Острые респираторные вирусные инфекции: фокус на тяжесть течения. Блиц-обзор | Заплатников А.Л., Геппе Н.А., Блохин Б.М., Кондюрина Е.Г.

Введение

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) — нозологическая группа, занимающая, по данным актуальной статистики, лидирующую позицию в спектре заболеваемости у детей с пиковыми показателями в возрасте до 2 лет¹. Считается, что данные инфекции преимущественно являются самоограничивающимися, локализуясь в верхних дыхательных путях (ВДП) [1]. В последние годы в педиатрической популяции отмечено увеличение вклада в заболеваемость ОРВИ возбудителей, вызывающих поражения нижних дыхательных путей, — метапневмовируса, бокавируса [2].

Характерная для ОРВИ цикличность на протяжении года была видоизменена из-за пандемии, вызванной новой коронавирусной инфекцией, — наблюдалось уменьшение доли гриппозной и респираторно-синцитиальной (РС) вирусной инфекции у детей при сохранении циркуляции риновируса [3, 4]. Прослеживается глобальная тенденция к восстановлению сезонных паттернов ОРВИ, характерных для допандемического периода [5]. Так, например, вытесненная на фоне пандемии COVID-19 предположительно из-за беспрецедентных немедикаментозных профилактических мер и феномена вирусной интерференции, РС-вирусная инфекция постепенно возвращается на предпандемический уровень [6, 7]. Стоит заметить, что пандемия COVID-19 не только повлияла на циркуляцию сезонных возбудителей, но и дала мощный импульс развитию и внедрению подходов к верификации вирусов, накоплению данных оценки иммунного статуса, разработке моделей прогнозирования тяжелого течения инфекций, вызванных респираторными вирусами, и новых препаратов для лечения и профилактики вирусных инфекций как в науке, так и в практической медицине.

Многообразие возбудителей ОРВИ не позволяет перевести их в разряд контролируемых инфекций в первую очередь ввиду отсутствия вакцин, за исключением гриппа и все чаще относимой к разряду сезонных респираторных инфекций SARS-CoV-2-инфекции, а также РС-вирусной инфекции, препараты для профилактики и лечения которой активно исследуются за рубежом [8–10]. Однако, несмотря на вакцинацию и наличие спе­ци­фической противовирусной терапии, доля пациентов детского возраста с тяжелыми острыми респираторными инфекциями (ТОРИ) гриппозной этиологии составляет до 5% и порядка 23% госпитализаций и 36% смертей у младенцев до 6 мес. [11]. По данным статистических исследований, среди всех детей с ТОРИ, как вызванных вирусами гриппа, так и негриппозной этиологии, доля госпитализированных в отделения интенсивной терапии составляла 40%, а летальность — 8% [12]. Таким образом, очевидно, что в реальной клинической практике существует достаточно большой пул пациентов детского возраста, требующих повышенного внимания со стороны врача для своевременной, адекватной и контролируемой терапии ОРВИ ввиду высокого риска ухудшения течения заболевания, прогноза выздоровления, а иногда и жизни. И это не только дети с врожденной и перинатальной патологией, коморбидностью, но иногда и исходно здоровые пациенты, фактором риска для которых становится младенческий возраст ввиду отсутствия адекватного адаптивного иммунитета [13]. С позиций практической медицины представляется важным сфокусироваться на факторах тяжелого течения ОРВИ и современных возможностях терапии, в связи с чем был подготовлен данный описательный обзор актуальных публикаций.

