Венозные тромбоэмболические осложнения: случай из практики | Шелковникова Т.В., Тахчиди Х.П., Вавин Г.В., Шишлянникова Н.Ю.

Введение

Под термином «венозный тромбоэмболизм» (ВТЭ) в настоящее время понимают полиэтиологическое заболевание, характеризующееся высоким уровнем летальности, в основе которого лежит образование тромбов в венозной системе и риск последующего отрыва части тромба и эмболизации сосудов малого круга кровообращения [1]. В клинической практике ВТЭ проявляется тромбозами глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА). Заболеваемость ВТЭ в мире составляет 1–2%. Почти у 25% населения мира в тот или иной период жизни возникают венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО). В России венозный тромбоз ежегодно воз­никает у 240 000 человек, у 100 000 из них развивается ТЭЛА. У 50–100 больных на 100 000 населения в год ТЭЛА становится фатальной. При этом и ТГВ, и ТЭЛА протекают зачастую бессимптомно. В 75% случаев при венозных тромбозах нижних конечностей обнаруживают скрытую ТЭЛА, а в 80% случаев легочной эмболии находят бессимптомные венозные тромбозы [2].

Задача превентивной медицины — предупреждение сердечно-сосудистых событий и тромбозов различной локализации. Профилактическую направленность имеет термин «тромботическая готовность», предложенный в 2011 г. исследователями под руководством А.П. Момота. Под этим понятием подразумевается готовность крови к развитию тромбоза в результате взаимодействия генетических и дополнительных факторов (сахарный диабет, злокачественные новообразования, травма, оперативное вмешательство, сердечная недостаточность и др.). Перспективным направлением развития медицинской науки является распознавание состояния тромботической готовности и предупреждение вероятного тромбоза [3].

Среди факторов риска ВТЭ особое значение придается тромбофилии. Тромбофилия — это состояние повышенной склонности организма к тромбообразованию, которое связано с нарушением баланса между свертывающей и противосвертывающей системами гемостаза, предрасположенности к раннему развитию и рецидивированию сосудистых венозных и артериальных тромбозов с различной локализацией и облитерацией сосудов. Тромбофилия может быть как генетической, так и приобретенной [1–3].

Открытие молекулярных основ наследственной (первичной) тромбофилии в 1990-х гг. позволило изучить причины и механизмы патологического тромбообразования — от мутации генов факторов свертывания до индивидуальных клинических проявлений тромбозов сосудов различной локализации. В основе патогенеза генетической тромбофилии лежит генетический полиморфизм генов системы гемостаза — как плазменного, так и тромбоцитарного его звеньев, а также генов эндотелиальной дисфункции. Несмотря на то, что изучению генетических основ тромбофилии посвящены многочисленные оте­чественные и зарубежные исследования, на сегодняшний день нет единого мнения относительно значимости отдельных видов полиморфизмов в развитии ВТЭ. По данным современной литературы, частота генетических форм склонности к тромбообразованию у больных ВТЭ варьирует от 8 до 96,3% [4, 5].

Продолжаются активные поиски генетических предикторов ТЭЛА, ее профилактики и своевременной, адекватной антикоагулянтной терапии. Проводятся исследования полиморфизмов генов системы гемостаза, позволяющие у больных с верифицированным диагнозом ТЭЛА в сравнении со здоровыми лицами определить риск развития ТЭЛА. Так, при полиморфизме в гене ингибитора активатора плазминогена PAI-1, полиморфизме в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) С677—>Т, мутации ITGA2, мутации Лейдена, мутации протромбина риск развития ТЭЛА возрастает. При сочетании 1–3 и более мутантных гомозигот исследуемых полиморфизмов генов системы гемостаза риск развития ТЭЛА у пациента возрастает в еще более значительной степени [6, 7].

Высокая частота выявления протромботических генотипов у больных с ТЭЛА подтверждает значимость наследственных форм тромбофилии в генезе ВТЭ. Больные с разными клиническими вариантами ТЭЛА имеют отличия в структуре генетических факторов риска тромбообразования. Окклюзия вен сетчатки (ОВС) тоже связана с наследственными и приобретенными формами тромбофилии. По данным зарубежных исследователей, у пациентов с тромбозом вен сетчатки мутация Лейдена отмечается в 17–19% случаев [7, 8]. Результаты исследований на тромбофилию пациентов с ОВС, по данным некоторых офтальмологов, свидетельствуют о наличии полиморфизма -6754G→5G в гене PAI-1 только в 7% случаев. Наиболее частой наследственной причиной гипергомоцисте­инемии являются точечные мутации в гене фермента МТГФР, локализованной в первой хромосоме. Частота гомозиготной формы мутации у европейцев составляет до 15%. При гомозиготном дефекте МТГФР отмечается поражение сосудистой стенки, развитие тромбозов различной локализации в молодом возрасте и 3-кратное увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [7–9].

