Введение
Подагра — заболевание, возникающее вследствие отложения кристаллов моноурата натрия (МУН) и воспаления, провоцируемого этими кристаллами. Устойчивое снижение уровня мочевой кислоты (МК) в крови ниже порога кристаллизации моноурата натрия (<360 мкмоль/л или <6 мг/дл) постепенно приводит к полному растворению кристаллов и, следовательно, к прекращению болезни [1, 2]. В качестве уратснижающей терапии в первую очередь применяют ингибиторы ксантиноксидазы. В качестве дополнительных препаратов в ряде стран применяются урикозурики и рекомбинантная уриказа [3], но эти средства не зарегистрированы в Российской Федерации. В результате в нашем распоряжении имеется всего два ингибитора ксантиноксидазы в качестве уратснижающих средств — аллопуринол и фебуксостат. Аллопуринол используется с 1966 г. [4]. Фебуксостат был одобрен к применению в Европе в 2008 г., в США в 2009 г., в Российской Федерации в 2017 г. Вопросы, какой из этих препаратов, когда и кому назначать, — предмет серьезных дебатов с момента регистрации фебуксостата. Целью настоящего обзора является критический анализ накопленных данных медицинских исследований для получения ответов на эти вопросы.
Различия в эффективности
M.A. Becker et al. [5] показали, что фебуксостат в суточных дозах 80 мг или 120 мг был более эффективен с целью снижения МК в сыворотке, чем аллопуринол в дозе 300 мг. X. Huang et al. [6] установили, что уратснижающий эффект фебуксостата в дозе 80 мг/сут был выше, чем эффект фебуксостата в дозе 40 мг/сут и аллопуринола в дозе 300 мг/сут. Стоит отметить, что на момент проведения исследований наиболее часто используемая доза аллопуринола была 300 мг/сут [7]. Данная доза не позволяет достичь целевого уровня МК в сыворотке в 6 мг/дл (360 мкмоль/л) примерно у 30–50% пациентов с нормальной функцией почек [8–10]. Согласно рекомендациям ACR (American College of Rheumatology) от 2020 г. максимальная доза аллопуринола — 800 мг/сут [11]. Согласно рекомендациям EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) от 2016 г. по ведению подагры рекомендуется стратегия повышения дозы до достижения целевого уровня урикемии или до достижения дозы аллопуринола 600–800 мг/сут. Такая тактика обеспечивает достижение целевого уровня МК в 75–80% случаев [10].
Влияние уратснижающих препаратов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность
Гиперурикемия является независимым фактором, ассоциированным с повышением риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смерти от них [12–14]. Наличие подагры дополнительно повышает риск сердечно-сосудистой смерти в зависимости от возраста [15]. В качестве одной из причин можно рассматривать возможность возникновения воспалительной реакции, вызываемой присутствием кристаллов МУН в атеросклеротических бляшках, последствиями которой могут быть повреждение эндотелия, повышение ранимости бляшки, активация свертывания и агрегации тромбоцитов и, как результат, атеротромбоз [16].
Снижение уровня МК в сыворотке будет благоприятно воздействовать на сердечно-сосудистый риск [17]. В исследовании S. Kojima et al. [18] фебуксостат продемонстрировал значительное снижение уровня МК в сыворотке крови, и его действие было связано с уменьшением сердечно-сосудистых событий (ССС) в сравнении с показателем у пациентов, не получавших фебуксостат. Лечение асимптомной гиперурикемии уменьшает риск ССС [19]. Лечение фебуксостатом снижало частоту первичной комбинированной конечной точки (церебральных, сердечно-сосудистых и почечных осложнений и смерти от любых причин) у пациентов с ССЗ в сравнении с группой не получавших фебуксостат на 40%. Этот эффект наблюдался как у пациентов с ССЗ, так и без ССЗ.
С учетом возможности проведения уратснижающей терапии лишь двумя препаратами — аллопуринолом и фебуксостатом важным представляется вопрос: какой из препаратов лучше снижает сердечно-сосудистый риск? В некоторых исследованиях было отмечено повышение сердечно-сосудистого риска у пациентов, получавших лечение фебуксостатом, в сравнении с лицами, получавшими аллопуринол. Наиболее значимые из этих исследований — APEX и CARES [20, 21]. Необходимо отметить, что в APEX пациенты получали фиксированную дозу аллопуринола (300 мг/сут), которая, по современным представлениям, не является достаточной для значительной части пациентов. Результаты этих исследований дали основания EULAR, ACR и Ассоциации ревматологов России (АРР) рекомендовать начинать уратснижающую терапию при подагре с аллопуринола и применять фебуксостат при непереносимости и недостаточной эффективности аллопуринола1 [10, 11].