Возбудитель как фактор тяжести течения ОРВИ

Несмотря на широкую вариабельность возбудителей ОРВИ, в эпидемический сезон у детей традиционно превалируют вирусы гриппа, РС-вирусы, аденовирусы; риновирус встречается на протяжении всего года, а парагрипп 4-го типа доминирует в весенне-летний период [14]. Помимо динамичности спектра возбудителей ОРВИ на протяжении года, в ряде фармакоэпидемиологических исследований постпандемического периода продемонстрированы глобальные тенденции его сезонных изменений в разрезе тяжести течения заболеваний [6, 14–18]. Например, при оценке этиологии ОРВИ-ассоциированных бронхиолитов у госпитализированных детей до 2 лет на фоне доминирующей роли РС-вируса был отмечен рост частоты и тяжести бронхиолитов, вызванных риновирусом, вирусами гриппа и метапневмовирусами [15]. Причем тяжесть РС-вирусных бронхиолитов значимо не отличалась от вызванных другими возбудителями, несмотря на то, что данная инфекция — одна из наиболее частых причин госпитализации самых маленьких пациентов, детей в возрасте до 3 мес. [18]. Фокус на тяжелое течение ОРВИ важен для практического врача не только с позиции адекватной терапии пациента в момент инфекции, но и с точки зрения дальнейшей курации, поскольку, например, РС-вирусный бронхиолит у детей раннего возраста — доказанный фактор риска развития бронхиальной астмы впоследствии [19].

Не менее значимым с точки зрения риска тяжелого течения и возникновения осложнений у детей младшего возраста и поэтому выделяемым среди других ОРВИ является грипп. Установлено, что у детей при гриппе вирусная нагрузка коррелирует с тяжестью течения заболевания [20]. Интересен и факт отсутствия у детей существенных отличий в течении и исходах инфекций, вызванных вирусами гриппа А и В, вопреки распространенному мнению о большей тяжести гриппа А, продемонстрированный в исследовании, посвященном сравнительной оценке их тяжести по данным за 14 лет [21]. Стоит заметить, что из-за противоречивости данных исследований однозначного ответа на вопрос, какая же инфекция — РС-вирусная или гриппозная — обусловливает более высокие риски, на данный момент нет [22, 23].

Недооцениваемый в течение многих лет риновирус, считавшийся преимущественно возбудителем легких ОРВИ, в последнее время рассматривается как фактор риска тяжелых ОРВИ и развития бронхиальной астмы [24]. По данным метаанализов распространенности риновирусов у детей с бронхиолитом, внебольничной пневмонией и COVID-19, частота выявления риновируса при бронхиолите у детей до 2 лет за период в два десятилетия до пандемии COVID-19 уступала только РС-вирусу, составляя более 19% (95% доверительный интервал (ДИ) 16,67–22,04). Кроме того, по результатам метаанализа данных 152 209 детей до 18 лет с внебольничной пневмонией, частота обнаружения одного или нескольких респираторных вирусов составила 55% (95% ДИ 50,4–59,7) [25]. Лидирующие позиции занимали РС-вирус и риновирус — 22,7 и 22,1% соответственно.

Еще один аспект увеличения риска тяжелого течения ОРВИ у детей — микст-инфекции. По данным опубликованного в мае 2024 г. систематического обзора с мета-анализом 30 исследований, предпринятого с целью оценки факторов риска неблагоприятных исходов у госпитализированных с РС-инфекцией, гриппом и SARS-CoV-2-инфекцией детей до 5 лет, продемонстрирована значимость вирусной коинфекции (отношение шансов (ОШ) 2,01, 95% ДИ 1,27–3,19) [13].

Показано, что одновременное инфицирование более чем двумя вирусами — возбудителями ОРВИ отмечается более чем у 3% пациентов [26]. Коинфекция вируса гриппа и другого вируса в отделении интенсивной терапии может достигать 34% среди детей младшего возраста [23]. Выявляемость случаев совместного инфицирования риновирусом и РС-вирусом у детей до 2 лет достигала 7,1% [24].

Известно также, что респираторные вирусы при взаимодействии с иммунной системой способны подавлять как врожденные, так и адаптивные механизмы, включая и клеточное, и гуморальное звенья [27]. Например, вирус гриппа способен снижать количество и активность естественных киллеров (NK-клеток), облегчая колонизацию золотистым стафилококком. А РС-вирус может способствовать повторному заражению за счет подавления клеточной иммунной памяти. Дисфункция и истощение клеточного иммунитета, в свою очередь, обусловливают цитокиновый и хемокиновый дисбаланс. Это может приводить как к «цитокиновому шторму», так и к повышению риска возникновения, например, пневмококковой инфекции на фоне ОРВИ.

