Конференция экспертов в области неврологии «Современные возможности комбинированной терапии боли в спине»

23 марта 2024 г. в Москве состоялась конференция экспертов в области неврологии «Современные возможности комбинированной терапии боли в спине».

Открыл пленарное заседание председатель конференции — руководитель лаборатории фундаментальных и прикладных проблем боли ФГБНУ «НИИОПП» (Москва), руководитель Российского общества по изучению боли (РОИБ) профессор М.Л. Кукушкин. Он сообщил, что в настоящее время доказана эффективность применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и миорелаксантов центрального действия в лечении боли в спине. Различные миорелаксанты имеют разный спектр действия. В последние годы отмечен рост интереса к миорелаксанту центрального действия хлорзоксазону. В ходе конференции обсуждалась комбинация ибупрофена и хлорзоксазона — от фармакологии до клинической эффективности и безопасности.

Профессор кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России П.Р. Камчатнов выступил с докладом о роли ибупрофена в лечении боли в спине. Доцент кафедры нервных болезней и нейрохирургии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Мин­здрава России (Сеченовский Университет), старший научный сотрудник Клиники изучения и лечения боли ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» к.м.н. М.В. Чурюканов осветил вопросы эффективности и безопасности центральных миорелаксантов в терапии боли в спине. Синергизму и аддитивному эффекту комбинированных препаратов при лечении боли в спине был посвящен доклад профессора кафедры клинической фармакологии имени Ю.Б. Белоусова лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России М.В. Путилиной. Вопросы фармакологии комбинации хлорзоксазона и ибупрофена были рассмотрены профессором кафедры организации и управления в сфере обращения лекарственных средств Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Мин­здрава России (Сеченовский Университет), профессором кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» И.Г. Козловым. Результаты многоцентрового проспективного исследования эффективности и безопасности комбинированного применения хлорзоксазона и ибупрофена при острой боли в спине рассмотрел заведующий лабораторией заболеваний костно-мышечной системы ОСП РГНКЦ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России, профессор кафед­ры болезней старения РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России А.В. Наумов.

Ведущий научный сотрудник ФГБНУ «НИИОПП» к.м.н. О.С. Давыдов выступил с докладом о применении комбинаций в схемах оказания качественной медицинской помощи в современных условиях. Профессор института клинической неврологии и реабилитационной медицины ФГБОУ ВО ТГМУ Мин­здрава России П.П. Калинский в своем выступлении сообщил о роли нелекарственных методов в комбинированной терапии боли в спине. Важная тема коммуникации врача и пациента при лечении боли в спине была освещена И. Стяжкиным.

Профессор П.Р. Камчатнов. «Место ибупрофена в лечении боли в спине». За последние 30 лет в корне изменились подходы к лечению пациентов с болью в спине. Однако, несмотря на повышение качества диа­гностики причин боли в спине и большое разнообразие препаратов для лечения боли, количество пациентов с болью в спине не снижается, и проблема остается по-прежнему актуальной.

В РФ лечением боли в спине занимаются в основном врачи-неврологи. При этом, с одной стороны, хорошо, что лечением боли в спине занимается подготовленный специалист, который может выявить неврологические причины болевого синдрома, с другой стороны, возникает проблема, когда неврологи, ориентируясь только на купирование болевого синдрома, забывают о том, что за этой болью стоит воспалительный процесс.

Следует помнить, что активация воспаления лежит в основе острой и подострой боли. Купирование воспаления обеспечивает хороший исход заболевания. Одной из задач лечения является предупреждение развития хронической боли, поскольку известно, что своевременное купирование острой боли предотвращает стойкий болевой синдром, который приобретает черты самостоятельного заболевания.

Таким образом, выбор препарата для купирования боли в спине должен осуществляться с учетом как противоболевого, так и противовоспалительного действия. В лечении боли в спине широко применяются различные НПВП. Назначение данных препаратов при дорсалгии показано как с целью снижения интенсивности болевого синдрома, так и с целью обеспечения расширения двигательного режима, поскольку в настоящее время считается, что целью лечения данной категории пациентов является в том числе возвращение к привычному образу жизни.