Однако в последующем были опубликованы результаты большого исследования FAST, проведенного I.S. Mackenzie et al. [22]. Участники были поровну рандомизированы на группу переключения на фебуксостат (начальная доза 80 мг с последующим возможным повышением до 120 мг) и группу продолжения приема аллопуринола в подобранной дозе. Частота возникновения серьезных ССС во время лечения фебуксостатом (1,72 случая на 100 пациенто-лет) была сопоставима с показателем при лечении аллопуринолом (2,05 события на 100 пациенто-лет). Соотношение частоты возникновения данных ССС между фебуксостатом и аллопуринолом составило 0,85 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,70–1,03). Анализ результатов FAST дал основания экспертам рабочей группы EULAR в качестве отдельной рекомендации констатировать, что фебуксостат не повышает риска ССС в сравнении с аллопуринолом у больных подагрой [23]. Сходные данные были получены и в двух обширных исследованиях реальной практики, выполненных на основе корейской страховой базы данных [24, 25].
Таким образом, два исследования (CARES и FAST), сравнивавших сердечно-сосудистую безопасность фебуксостата и аллопуринола в сходных популяциях пациентов с подагрой и высоким риском ССС, дали принципиально разный результат: в первом применение фебуксостата сопровождалось статистически значимым повышением риска смерти как от ССЗ, так и по любой причине, а во втором те же риски при приеме фебуксостата были даже несколько меньше, чем при приеме аллопуринола. Относительные риски составили 0,96 (95% ДИ 0,74–1,23) и 0,84 (95% ДИ 0,71–1,01) соответственно. Нет никаких оснований считать, что причиной этих различий являются ошибки при проведении или анализе результатов исследования либо влияние случайных факторов. Действительно, результаты CARES в целом соответствуют таковым предшествовавших сравнительных рандомизированных клинических исследований, а результаты FAST мало отличаются от результатов обширных исследований реальной практики, проводившихся в то же время, что и FAST. Это означает, что различия, вероятнее всего, закономерны и связаны с протоколами ведения пациентов в рамках исследований — какие-то их особенности снижали кардиоваскулярную безопасность фебуксостата.
Тщательное сравнение выявляет по крайней мере два важных различия между исследованиями. Во-первых, в CARES имело место необычно большое досрочное выбывание из исследования (56,6%), которое приводило к прекращению приема уратснижающего препарата. На важность этого аспекта указал анализ данных исследования, проведенный B.Z. Ghang et al. [26]. Они показали, что большинство неблагоприятных ССС, включая смерти от сердечно-сосудистых причин, произошло после отмены препаратов. Риск таких ССС в течение первого месяца после отмены препаратов был повышен в 7,4 раза (95% ДИ 5,38–10,17), а в течение 6 мес. — в 5,22 раза (95% ДИ 4,26–6,39). Одним из важнейших факторов, связанных с более высоким риском ССС после отмены препарата, было изменение уровня МК в сыворотке по сравнению с таковым в период лечения. На каждый 1 мг/дл увеличения от уровня последнего измерения перед прекращением приема препаратов риск ССС возрастал на 14%. Таким образом, главным источником кардиоваскулярного риска в исследовании был «рикошетный» взлет концентрации МК после отмены препаратов. А поскольку на фоне приема фебуксостата чаще достигалось более глубокое подавление урикемии (ниже 300 мкмоль/л), то и ожидаемое повышение после его отмены в среднем должно было быть большим. В FAST отмена уратснижающей терапии в ходе исследования не предполагалась, досрочно прекратили участие в исследовании 32,4 и 16,5% пациентов в группах фебуксостата и аллопуринола соответственно, при этом большинство из них продолжали наблюдаться.