В данной статье нами представлено клиническое наблюдение окклюзии центральной вены сетчатки (ЦВС) у пациентки после рецидива ТЭЛА на фоне многофакторной наследственной и приобретенной тромбофилии.

Клиническое наблюдение

Пациентка П., 74 года, обратилась с жалобами на снижение зрения левого глаза.

Из анамнеза известно, что пациентка более 20 лет страдает гипертонической болезнью 2-й стадии, ишемической болезнью сердца. Артериальное давление на фоне гипотензивной терапии: систолическое — 130–140 мм рт. ст., диастолическое — 80 мм рт. ст. У пациентки c 2004 г. имеется первичная закрытоугольная 2 а глаукома OS, компенсированная благодаря проведенной лазерной иридэктомии и инстилляциям тимолола 0,5% по 1 капле 2 р./сут.

Исследования системы гемостаза проводились скрининговыми и специальными методами автоматизированной коагулометрии: определение активности фактора Виллебранда (фВ), антитромбина III, активированного протеина С (АПС), VIIIф; количественное определение растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК); количественное содержание фибриногена по Клаусу. Выявление волчаночного антигена (ВА) проводилось с использованием ядовых тестов, а также подтверждающими тестами с плазмой донора и корригирующими фосфолипидами, повторное исследование ВА — через 12 нед. Выявление антифосфолипидных антител (АФА) к β-2 гликопротеину-1 проводилось методом ИФА, молекулярно-генетическое тестирование — методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (Real-time PCR) генов: F2: 20210G>A; F5: 1691 G>A; FGB: -455 G>A; ITGB3: 1565Т>С; PAI-1: -675 5G>4G; МТГФР С677Т, ACE, (С) ID; P2Y12 ins801A (AP) MN.

Офтальмологические исследования: стандартные методы исследования: визометрия, рефрактометрия, прямая офтальмоскопия. Специальные методы исследования: осмотр глазного дна с линзой Гольдмана, асферичной линзой +78 дптр, ОКТ, ФАГ.

Результаты исследования показали, что пациентка является носителем антител волчаночноподобного типа (ВА) с 2004 г., а антитела к β-2 гликопротеину-1 обнаружены только в 2014 г.

В 2014 г. в генетическом анализе крови обнаружен полиморфизм в гене протромбина F2 (G20210AG>A) G/A в гетерозиготной форме, FV Leiden (R506QG->A) G/A в гетерозиготной форме, МТГФР (1298 A>C) A/C в гетерозиготной форме, редуктаза метионинсинтазы — MTRR (66 A>G) G/G в гомозиготной форме. Весной 2014 г. — многооскольчатый перелом лучевой кости в проксимальном отделе с отрывом локтевого отростка без смещения. Через несколько месяцев после травмы развился флебит подкожной вены на левом предплечье. 24 июня 2014 г. перенесла субмассивную ТЭЛА, тромбоз глубоких и поверхностных вен левой голени. Диагноз ТЭЛА подтвержден методом мультиспиральной компьютерной томографии легких, эхокардиографии, УЗИ сосудов нижних конечностей и анализа крови на расширенную коагулограмму, на генетический полиморфизм гемостаза (табл. 1).

Комплексное лечение проводилось запатентованным
методом (патент RU № 2614105-C1–2015) [10].

Проведен тромболизис препаратом алтеплаза в стандартном режиме: 10 мг внутривенно (в/в) струйно в течение 2 мин, затем 90 мг в/в капельно в течение 2 ч. После тромболизиса пациентка получала надропарин кальция по 0,4 мл подкожно (п/к) 2 р./сут под контролем международного нормализованного отношения (МНО) в течение 5 дней, затем переведена на ривароксабан 15 мг/сут в течение 3 нед., затем 20 мг/сут постоянно.

