Два препарата — одна цель: рамиприл и фиксированная комбинация рамиприла и амлодипина в лечении артериальной гипертонии | Максимов М.Л., Обрезан А.Г., Звегинцева А.А., Кондрахин А.П.

Введение

Артериальная гипертония (АГ) — одно из наиболее часто встречающихся сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), основной фактор риска развития и усугубления ССЗ, ежегодно является причиной смерти порядка 28% населения России [1–5]. В мире АГ страдают примерно 24,1% мужчин и 20,1% женщин, что соответствует 1,13 млрд взрослого населения планеты [6–8].

Патогенетические механизмы АГ

Рабочие гипотезы о механизмах, ведущих к развитию АГ, обсуждаются со многих точек зрения, наряду с традиционными нейрогуморальными и гемодинамическими гипотезами патогенеза АГ возникают гипотезы, в которых сделаны дополнительные акценты на функцию почек в ассоциации с воспалением, иммунной инфильтрацией, активацией активных форм кислорода или сосудистыми изменениями [9, 10]. Процессы воспаления при АГ выявляются в почках, сосудах и коже. Вероятно, при этом вовлекаются в патогенез заболевания две хорошо описанные физиологические системы, чрезмерно активируемые при АГ, — симпатоадреналовая и ренин-ангиотензин-альдостероновая.

Связь между АГ и воспалением изучается длительное время. Достижения в области иммунологии и генетики являются предпосылками для создания инновационных технологий, ставших инструментами исследователей и давших им новые возможности для изучения роли иммунитета и воспаления при хронических заболеваниях, таких как АГ. Чтобы способствовать развитию АГ, иммунная система должна воздействовать на регулирующие артериальное давление (АД) функции кровеносных сосудов, почек и сердца. Накоплено большое количество доказательств того, что различные подмножества иммунных клеток проникают в эти органы при АГ и что направленное истощение специфических подмножеств иммунных клеток защищает от АГ в экспериментах на животных моделях. Однако относительно небольшое количество исследований посвящено механистическим объяснениям того, как иммунные клетки могут способствовать повышению АД.

На рисунке 1 представлены иммунные клетки, которые предположительно вовлечены в развитие АГ и гипертензивного повреждения органов-мишеней, а также отражены предполагаемые механизмы инициации и развития гипертензии. АГ в значительной степени обусловлена классическими неиммунными механизмами, такими как высокое потребление хлорида натрия (соли), ангиотензин II, альдостерон и катехоламины, однако за последнее десятилетие показано, что несколько типов воспалительных клеток и активных факторов, взаимодействующих с сосудистой системой, почками, сердцем и мозгом, влияют на уровни АД (см. рис. 1) [9, 11, 12].

Глубокое понимание того, как хлорид натрия и иммунные клетки влияют на уровень АД, имеет решающее значение и клинически значимо для определения направленности терапевтических вмешательств. Воспалительные клетки и цитокины выполняют множество различных функций, соответственно, их ингибирование в качестве стратегии лечения АГ может привести к нежелательным эффектам (данное направление требует дополнительного изучения). Необходимы дальнейшие исследования и лучшее понимание точного пространственного, временного и клеточного вклада иммунной системы в развитие АГ и других ССЗ, почечных заболеваний, прежде чем новые терапевтические подходы, включающие иммунологические мишени для борьбы с этими патологиями, могут быть рассмотрены в проектах и программах разработки лекарственных средств [9].

Современные подходы к лечению АГ

Современные клинические стратегии лечения АГ направлены на ограничение влияния симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем на АД либо непосредственно с помощью таких лекарственных средств, как антагонисты адренорецепторов (β-адреноблокаторы, α-адреноблокаторы), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) и антагонисты минералокортикоидных рецепторов, либо с помощью защитных свойств диуретиков, блокаторов кальциевых каналов (БКК) [1–6].