Несмотря на широкий спектр возбудителей, ни один из них не дает уникальной симптоматики ОРВИ, позволяющей с уверенностью поставить окончательный диагноз без лабораторной верификации вируса [28]. Это, соответственно, ограничивает возможности спе­ци­фической терапии, например, при гриппе, против возбудителя которого существуют противовирусные препараты прямого действия. Поскольку в рутинной практике врач при постановке диагноза, как правило, ориентируется на эпидемическую ситуацию, в контексте которой и оцениваются симптомы заболевания, очевидна необходимость выбора препарата широкого спектра противовирусного действия.

Возрастные особенности иммунной системы как фактор риска тяжелого течения ОРВИ

Ключевым фактором, определяющим особенности течения ОРВИ у ребенка, является его иммунный ответ на инфекцию, зависящий как от индивидуальных, так и от средовых факторов. Высокая частота ОРВИ у детей связана с особенностями развития иммунной системы — ее функциональной незрелостью. Из-за физиологического дефицита резервных возможностей иммунной системы ОРВИ могут носить тяжелый и затяжной характер, способствовать развитию хронических заболеваний, включая аллергическую патологию. Поэтому отдельного внимания в контексте риска тяжелого течения заслуживает возрастной аспект иммунного реагирования у детей младшего возраста.

Установлено, что возраст до 6 мес. (ОШ 2,08, 95% ДИ 1,81–2,39) и особенно до 2 мес. (ОШ 2,29, 95% ДИ 1,78–2,94) является фактором риска неблагоприятных исходов РС-вирусной инфекции, с 6 мес. до 1 года — для гриппа [13], а возраст до 12 мес. — фактор риска тяжелого течения метапневмовирусной инфекции [14]. Вероятно, здесь стоит сделать акцент на возрастной норме иммунитета, которая во многом определяет не только течение, но и подходы к терапии ОРВИ. Существует ряд физиологических, онтогенетических факторов, способствующих несбалансированному иммунному ответу при ОРВИ у детей раннего возраста [15]. Ключевые из них — недостаточность локального иммунитета (в первую очередь лизоцима и секреторного иммуноглобулина (sIg) A); отсутствие иммунологической памяти; сниженная способность к продукции интерферона (ИФН) клетками периферической крови по сравнению со взрослыми: до 1 года — в 9 раз, от 1 года до 3 лет — в 6 раз; пониженная функциональность и количество антигенпрезентирующих клеток; нарушение межклеточных взаимодействий; слабая функциональная активность фагоцитов; исходное смещение адаптивного иммунного ответа — преимущественно Тreg- и Th2-иммунный ответ с уравновешиванием к концу 1-го года — 2 годам с Th1-ответом. Еще один компонент иммунной защиты, повышающий уязвимость перед патогенами у детей младшего возраста, — завершение формирования лимфоэпителиального глоточного кольца только к 5–7 годам [29].

Возрастные особенности иммуногенеза могут повышать риск недостаточного или парадоксального иммунного ответа в критические периоды развития иммунной системы — первые 4 нед., 3–6-й месяцы жизни, 2-й год, 4–6‑й год и в подростковом возрасте [29–31]. Для неонатального периода характерны физиологическая низкая фагоцитарная активность и обусловленность гуморального ответа материнскими антителами. В возрасте от 3 до 6 мес. постепенно исчезают из кровотока ребенка материнские IgG, в ответ на антиген образуются преимущественно IgM, а пониженная активность иммунокомпетентных клеток и недостаточность выработки IgA приводят к увеличению частоты ОРВИ [29, 30]. По мере взросления ребенка иммунная система начинает функционировать более полноценно, появляется значимый уровень IgG, но сохраняется дефицит защитных факторов во «входных воротах» инфекции, что обусловливает высокую восприимчивость к вирусным и бактериальным патогенам. К 4–6 годам синтез антител достигает характерных для взрослых величин, одновременно повышается содержание IgE, но активность факторов местной защиты по-прежнему остается низкой, соответственно, способствуя сохранению высокой восприимчивости к возбудителям ОРВИ. И наконец, гормональная перестройка в пубертатном периоде может сочетаться со снижением иммунных реакций, повышая уязвимость к инфекциям [30].

