсоляции. Пациенты нуждаются в регулярном диспансерном наблюдении дерматолога и смежных специалистов.