На сегодня хорошо известно, что различные комбинации антигипертензивных препаратов эффективны в борьбе с этим заболеванием, однако низкий уровень приверженности приему лекарств является распространенной проблемой среди пациентов с АГ, отчасти из-за сложных схем лечения и значительного бремени фармакотерапии. Нечеткое следование предписанным схемам терапии приводит к длительным периодам неконтролируемой АГ, что способствует прогрессированию заболевания. Недостаточный контроль АГ и недостижение целевых цифр АД становятся причинами поражения органов-мишеней с развитием сердечно-сосудистых осложнений, таких как сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда (ОИМ), острые нарушения мозгового кровообращения, почечная недостаточность [6, 8, 13].

Для взрослых пациентов с АГ, требующей фармакологического лечения, Всемирная организация здравоохранения рекомендует использовать препараты любого из следующих 3 классов фармакологических антигипертензивных средств в качестве начального и последующего лечения [8]:

тиазидные и тиазидоподобные диуретики;

ИАПФ или БРА;

дигидропиридиновые БКК длительного действия.

Для взрослых с гипертонией, требующей фармакологического лечения, предпочтительно использовать комбинации из одной таблетки (для улучшения приверженности и в качестве начального лечения). Антигипертензивные препараты, используемые в комбинированной терапии, следует выбирать из перечисленных выше 3 классов.

Одним из подходов к повышению приверженности лечению и обеспечению постоянства приема препаратов является использование фиксированных комбинаций (ФК), при котором 2 или более антигипертензивных препаратов назначаются в одной таблетке. По сравнению со свободными комбинациями (несколько разрозненно употребляемых таблеток) ФК не только упрощает прием лекарств при сохранении сопоставимого снижения АД, но и улучшает клинические исходы благодаря повышению приверженности лечению и достижению целей терапии. Основным недостатком ФК до недавнего времени являлось отсутствие гибкости в схеме лечения; врачи ограничены составом препаратов и дозировок, входящих в комбинации, доступные на фармацевтическом рынке. Нельзя не упомянуть и о дефектуре необходимых вариантов дозировок в аптеках [3–6, 8].

Стратегией фармакотерапии АГ, закрепленной в европейских и национальных клинических рекомендациях, является подбор более чем у 75% больных комбинированной антигипертензивной терапии из двух и более препаратов в форме ФК. Все антигипертензивные препараты основных классов имеют доказательную базу, подтверждающую снижение рисков сердечно-сосудистой патологии и рисков смерти. Действуя на различные механизмы и звенья патогенеза АГ, комбинации препаратов приводят к стабильному контролю АД, лучшему прогнозу и качеству жизни [1, 3–6, 13].

Рациональным является назначение комбинированной терапии, основанной на применении препаратов, модулирующих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Не рекомендовано использование одновременно двух блокаторов РААС (и ИАПФ, и БРА), устойчивых и высокодозовых комбинаций антагонистов минералокортикоидных рецепторов и блокаторов РААС из-за риска развития гиперкалиемии и угроз ухудшения фильтрационной и электролит-регулирующей функции почек [1, 3–6, 8]. Более благоприятным антигипертензивным сочетанием является комбинация ИАПФ с антагонистом кальция, например рамиприла с амлодипином. Это неоднократно подтверждено проспективными исследованиями.