В июле 2014 г., по данным УЗИ нижних конечностей выявлена удовлетворительная реканализация вен нижних конечностей. В октябре 2014 г. пациентка отметила ухудшение общего состояния: усилилась одышка при физической нагрузке, появилась боль по ходу вен в левой голени, увеличились отеки ног. С 20.10.2014 г. пациентка переведена на надропарин кальция 0,8 мл п/к 2 р./сут, а с 01.11.2014 г. — на дабигатрана этексилат 150 мг/сут 1 р./сут. На 11-й день приема дабигатрана этексилата у пациентки повысилось АД до 170/100 мм рт. ст., появились перебои в области сердца и давящая боль, по ЭКГ отмечено появление наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, которые не регистрировались на предыдущих ЭКГ; по данным сцинтиграфии легких — нарушение перфузии легких справа в верхней доле. Пациентка госпитализирована в кардиологическое отделение, где получала надропарин кальция по 0,8 мл п/к 2 р./сут, гипотензивную и антиаритмическую терапию этацизином. Выписана в удовлетворительном состоянии, ритм сердечных сокращений восстановился, АД снизилось до 125/80 мм рт. ст., исчезли отеки ног. С ноября 2014 г. более 5 мес. получала прямые антикоагулянты п/к, затем по рекомендации флеболога стала принимать варфарин 7,5 мг 5 дней с последующим переходом на 5 мг 1 р./сут под контролем активированного частичного тромбопластинового времени, которое в динамике не превышало 30 с; тромбиновое время в динамике не превышало 17 с, МНО не превышало в динамике 1,17; протромбиновое время — в динамике не более 15,4 с, фибриноген в динамике колебался от 5,8 до 7,0 г/л. Помимо варфарина пациентка получала сулодексид 250 ЛЕ 2 р./сут постоянно.

В октябре 2015 г. обратилась к офтальмологу в связи с утратой зрения на левый глаз. Диагностирован частичный тромбоз ЦВС по клинической, офтальмоскопической картине по типу ретинопатии венозного стаза с диффузным высоким кистозным макулярным отеком. По ОКТ OS толщина сетчатки в области фовеа — 576 мкм, пара-перифовеа — 404–428 мкм, имеется высокий крупнокистозный макулярный отек (рис. 1). Пациентка переведена на надропарин кальция по 0,8 мл п/к 2 р./сут.
К лечению местно в OS добавлены: даларгин в инъекциях, в инстилляциях — метилэтилпиридинол, непафенак, тимолол и дорзоламид. В ноябре 2015 г. проведена панретинальная лазерная коагуляция сетчатки OS. Максимально корригированная острота зрения после курса лечения — 0,1. По ОКТ макулярной области OS наблюдалась положительная динамика, уменьшилась толщина сетчатки, но сохранился плоский диффузный макулярный отек, высота сетчатки в фовеа — 254 мкм; пара-перифовеа — 324 мкм. С учетом сохранения макулярного отека и проведенной лазерной коагуляции сетчатки пациентке назначили Ретиналамин® внутримышечно 5 мг/сут в течение 10 дней. Как известно, Ретиналамин®
является биогенным пептидом. Препарат обладает ретинопротекторными свойствами, а также уменьшает воспалительную реакцию, стимулирует репаративные процессы, улучшает функциональное взаимодействие пигментного эпителия и наружных фоторецепторов, регулирует метаболизм клеточных элементов сетчатки и восстановление ее фоточувствительности, оказывает нормализующее действие на проницаемость сосудов сетчатки, выраженное протекторное действие в отношении сосудистого эндотелия, усиливает активность ретинальных макрофагов, активирует антиоксидантную защиту сетчатки. Все перечисленные свойства актуальны для пациентов с описываемой патологией.

В коагулограмме, несмотря на длительное применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и сулодексида, в динамике сохранялся повышенный фибриноген —  6–7,11 г/л; АЧТВ — 30 с, протромбиновое время — 15 с, тромбиновое время — 33,5 с, МНО — 1,04, Д-димер — 437,00 нг/мл. По данным тромбоэластографии — гиперкоагуляция за счет плотности сгустка (фибриноген, тромбоциты). В июле 2016 г. на фоне постепенного снижения дозы эноксапарина натрия с 0,8 до 0,6 п/к 1 р./сут и постоянного приема капсул сулодексида в суточной дозе 500 ЛЕ рецидивировал тромбоз ЦВС слева с множественными интраретинальными кровоизлияниями (глазное дно по типу «раздавленного помидора») и высоким диффузным кистозным макулярным отеком (толщина сетчатки фовеа 852 мкм), что явилось основанием для увеличения дозы НМГ.