Второе важное различие между исследованиями связано с развитием подагрических атак в ходе исследования. В CARES они наблюдались значительно чаще (0,68 и 0,63 на 1 пациенто-год в группах фебуксостата и аллопуринола соответственно) [21]. В FAST обострения подагры наблюдались с частотой 0,18 и 0,20 на 1 пациенто-год в группах фебуксостата и аллопуринола соответственно. Таким образом, в FAST в отличие от CARES атаки возникали чаще при приеме аллопуринола. Следует отметить, что в обоих исследованиях проводилась профилактика подагрических атак в течение первых 6 мес. уратснижающей терапии колхицином, а в случае его непереносимости — нестероидными противовоспалительными препаратами. Но в FAST профилактика начиналась до рандомизации (в период титрования аллопуринола) и могла проводиться повторно во всех случаях, когда во время исследования требовалось увеличение дозы препарата. Фактически профилактика колхицином проводилась 71,4% пациентов, получавших фебуксостат, и 52,6% больных в группе аллопуринола. В CARES запланированная профилактика была проведена только у 19% пациентов (из них колхицином — у 11%).
Объяснить связь между различиями в порядке проведения исследований и их результатами могла бы ранее упоминавшаяся нами гипотеза о сосудистых подагрических атаках, следствием которых могут быть опасные кардио-васкулярные осложнения. Эти атаки должны возникать в тех же условиях, что и суставные. Следовательно, их провокаторами могут быть резкие изменения дозы уратснижающих препаратов и уровня МК в крови. Высокая частота рецидивов подагрического артрита должна отражать и высокий риск сосудистых атак, а эффективная профилактика обострений — снижать риск.
Влияние уратснижающей терапии на функцию почек
Нарушение функции почек играет важную роль в развитии гиперурикемии и подагры. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с сохраненной функцией почек распространенность подагры выше в 6 раз, а распространенность гиперурикемии — в 20 раз [27]. Но и гиперурикемия, в свою очередь, способствует прогрессированию почечной недостаточности. C.W. Tsai et al. [28] установили, что риск прогрессирования почечной недостаточности увеличивается на 7% на каждое увеличение исходного уровня МК на 1 мг/дл. В метаанализе и систематическом обзоре L. Li et al. [29] была обнаружена прямая зависимость между повышенным уровнем МК в сыворотке и впервые возникшей хронической болезнью почек (ХБП). Также было обнаружено, что гиперурикемия является независимым предиктором развития впервые диагностированной ХБП у пациентов с сохраненной функцией почек.
С учетом вышесказанного можно предположить, что медикаментозное снижение уровня МК будет оказывать нефропротективное действие, предотвращая или замедляя потерю почками фильтрационной функции [30]. Это предположение на настоящий момент можно считать подтвержденным результатами рандомизированных исследований [31, 32]. Сравнение нефропротективной эффективности фебуксостата и аллопуринола проведено в ряде исследований реальной практики. В исследовании S. Park et al. [33] аллопуринол (100 мг/сут) продемонстрировал более выраженное замедление прогрессирования ХБП, чем фебуксостат (40 мг/сут). Несмотря на более низкие уровни уратов в сыворотке, прием фебуксостата ассоциировался с большим риском 30% снижения рСКФ (отношение рисков (ОР) 1,26 (95% ДИ 1,03–154)) и развития терминальной стадии почечной недостаточности (ОР 1,91 (95% ДИ 1,42–2,58)), чем аллопуринол. В другом когортном исследовании с использованием данных страховой базы Medicare за 2006–2012 гг., проведенном J.A. Singh et al. [34], установили, что аллопуринол ассоциировался с меньшим риском развития почечной недостаточности у пожилых пациентов, чем фебуксостат. Общие показатели заболеваемости почечной недостаточностью на 1000 человеко-лет были ниже при более высоких суточных дозах препаратов. С другой стороны, имеются данные о более выраженных нефропротективных свойствах у фебуксостата, чем у аллопуринола. Например, в когортном исследовании, проведенном J.W. Lee et al. [35], в котором участвовали пациенты с ХБП III стадии и гиперурикемией, фебуксостат (средняя доза 54,6 мг/сут) продемонстрировал более выраженное снижение уровня МК в сыворотке крови и замедление прогрессирования почечной недостаточности, чем аллопуринол (средняя доза 164,0 мг/сут). К сожалению, все вышеперечисленные исследования не были направлены на изучение нефропротективных эффектов у пациентов с подагрой. В результатах исследования FAST, где почти у всех пациентов с подагрой были достигнуты и удерживались целевые концентрации МК в крови, приведены данные о случаях повышения уровня креатинина выше нормы. Они встречались приблизительно с равной частотой в группах фебуксостата и аллопуринола (33,6 и 30,9% соответственно) [22]. С учетом изначальной сопоставимости групп по уровню креатинина в крови эти цифры можно рассматривать как подтверждение сходной нефропротективной способности обоих препаратов. В целом доступные данные литературы не позволяют определенно говорить о превосходстве какого-либо уратснижающего препарата в отношении нефропротективного действия ни среди лиц с гиперурикемией, ни у больных подагрой.