Место рамиприла в терапии АГ

В современной клинике среди средств, ингибирующих АПФ, широко используется препарат рамиприл (Хартил, EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия), имеющий как надежную практику применения, так и хорошую доказательную базу. Рамиприл — это ИАПФ второго поколения, он является пролекарством и гидролизуется in vivo с высвобождением активного метаболита рамиприлата, который имеет длительный период полувыведения, что позволяет принимать его 1 р/сут. Антигипертензивная эффективность рамиприла была подтверждена в крупномасштабных несравнительных исследованиях, проведенных в общей практике, а также в более строго контролируемых клинических исследованиях. В первом случае примерно 85% пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести успешно реагировали на лечение рамиприлом в дозе 2,5 или 5 мг/сут, в то время как сравнительные исследования показывают, что антигипертензивная эффективность препарата эквивалентна таковой у других известных ИАПФ и антагонистов β-адренорецепторов. Как и ожидалось, частота ответа на монотерапию рамиприлом ниже у пациентов с тяжелой АГ (около 40%), хотя эффект снижения АД закономерно усиливается при добавлении диуретика, такого как гидро-хлоротиазид. Антигипертензивная эффективность рамиприла сохраняется у пациентов с сахарным диабетом (СД). Рамиприл оказывает благотворное влияние на снижение экскреции альбумина с мочой у больных СД с нефропатией. Известно, что рамиприл превосходит атенолол в отношении регресса гипертрофии левого желудочка. Крупные исследования эффективности рамиприла при ОИМ продемонстрировали, что рамиприл в дозе 5 или 10 мг/сут снижает риск смертности от всех причин на 27% у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности после острого коронарного события [14–16]. Положительный эффект рамиприла проявлялся через 30 дней лечения и был наиболее выраженным у пациентов с тяжелым поражением желудочков после ОИМ. Рамиприл хорошо переносится пациентами: менее 5% больных прекращают терапию из-за непереносимости препарата. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что профиль переносимости рамиприла аналогичен профилю переносимости других известных ИАПФ. Также рамиприл эффективен при лечении пациентов с выраженной сердечной недостаточностью и бессимптомной дисфункцией левого желудочка. Рамиприл обладает продолжительным периодом активности, надежно блокирует АПФ, в том числе тканевой пул этого фермента, что обусловливает его высокую активность в отношении органов-мишеней (сосуды, почки, миокард и т. д.), чаще всего страдающих от АГ [17–19].

В исследовании MICRO-HOPE (Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes — Heart Outcomes Prevention Evaluation), являвшемся субисследованием крупного РКИ HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), была определена актуальная цель: установить, может ли ИАПФ рамиприл снизить риски усугубления сердечно-сосудистых и почечных заболеваний у пациентов с СД. В наблюдение были включены 3577 человек с СД в возрасте 55 лет и старше, у которых ранее зарегистрировано сердечно-сосудистое событие или по крайней мере один фактор риска ССЗ, не зафиксированы клиническая протеинурия, сердечная недостаточность, низкая фракция выброса и которые не принимали ИАПФ. Указанным пациентам в рандомизированном порядке назначали рамиприл (10 мг/сут) или плацебо, а также витамин Е или плацебо. Комбинированной первичной конечной точкой оценки эффективности был ОИМ, инсульт или сердечно-сосудистая смерть. Явная нефропатия составляла основной дополнительной исход. Исследование было остановлено на 6 мес. раньше срока (через 4,5 года) независимой комиссией по безопасности и мониторингу данных из-за стойкого преимущества рамиприла по сравнению с плацебо. Рамиприл снижал риск комбинированного первичного исхода на 25% (95% доверительный интервал (ДИ) 12–36%, p=0,0004), ОИМ — на 22% (95% ДИ 6–36%), инсульта — на 33% (95% ДИ 10–50%), сердечно-сосудистой смерти — на 37% (95% 21–5%1). Общая смертность уменьшалась на 24% (95% ДИ 8–37%), необходимость в реваскуляризации — на 17% (95% ДИ 2–30%), выраженная нефропатия — на 24% (95% ДИ 3–40%, p=0,027). После поправки на изменения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) (2,4 и 1,0 мм рт. ст. соответственно) рамиприл по-прежнему снижал риск комбинированного первичного исхода на 25% (95% ДИ 12–36%, р=0,0004). Отмечено, что фармакотерапия ИАПФ рамиприлом включает вазопротективный и нефропротективный эффекты у пациентов с СД [20, 21].