Как правило, различные НПВП имеют сопоставимую эффективность. Важно отметить, что выраженность эффекта существенным образом не зависит от пути введения препарата. Современные препараты для пер­орального приема характеризуются высокой биодоступностью. Выбор препарата для конкретного пациента в значительной степени определяется наличием сопутствующих заболеваний и риском нежелательных явлений.

Ибупрофен хорошо известен как препарат для лечения болевых синдромов. Его эффекты обусловлены ингибирующим действием на циклооксигеназу (ЦОГ) 1 и ЦОГ-2, которые участвуют в синтезе простагландинов. Ибупрофен обладает сбалансированным анальгетическим и противовоспалительным действием, хорошей переносимостью и приемлемым риском развития побочных эффектов.

К настоящему времени проведено большое количество исследований эффективности и безопасности ибупрофена в сравнении как с плацебо, так и с другими активными препаратами. При сравнении эффективности ибупрофена и плацебо в метаанализе 69 исследований установили, что эффект ибупрофена на 40–60% превышал эффект плацебо. Внутримышечное применение кеторолака и пер­оральное применение ибупрофена обеспечивали сопоставимые уровни обезболивания у пациентов с умеренной и сильной болью со стороны опорно-двигательного аппарата.

В метаанализе 72 рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых оценивали эффективность ибупрофена в купировании острой боли, было продемонстрировано снижение боли на 50% после приема ибупрофена в дозе 200 мг у 46%, после приема плацебо — у 9% пациентов. Снижение боли на 50% после приема ибупрофена в дозе 400 мг зарегистрировали у 54% пациентов, после приема плацебо — у 14%. В ходе серии РКИ ибупрофен доказал свою эффективность при острой/подострой боли в спине, в том числе при сравнении с другими НПВП и их комбинациями с миорелаксантами.

Безопасность ибупрофена при острых болях сопоставима с безопасностью плацебо (однократные дозы в лечении головной боли и послеоперационной боли), он переносится лучше, чем ацетилсалициловая кислота, напроксен и диклофенак. По сравнению с другими широко используемыми НПВП, ибупрофен характеризуется относительно низким риском осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. По данным метаанализа 26 исследований, применение ибупрофена несущественно повышало риск инфаркта мио­карда и некоторых форм инсульта, при этом риск сердечно-сосудистой смерти и общий сердечно-сосудистый риск оставались невысокими. По данным другого исследования, ибупрофен статистически значимо повышал риск ишемического инсульта, однако в меньшей степени по сравнению с другими НПВП (кеторолак, диклофенак, индометацин и рофекоксиб). Риск поражения почек при использовании ибупрофена невысок. Следует отметить, что ибупрофен, как и другие НПВП, может оказывать дозозависимый гепатотоксический эффект.

В заключение следует сказать о применении комбинации ибупрофена с миорелаксантами, в частности с хлорзоксазоном. Такие комбинации широко и давно применяются, однако известно, что эффективность миорелаксантов снижается у пациентов с саркопенией, поэтому при назначении этих лекарственных средств требуется тщательный отбор пациентов.

К.м.н. М.В. Чурюканов. «Эффективность и безопасность центральных миорелаксантов в терапии боли в спине». В ряде исследований с достаточным количеством пациентов показано, что центральные миорелаксанты являются значимой группой препаратов для лечения острой боли в спине, поскольку снижают интенсивность боли. Один из миорелаксантов центрального действия — хлорзоксазон. Хлорзоксазон блокирует кальциевые каналы, ингибирует мотонейроны, воздействует на рецепторы γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также оказывает противовоспалительное действие (подавляет секрецию гистамина, лейкотриенов, фактора некроза опухоли α (ФНО-α)). Показана сопоставимая эффективность хлорзоксазона и тизанидина в лечении пациентов с болью в спине в отношении снижения выраженности боли, мышечного напряжения и ограничения движений. При сравнении хлорзоксазона и орфенадрина у пациентов со спондилезом оба препарата показали соспоставимую эффективность с некоторым преимуществом хлорзоксазона.