В исследовании коагулограммы: фибриноген в крови увеличился до 9 г/л при нормальных временных показателях коагулограммы и МНО. Рецидивирующий тромбоз ЦВС, высокий тромбогенный риск на фоне пролонгированной антикоагулянтной терапии явился основанием для дополнительного исследования генетического полиморфизма плазменного, сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемо­стаза и эндотелиальной дисфункции. Обнаружены следующие изменения: F1 (Fibrinogen) G/A 455 (I), полиморфизм в гомозиготной форме, мутация сопровождается повышенной производительностью (экспрессией) гена, что приводит к повышенному уровню фибриногена в крови и увеличивает вероятность образования тромбов. GpIIIaT1565 (A1/A2) A1A2. Этот полиморфизм в гетерозиготной форме может сопровождаться повышенной склонностью тромбоцитов к агрегации; гетерозиготный полиморфизм в гене PAI-1 (PA) 4G5GС/Т может приводить к неэффективному фибринолизу. ACE (C) ID. Полиморфизм в гетерозиготной форме предрасполагает к развитию гипертонической болезни, эндотелиальной дисфункции, риску возникновения венозных тромбозов и неэффективному фибринолизу.

Полиморфизм в гене рецептора тромбоцитов к индуктору АДФ P2Y12 ins801A (AP) MN повышает способность тромбоцитов к агрегации, вызывает нечувствительность к клопидогрелу при его применении, что повышает риск посттравматических и послеоперационных кровотечений.

У пациентки П. сахарный диабет 2 типа выявили в декабре 2016 г. Гликемия в момент постановки диагноза — 26 ммль/л. На фоне приема амарила гликемия натощак — 5,0–6,4 ммоль/л.

Выводы

Проведенные дополнительные генетические исследования и исследование на вторичную тромбофилию АФА позволяют объяснить рецидивы венозных тромбозов любой локализации, а также ОВС.

Многофакторная наследственная тромбофилия и АФА участвуют в патогенезе ТЭЛА и ОВС.

Наличие у пациентов сочетания двух и более генетических маркеров тромбофилии с АФА требует более строгого подхода к выбору и назначению современных оральных антикоагулянтов и обоснованности пролонгированной антикоагулянтной терапии НМГ и дискретного плазмафереза.

Комплексное лечение пациентов с ВТЭ и тромбозом ЦВС целесообразно проводить с применением нейропротекторных препаратов (например, Ретиналамина) для стабилизации зрительных функций и профилактики слепоты.

Сведения об авторах:

¹Шелковникова Татьяна Васильевна — к.м.н., врач-
офтальмолог высшей категории лазерного отделения, ORCID iD 0000-0002-8857-3190;

²Тахчиди Христо Периклович — д.м.н., профессор, член-корр. РАН, проректор по лечебной работе, ORCID iD 0000-0002-0621-5905;

³Вавин Григорий Валерьевич — к.м.н., доцент кафедры, ORCID iD 0000-0002-5171-8261;

³Шишлянникова Нина Юрьевна — к.х.н., доцент кафедры, ORCID iD 0000-0002-8612-2310.

¹ГАУЗ КОКБ. 650066, Россия, г. Кемерово, пр-т Октябрьский, д. 22.

²ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

³ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России. 650056, Россия, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а.

Контактная информация: Шелковникова Татьяна Васильевна, e-mail: t.shelkovnikova@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов: отсутствует. Статья поступила 11.03.2019.

About the authors:

¹Tat’yana V. Shelkovnikova — MD, PhD, ophthalmologist of Laser Department, ORCID iD 0000-0002-8857-3190;

²Christo P. Takhchidi — MD, PhD, Professor, Corresponding Member of RAS, Vice-chancellor for medical work, ORCID iD 0000-0002-0621-5905;

³Grigoriy V. Vavin — MD, PhD, Associate Professor, ORCID iD 0000-0002-5171-8261;

³Nina Yu. Shishlyannikova — PhD, Associate Professor, ORCID iD 0000-0002-8612-2310.

¹Kemerovo Regional Clinical Hospital. 22, Oktyabrskiy av., Kemerovo, 650066, Russian Federation.

²Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation.

³Kemerovo State Medical University. 22a, Voroshilov str., Kemerovo, 650056, Russian Federation.

Contact information: Tat’yana V. Shelkovnikova, e-mail: t.shelkovnikova@gmail.com. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 11.03.2019.