В ретроспективном когортном исследовании J.A. Foody et al. [36] сравнивали основные ССС у пациентов с подагрой и сопутствующими ССЗ и ХБП, которые получали фебуксостат или аллопуринол. Показано, что частота серьезных сердечных событий была на 48% ниже у пациентов, начавших терапию фебуксостатом, по сравнению с теми, кто начал терапию аллопуринолом (р=0,021), в основном за счет низкой частоты заболеваний периферических сосудов. Однако в исследовании не учитывались используемые дозы препаратов и могли быть нескорректированные существенные различия между группами в уровне благосостояния пациентов.
Различия в частоте реакций гиперчувствительности
Известно, что аллопуринол является одной из причин развития серьезных кожных нежелательных явлений (НЯ), таких как синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms — лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами). Но также известно, что серьезные кожные НЯ, вызванные аллопуринолом, встречаются редко. Например, синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз развивается лишь у 6 из 100 тыс. лиц, получавших аллопуринол [37]. В свою очередь, согласно проведенному C.H. Chen et al. [38] популяционному когортному исследованию и метаанализу, частота реакций гиперчувствительности к фебуксостату была значительно ниже, чем частота реакций гиперчувствительности к аллопуринолу (0,2 против 2,7 на 1000 лиц, получавших фебуксостат и аллопуринол соответственно). Кроме того, общая частота серьезных кожных НЯ была значительно выше в группе аллопуринола (1,3 на 1000 принимавших аллопуринол) по сравнению с группой фебуксостата (0 на 1000 принимавших фебуксостат).
Однако вышеприведенные данные касаются преимущественно применения аллопуринола в фиксированной дозе. Показано, что имеется связь между возникающими кожными НЯ и начальной дозой аллопуринола. L.K. Stamp et al. [39] показали, что, начиная терапию аллопуринолом в дозе 1,5 мг на единицу рСКФ, можно значительно снизить риск возникновения аллопуринол-индуцированного синдрома гиперчувствительности. У пациентов, хорошо переносящих аллопуринол, можно постепенно увеличивать дозу до достижения целевого уровня МК в сыворотке крови. Следовательно, при постепенном повышении дозы аллопуринола можно ожидать значительно меньшего риска реакций гиперчувствительности. В единственном доступном рандомизированном исследовании у пациентов с подагрой с титрованием дозы аллопуринола до 900 мг/сут (FAST) частота кожных НЯ в группах фебуксостата и аллопуринола была сопоставимой (0,7 и 0,9% соответственно) [22]. Таким образом, имеющиеся данные не позволяют уверенно судить о различиях между препаратами в частоте реакций гиперчувствительности при использовании аллопуринола в соответствии с современными рекомендациями.
Приверженность лечению. Есть ли различия?
С учетом имеющихся данных повышения риска сердечно-сосудистой смерти при отмене уратснижающей терапии приверженность лечению становится жизненно важным вопросом. В ретроспективном когортном исследовании, в котором наблюдалось 7644 пациента, проведенном G. Zandman-Goddard et al. [40], было установлено, что только 1331 пациент, страдающий подагрой (17% исследуемой популяции), был привержен терапии аллопуринолом, 36 и 47% имели частичную и низкую приверженность соответственно. При анализе страховых баз данных, проведенном B. McGowan et al. [41], было выявлено, что есть разница в приверженности при приеме аллопуринола и фебуксостата. При анализе за 6-месячный период непрерывный прием препарата наблюдался у 60,1% лиц, получавших фебуксостат, и у 54,8% пациентов, принимавших аллопуринол. За 12-месячный период таких пациентов было 55,2 и 49,5%. Данные исследования могут свидетельствовать в пользу несколько большей приверженности терапии фебуксостатом в сравнении с аллопуринолом, однако значимых различий по этому показателю авторами выявлено не было.