Профессор Г.И. Козлов. «Фармакодинамика и фармакокинетика комбинации хлорзоксазона и ибупрофена». Комбинированный препарат с фиксированной дозой — это лекарственный препарат, который имеет два или более активных ингредиента, объединенных в одной лекарственной форме. Одна из перспективных комбинаций для терапии боли — фиксированная комбинация НПВП и миорелаксанта.

Ибупрофен в составе препарата Муслаксин® обеспечивает противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие, которое осуществляется за счет трех механизмов: угнетение активности ЦОГ, подавление синтеза простагландинов и агрегации тромбоцитов.

В медикаментозной терапии болевых синдромов применяются НПВП для купирования боли, миорелаксанты для снятия мышечного напряжения и спазма, вспомогательные препараты — нейротропные витамины группы В и препараты, улучшающие микроциркуляцию. Помимо приема лекарственных препаратов, важны активный образ жизни и дозированные физические нагрузки.

Препарат Муслаксин® — единственная в РФ комбинация миорелаксанта хлорзоксазона 500 мг и НПВП ибупрофена 400 мг.

Хлорзоксазон — миорелаксант, применяемый для симптоматического лечения болевых синдромов, обусловленных мышечным напряжением. Препарат используется более чем в 30 странах мира, в том числе в Канаде, США, Норвегии, Швеции, Венгрии, Японии, Китае.

Хлорзоксазон оказывает центральное действие: блокирование нервного импульса на уровне спинного мозга и субкортикальных областей головного мозга, что приводит к расслаблению мышечной ткани. Хлорзоксазон препятствует мышечному сокращению за счет блокирования кальциевых каналов и ГАМК-рецепторов и ингибирования активности мотонейронов. В отличие от многих миорелаксантов, хлорзоксазон также обладает и периферическим действием — уменьшает воспалительный ответ за счет действия на тучные клетки и лейкотриены.

За счет двух активных компонентов Муслаксин® обладает более широким спектром действия по сравнению с миорелаксантами, которые не оказывают противовоспалительного действия. Два действующих вещества в составе препарата усиливают эффективность терапии и снижают риск толерантности. Комбинация хлорзоксазона и ибупрофена хорошо переносится пациентами и не вызывает серьезных нежелательных реакций. Применение препарата Муслаксин® не ассоциировано с психическими и неврологическими нежелательными реакциями, а также с седативным эффектом, спутанностью сознания и абстинентным синдромом. Данный препарат не вызывает привыкания, синдрома отмены. Небольшое число межлекарственных взаимодействий позволяет использовать препарат у широкого круга пациентов без риска возникновения нежелательных реакций.

При назначении препарата Муслаксин® следует помнить, что он предназначен для симптоматической терапии. Рекомендуется принимать препарат максимально возможным коротким курсом и в минимальной эффективной дозе, необходимой для устранения симптомов. Не следует комбинировать его с другими НПВП, однако возможен прием с ацетилсалициловой кислотой в дозе не более 75 мг/сут. Препарат противопоказан пациентам в возрасте до 18 лет, у пожилых коррекция дозы не требуется.

Профессор М.В. Путилина. «Синергизм и аддитивный эффект комбинированных препаратов при лечении боли в спине». По данным ряда экспертов, в мире 632 млн человек ежедневно жалуются на боль в нижней части спины (БНЧС). Встречаемость случаев БНЧС составляет от 10 до 25% среди всех случаев алгий. Кроме того, у 80% пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию, вызванную SARS-CoV-19, появляются ранние (сразу после острой фазы) или поздние (спустя некоторое время) боли в спине. По эпидемиологическим данным, от 37 до 64,7% населения планеты страдают мышечной болью разной степени выраженности. Во всем мире отмечается рост рынка обезболивающих препаратов.