Выводы субанализа MICRO-HOPE относительно пациентов с почечной недостаточностью:

У пациентов с почечной недостаточностью прием рамиприла позволяет снизить частоту смертей от сердечно-сосудистых причин и от любых причин.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина более 65 мл/мин) рамиприл уменьшает:

частоту композитного исхода (инфаркт миокарда, инсульт, смерть от сердечно-сосудистых причин);

частоту инфарктов;

частоту инсультов;

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 65 мл/мин и менее) рамиприл позволил нивелировать частоту композитного исхода (ОИМ, инсульт, смерть от сердечно-сосудистых причин), ОИМ, инсультов, смерти от сердечно-сосудистых причин, смерти от любых причин [22].

ФК рамиприла и амлодипина — фокус на эффективность и безопасность

Согласно европейским рекомендациям по лечению АГ одной из наиболее эффективных комбинаций считается сочетание ИАПФ с антагонистом кальция, что продемонстрировано в таких рандомизированных сравнительных исследованиях, как ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial), CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis), ALLHAT, ASCOT, РАМОНА, РАМЗЕС, ГРАНАТ-1, ГРАНАТ-2 [23, 24]. В такой комбинации ожидаемо амлодипин оказывает дополнительное мощное сосудорасширяющее действие, обладает вазопротективным и анти-атеросклеротическим действием, антиоксидантными свойствами и способностью уменьшать толщину артериального комплекса интима-медиа, что позволяет рекомендовать его для лечения пациентов с АГ и ишемической болезнью сердца, атеросклерозом сонных и коронарных артерий [25, 26].

Рамиприл, помимо широко описанных гипотензивных и органопротективных эффектов, способствует снижению, а иногда полному регрессу одного из сравнительно частых нежелательных эффектов амлодипина — отека лодыжек. По данным многоцентрового рандомизированного 18-месячного исследования ATAR (Assessment of Combination Therapy of Amlodipine/Ramipril), в котором приняли участие 222 пациента, отмечено не только достоверное снижение АД, но и существенно менее частые отеки голеней/лодыжек. В соответствии с результатами РКИ ATAR частота отеков (среднее увеличение толщины лодыжек) в группе ФК рамиприл + амлодипин была ниже, чем в группе амлодипина (рис. 2) [27, 28].

В исследовании M. Olszanecka-Glinianowicz et al. [29] эффективность терапии ФК рамиприл + амлодипин у пациентов с нормальной массой тела и с ожирением была высокой (до 76,5%), а переносимость и удовлетворенность антигипертензивной терапией ФК были достаточно значительными независимо от пищевого статуса. Эффективность и удобство были наиболее важны для пациентов. В каждой из групп целевое АД достигалось гораздо чаще после перехода на ФК по сравнению со свободной комбинацией препаратов.

Исследование RAMONA также было посвящено изучению эффективности и безопасности обсуждаемой комбинации. Рандомизированы 6423 пациента, в т. ч. 1276 пациентов с СД и 194 пациента с хронической болезнью почек (ХБП). На фоне лечения ФК рамиприл + амлодипин наблюдалось существенное снижение САД и ДАД (в среднем на 28 и 12 мм рт. ст. соответственно) (рис. 3). В целом за 4 мес. было зафиксировано достижение целевого уровня АД у 52,1% пациентов. Примечательно, что частота сердечных сокращений (ЧСС) при этом уменьшилась с 77,94±9,70 в 1 мин в начале исследования до 72,48±5,93 в 1 мин через 4 мес. [30, 31].

Также отмечено положительное влияние ФК рамиприл + амлодипин на важные компоненты метаболического синдрома (МС). Зарегистрированы достоверное (p<0,0001) снижение уровня общего холестерина (ОХС), достоверное (p<0,0001) снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) (p<0,0001). Отмечено достоверное повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) — от 1,3±0,42 до 1,35±0,3 ммоль/л (p<0,0001). Было зафиксировано существенное снижение уровня глюкозы плазмы крови натощак (p<0,0001) (рис. 4). Уровень гликированного гемоглобина также достоверно снизился — с 7,90±1,78% до 7,60±1,83% (p<0,0001) [30–33].