По большинству важнейших показателей различия между двумя имеющимися уратснижающими препаратами не существенны. Накопленная доказательная база свидетельствует в пользу свободного выбора препарата в большинстве клинических ситуаций. Значительное влияние на выбор будет оказывать соотношение цен на препараты. В этом плане большое значение имеет выход на рынок воспроизведенных препаратов, формирующих тенденцию к выравниванию цен на «новые» и «старые» лекарственные средства. В РФ зарегистрирован воспроизведенный препарат фебуксостата Азурикс®, который был изучен в ряде клинических исследований, в том числе и у больных подагрой.
В проспективном одноцентровом 12-недельном исследовании, проведенном М.Н. Чикиной и соавт. [42], у 54 пациентов с подагрой тестировались эффективность и безопасность алгоритма подбора уратснижающей терапии, описанного в клинических рекомендациях АРР по лечению подагры: пациенты принимали аллопуринол, начиная с дозы 100 мг/сут, с последующей титрацией максимально до 900 мг/сут до достижения целевого уровня МК (<360 или <300 мкмоль/л при наличии значительных тофусов). При невозможности достичь целевого уровня МК или развитии неблагоприятных реакций происходило переключение на фебуксостат (Азурикс®) 80 мг/сут с возможным повышением дозы до 120 мг/сут. Достичь целевого уровня МК сыворотки удалось у 79% пациентов, а его снижения <360 мкмоль/л — у 92%. В исследовании М.Н. Чикиной и соавт. [43] показано положительное влияние уратснижающей терапии фебуксостатом на качество жизни пациентов с подагрой.
Е.В. Зонова и соавт. [44] в одноцентровом наблюдательном исследовании продемонстрировали эффективность и безопасность фебуксостата (Азурикс®) в лечении 85 пациентов с подагрой и серьезными сопутствующими заболеваниями. М.С. Елисеев и соавт. [45] в 26-недельном исследовании, включавшем 136 пациентов c подагрой и нарушениями функции почек различной степени (ХБП I–IV стадий), продемонстрировали высокую эффективность препарата Азурикс® в достижении целевых значений МК независимо от выраженности нарушения функции почек (83–89%, в среднем 84%). Кроме того, в этом исследовании было показано и нефропротективное действие препарата Азурикс®.
Заключение
Уратснижающая терапия у пациентов с подагрой является основополагающей в лечении заболевания. Имеющиеся данные дают основания предполагать, что кроме предотвращения приступов заболевания уратснижающая терапия способна снижать риск серьезных ССС и возникновения/прогрессирования нарушений фильтрационной функции почек. Фебуксостат в дозах 80 и 120 мг/сут превосходит аллопуринол в фиксированной дозе 300 мг/сут в способности снижать уровень МК до целевых значений. Данных о сравнительной уратснижающей эффективности указанных доз фебуксостата и аллопуринола в дозе, титруемой до 900 мг/сут, на настоящий момент недостаточно. Способность фебуксостата предупреждать ССС по крайней мере не уступает таковой аллопуринола. Однако вероятно, что прерывание лечения, недостаточно эффективная профилактика обострений подагры в начальный период уратснижающей терапии могут снижать кардиоваскулярную безопасность препаратов. Доказана безопасность переключения с оттитрованной дозы аллопуринола на фебуксостат в дозе 80 мг/сут с последующим возможным повышением дозы до 120 мг/сут при необходимости. Имеются основания полагать, что оба препарата обладают существенным нефропротективным действием у пациентов с гиперурикемией. В настоящее время нет убедительных данных о превосходстве какого-либо из них у больных подагрой. Лечение фебуксостатом сопровождается меньшим риском реакций гиперчувствительности в сравнении с аллопуринолом, назначаемым в фиксированной дозе. Зарегистрированный в РФ воспроизведенный препарат фебуксостата Азурикс® в ряде клинических исследований у пациентов с подагрой продемонстрировал высокую способность обеспечивать достижение целевых уровней МК, в том числе у пациентов с нарушенной функцией почек, улучшать фильтрационную способность почек и повышать качество жизни пациентов.
1Ассоциация ревматологов России. Федеральные клинические рекомендации. Подагра. 2014. (Электронный ресурс.) URL: http://rheumatolog.ru/files/clinrec/podagra.docx. (дата обращения: 01.09.2023).