Мышечно-болевой синдром присутствует практически при всех видах боли — ноцицептивной, нейропатической, ноципластической. Мышечно-болевой синдром рефлекторно возникает вследствие ноцицептивной импульсации, идущей от пораженных тканей. При увеличении ее длительности напряженная мышца сама становится источником боли и потенцирует формирование болевого синдрома. Формируется порочный круг: боль — мышечный спазм — боль. Мышечно-болевой синдром возникает не только при изолированном поражении мышц, но и при длительной избыточной или пролонгированной нагрузке на здоровые мышцы. Мышечные ноцицепторы не отвечают на привычные стимулы, такие как слабое местное давление и сокращения в пределах физиологического диапазона, легко возбуждаются интенсивным повреждающим механическим воздействием.

При выборе обезболивающих препаратов следует учитывать профиль безопасности препарата, коморбидность, в ряде случаев — локализацию боли, пол и возраст пациента. При мышечно-болевом синдроме возможно развитие полипрагмазии. Известно, что пациенты регулярно принимают от одного до пяти лекарственных препаратов, часто не сочетающихся друг с другом, что увеличивает риск развития побочных эффектов. Следует помнить, что существует понятие рациональной полипрагмазии, т. е. основанной на клинических доказательствах, полученных в ходе крупных фармакоэпидемиологических исследований, однако и в этом случае полипрагмазия должна тщательно контролироваться на предмет безопасности из-за сохраняющегося высокого риска развития нежелательных лекарственных реакций.

Создание комбинированных лекарственных средств, содержащих в своем составе два и более компонентов с различным механизмом действия, по-разному влияющих на патогенез болевых синдромов, является важной терапевтической стратегией современной фармакологии.

Применение фиксированных комбинаций в терапии боли позволяет:

• улучшить соблюдение режима приема;

• повысить эффективность терапии;

• снизить экономическую нагрузку на пациента.

Применение фиксированной комбинации улучшает ответ на лечение по сравнению с монотерапией НПВП, оказывает более выраженный анальгетический эффект в купировании боли.

При необходимости фармакологического лечения БНЧС рекомендованы НПВП или миорелаксанты (рекомендации Американской коллегии врачей; строгая рекомендация, средняя степень доказательности). Не отмечается значимых различий в эффективности таких миорелаксантов, как каризопродол и циклобензаприн или тизанидин и хлорзоксазон.

Хлорзоксазон — миорелаксант центрального действия, который обладает и периферической активностью, связанной с воздействием на тучные клетки и лейкотриены, благодаря чему он снижает воспалительный ответ. Ибупрофен и хлорзоксазон являются агонистами, обладают взаимодополняющим действием. При этом по ряду позиций они выступают как обратимые независимые антагонисты, что обеспечивает их дополнительный позитивный эффект.

Синергизм компонентов препарата обусловлен усилением противовоспалительного и анальгетического действия: хлорзоксазон уменьшает выброс воспалительных лейкотриенов, ФНО-α, ибупрофен ингибирует эффекты ЦОГ-2, снижает синтез провоспалительных простагландинов. Более выраженный анальгетический эффект комбинации ибупрофена и хлорзоксазона обеспечивается их суммированным действием. Оба лекарственных средства не вступают в конкурентное взаимодействие.

Комбинированное применение существенно повышает анальгетический потенциал без увеличения дозы компонентов, тем самым снижая сроки лечения: препарат Муслаксин® при приеме 3 р/сут лучше снижает острую боль в спине к 7-му дню терапии по сравнению с монотерапией ибупрофеном в дозе 400 мг 3 р/сут.

Также клиническим преимуществом данной комбинации является возможность применения при всех типах боли (острая, хроническая с нейропатическим компонентом) с выраженным мышечным спазмом или без него. Доказано воздействие хлорзоксазона на модуляцию кальций-активируемых калиевых каналов; снижение активности некоторых нейротрансмиттеров может способствовать нивелированию неблагоприятного действия ибупрофена на когнитивные функции и развитие депрессии, что дополнительно увеличивает преимущество использования комбинации у пациентов с хронической болью и депрессией.