Важным дополнением приведенных данных явился тот факт, что в исследованиях AASK и НОРЕ отмечено предотвращение развития новых случаев СД при применении рамиприла у пациентов с АГ. В результате исследования AASK было отмечено, что ИАПФ оказываются более эффективными, чем β-адреноблокаторы или дигидропиридиновые БКК, в замедлении снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Так, рамиприл по сравнению с амлодипином замедляет прогрессирование почечной недостаточности у пациентов с гипертонической нефропатией и протеинурией и может принести пользу пациентам без протеинурии [34, 35].

Таким образом, следует констатировать, что ФК рамиприл + амлодипин пациентам с АГ и СД в большинстве случаев помогает достичь целевых значений АД, снижения ЧСС, а также улучшения показателей липидного и углеводного обмена. ФК рамиприл + амлодипин была эффективна у больных АГ с СД и ХБП, которым ранее не удавалось достичь целевого АД [30–33].

Гиперурикемия, которая взаимосвязана с повышенным риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, на фоне терапии ФК рамиприл + амлодипин также имела тенденцию к снижению, что, несомненно, является очень важным дополнительным механизмом нефро- и кардиопротективного действия препарата.

Дополнительно следует отметить, что у пациентов с сочетанием АГ и ХБП крайне важным является улучшение почечной функции. В ходе проспективного многоцентрового исследования RAMONA доказано, что рСКФ достоверно (p<0,05) увеличилась с 46,30±1,49 до 49,00±19,58 мл/мин/1,73 м² всего за 4 мес. лечения [30–33].

При сравнении эффективности назначения ФК и свободной комбинации рамиприла и амлодипина пациентам с АГ показано, что приверженность лечению в группе ФК рамиприл + амлодипин была статистически значимо выше, чем в группе свободной комбинации; частота назначения ряда вспомогательных антигипертензивных препаратов в группе ФК статистически значимо ниже, чем в группе свободной комбинации [13].

При проведении субанализа исследования RAMSES проводилась оценка эффективности ФК рамиприл + амлодипин у пациентов с АГ в сочетании с СД и МС, не достигших целевых значений АД. В исследование было включено 9052 пациента. САД пациентов снизилось с исходных 158,7±8,97/91,9±7,30 мм рт. ст. до 138,5±9,46/33,6±20,08 мм рт. ст. на визите 2 и до 131,6±7,73/79,8±12,20 мм рт. ст. на визите 3 (всего 6 мес. наблюдения). После введения в терапию ФК рамиприл + амлодипин 40,3% пациентов достигли целевого АД уже к визиту 2 (месяц 3), а к визиту 3 (месяц 6) этот процент увеличился до 74% (p<0,0001). У участников наблюдалось положительное изменение целого ряда биохимических показателей липидного и углеводного обмена, а также показателей функции почек (рис. 5) [36].

Назначение ФК рамиприл + амлодипин пациентам с АД в сочетании с СД и МС позволило в большинстве случаев не только существенно снизить АД и ЧСС, но и достигнуть целевых значений АД, а также улучшить показатели липидного и углеводного обмена, функциональные показатели работы почек [36].

Заключение

Повышение АД является фактором риска развития почечных осложнений, которые встречаются у 20% лиц с АГ, особенно при наличии СД. Основной задачей фармакотерапии у данной группы пациентов является снижение АД до целевого уровня, что достижимо при использовании комбинированной терапии. ФК рамиприл + амлодипин является в значительной степени уникальной при лечении АГ в сочетании с СД, МС, нарушениями липидного обмена, ХБП. Применение ФК рамиприл + амлодипин в качестве стартовой терапии (при первых визитах к врачу) повышает приверженность лечению и удовлетворенность пациентов результатами лечения.