Синергичные взаимодействия между двумя компонентами препарата Муслаксин® обусловлены усилением противовоспалительного действия (ингибирование эффектов ЦОГ-2, интерлейкина 1β, NF-kB, TLR4, RANKL, матриксных металлопротеиназ, снижение синтеза провоспалительных простагландинов, торможение активности ФНО-α, снижение уровня гомоцистеина (связанного с тромботическими процессами), повышение экспрессии супероксиддисмутазы 1 и глутатионпероксидазы) и анальгетического эффекта (ингибирование ЦОГ-2). Противовоспалительные эффекты фиксированной комбинации направлены на снижение активности NF-kB/ФНО-α. Хлорзоксазон, являясь слабым ингибитором ЦОГ-2, может уменьшать выброс воспалительных лейкотриенов, ФНО-α и влиять на скорость каспазного цикла. Ингибирование каспаз существенно усиливает аналогичный эффект ибупрофена. Хлорзоксазон ингибирует приток кальция и калия в клетку, что приводит к снижению возбуждения нейрона и, как следствие, мышечной релаксации, т. е. речь идет о собственном анальгетическом эффекте хлорзоксазона у пациентов с мышечным спазмом. Липофильность хлорзоксазона позволяет усиливать центральные эффекты. Миорелаксант реализует свое влияние на уровне центральной нервной системы, может стимулировать нисходящие антиноцицептивные влияния, воздействуя на серотонинергическую, дофаминергическую и эндоканнабиноидную системы, таким образом, снижая возбудимость постсинаптических α-мотонейронов.

Если лекарственные вещества проявляют разнонаправленное действие на одни и те же структуры и функции организма, то реакцию принято называть «аддитивный механизм». Конечный эффект двух сочетаемых препаратов складывается из их индивидуального воздействия. Ибупрофен способствует повышению артериального давления (АД) за счет блокирования ЦОГ и, как следствие, простагландинов и простациклина, которые отвечают за вазодилатацию. Хлорзоксазон способствует снижению тонуса сосудов. Сочетание хлорзоксазона и ибупрофена стимулирует снижение повышенного тонуса сосудов. Хлорзоксазон тормозит дегрануляцию тучных клеток, предотвращая высвобождение гистамина и реагирующего вещества анафилаксии (SRS-A), медиаторов аллергических реакций I типа. Таким образом, он может снижать сенсибилизацию, вызываемую ибупрофеном, уменьшая риск развития аллергических реакций.

Используя синергизм, или аддитивный эффект, препаратов, можно получить значительный терапевтический эффект и более быстрое действие при использовании меньших доз отдельных препаратов.

Потенциальные преимущества комбинированных препаратов по сравнению с назначением компонентов по отдельности или в тех случаях, когда существуют проблемы с монотерапией, включают:

• получение большего анальгетического/противовоспалительного эффекта, чем при применении любого из препаратов по отдельности;

• устранение мышечного спазма;

• возможность упрощения схемы приема миорелаксантов при выраженном мышечном компоненте;

• получение того же терапевтического эффекта, который можно получить только с одним из двух препаратов, но с меньшим количеством вредных побочных эффектов или токсичности, ограничивающей дозу; уменьшение побочных эффектов, в том числе влияния на АД.

Таким образом, комбинация ибупрофена и хлорзоксазона в препарате Муслаксин® решает ряд клинико-фармакологических задач:

• достижение сочетаемости по физико-химическим и фармакокинетическим параметрам отдельных ингредиентов;

• сбалансированность эффектов;

• адекватность дозовых сочетаний различных ингредиентов с учетом индивидуальной чувствительности к ним и длительности курса лечения;

• прогнозируемость возможных побочных эффектов и оценка степени их значимости в процессе лечения (соотношение риска и пользы).

Профессор А.В. Наумов. «Эффективность и безопасность комбинированного применения хлорзоксазона и ибупрофена при острой боли в спине — результаты исследования». Боль становится важным социально значимым заболеванием, количество больных растет. По данным исследования ЭВКАЛИПТ, в популяции пациентов в возрасте старше 65 лет самой распространенной проблемой является болевой синдром: почти 70% пациентов имеют боль в спине. Больше половины пациентов получают только НПВП. Если с НПВП-гастропатиями мы научились бороться, то кардиоваскулярный риск остается актуальной проблемой. С другой стороны, боль сама по себе увеличивает кардиоваскулярный риск, поэтому отказаться от применения НПВП нельзя. НПВП — наиболее важный инструмент контроля боли. Обнадеживают опубликованные около пяти лет назад результаты исследования, в котором показано, что даже у пациентов с интенсивной болью, длительно получавших высокие дозы НПВП, только в 11% развивались нежелательные явления. При выборе НПВП с точки зрения безопасности ибупрофен имеет преимущества в отношении кардиоваскулярного риска. Большинство НПВП повышают АД, ибупрофен тоже повышает, но этот эффект ибупрофена может нивелировать гипотензивный эффект хлорзоксазона.

Представляю результаты клинического исследования, проведенного в Индии, у пациентов (n=406) с БНЧС и клинически подтвержденным мышечным спазмом. В проспективном исследовании оценивали эффективность и безопасность комбинации ибупрофена в дозе 400 мг и хлорзоксазона 500 мг в течение 7 дней с эффективностью ибупрофена в дозе 400 мг в монорежиме. Препараты принимали 3 р/сут в течение 7 дней. Следует отметить, что средний возраст пациентов в исследовании составил 41 год, поэтому оценка рисков коморбидности не представляется возможной. Первичными конечными точками были уменьшение боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и суммарной разнице интенсивности боли (SPID) через 3 и 7 дней после лечения.

По сравнению с исходным уровнем абсолютное среднее изменение показателей по ВАШ на 7-й день составило 62,39±18,78 и 57,34±16,29 мм в группах комбинированной терапии и монотерапии соответственно (p=0,0001).

В группах комбинированной терапии и ибупрофена в монорежиме средние значения SPID на 3-й и 7-й дни составили 51,27±24,44 и 47,80±22,91 и 300,82±92,40 и 277,16±81,83 соответственно. Среднее количество ночных пробуждений из-за боли снизилось в обеих группах. В группе комбинации ибупрофена и хлорозаксона наблюдалось статистически значимо более высокое абсолютное изменение среднего значения ночных пробуждений по сравнению с показателем в группе ибупрофена в 3-й (1,54 против 1,18, p<0,001) и 7-й день (2,47 против 2,20, p<0,042). На 7-й день не было ограничений в подвижности у 65,52 и 50,74% пациентов в группе ибупрофена и хлорзоксазона и группе ибупрофена в монорежиме соответственно. Исходно ощущение покалывания наблюдалось у 13,30 и 15,76% пациентов в группах комбинированной терапии и монотерапии соответственно. На 7-й день у 1,48 и 3,45% пациентов в двух группах отмечалось ощущение покалывания. Онемение наблюдалось у 28,57% пациентов в группе ибупрофена и хлорзоксазона и у 33,00% в группе ибупрофена до начала лечения, а также у 1,48% в группе ибупрофена и хлорзоксазона и у 4,43% в группе ибупрофена на 7-й день. В группе ибупрофена и хлорзоксазона парестезии полностью разрешились на 7-й день. В группе ибупрофена парестезии исходно и на 7-й день отмечались у 8,87 и 2,46% пациентов соответственно. В конце исследования ответ от «отличного» до «хорошего» был отмечен у 94,08 и 77,33% пациентов в группе ибупрофена и хлорзоксазона и группе ибупрофена в монорежиме соответственно. В конце исследования переносимость от «отличной» до «хорошей» наблюдалась у 96,05% пациентов в группе ибупрофена и хлорзоксазона и у 89,65% в группе ибупрофена. Серьезных нежелательных явлений не зарегистрировали. Лабораторные и жизненно важные показатели существенно не изменились. Таким образом, отмечена более высокая эффективность комбинации по сравнению с монотерапией ибупрофеном.

Мероприятие проведено при поддержке компании «Д-р Редди’с».