Вышеописанные особенности иммунного ответа у детей раннего возраста усугубляются действием вируса на иммунную систему. Так, например, известно, что у таких детей при ОРВИ на 30% снижена активность NK-клеток [15, 29].

При выборе терапии ОРВИ у детей стоит использовать максимально сбалансированный подход для поддержки адекватного протективного, противовирусного действия для скорейшей элиминации вируса с учетом требований к эффективности и безопасности препарата и предупреждения неадекватного иммунного ответа. Стоит отметить, что, помимо эффективности и безопасности лекарств, в педиатрической практике имеет значение и способ применения, поскольку удобство и комфорт маленьких пациентов и их родителей помогают сформировать высокую приверженность назначенной врачом терапии.

Возможности терапии ОРВИ биологическими препаратами на основе антител к ИФН-γ

Среди достаточно небольшого количества противовирусных препаратов для лечения ОРВИ у детей раннего возраста обращает на себя внимание отечественный препарат на основе аффинно очищенных антител к ИФН-γ Анаферон® детский^2,3. В соответствии с новой Государственной фармакопеей РФ XV издания он является представителем биологических лекарственных препаратов, полученных на основе градуальной технологии⁴.

Препараты на основе антител к ИФН применяются в педиатрической практике более 20 лет и обладают масштабной доказательной базой, включая систематический обзор и метаанализ данных двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) лечения ОРВИ / острых респираторных инфекций (ОРИ) ВДП у детей [32]. С 2016 г. Анаферон® детский выпускается в виде капель для приема внутрь для удобного лечения ОРИ ВДП у детей самого раннего возраста — с 1-го месяца жизни. Важной характеристикой данной лекарственной формы препарата, позволяющей повысить приверженность терапии, является возможность ее хранения при комнатной температуре³.

Установлено, что Анаферон® детский улучшает связывание ИФН-γ с CD119, который является рецептором ИФН-γ [33]. Препарат активирует естественные факторы врожденного и адаптивного иммунного ответа (его гуморальное и клеточное звенья), что повышает эффективноcть борьбы с вирусами. В доклинических исследованиях установлено, что на фоне применения препарата снижается концентрация вируса в пораженных тканях, повышается продукция антител, включая sIgA, повышается функциональная активность Тh и других клеток, участвующих в иммунном ответе (фагоциты, NK-клетки), модулируется баланс Th1/Th2^2,3. Таким образом, препарат способен нивелировать проблемы, ассоциированные как с возрастными особенностями иммунной системы малышей, так и с особенностями влияния респираторных вирусов на нее. Стоит заметить, что особая технология производства при приеме препарата Анаферон® детский позволяет избегать рисков, ассоциированных с введением в организм чужеродного белка.

Противовирусное действие препарата в виде снижения концентрации вируса в пораженных тканях было продемонстрировано не только в экспериментальных условиях [33], но и подтверждено в международном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ с участием 569 детей (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT 02072174) [34]. При этом в ходе динамической оценки данных назофарингеальных образцов от пациентов с положительным экспресс-тестом на грипп А/В выявлены достоверные отличия вирусной нагрузки по сравнению с плацебо, к 7-му дню достигшие почти двукратного разрыва (р=0,0009, критерий Краскела — Уоллиса).

Эффективность и безопасность жидкой лекарственной формы препарата Анаферон® детский для лечения ОРИ ВДП у детей раннего возраста — от 1 месяца до 3 лет 11 месяцев и 29 дней — продемонстрированы в рамках многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ с участием 142 пациентов (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03162458) [35]. На фоне приема препарата Анаферон® детский по сравнению с плацебо-терапией отмечено значимое уменьшение продолжительности и тяжести заболевания: длительность заболевания в среднем сокращалась на 15,6 ч (p=0,007, критерий Вилкоксона), тяжесть течения — почти на четверть (24% или 8,0±0,5 балла × дни: «площадь под кривой» для суммарного индекса тяжести у детей; p=0,0004, критерий Вилкоксона). Установлено существенное уменьшение длительности лихорадочного периода: уже через 1 день от начала терапии в 2 раза выше по сравнению с плацебо — 28,2% против 12,7% соответственно (р=0,022, критерий χ2) — была доля детей с нормальной температурой тела. При анализе данных о суммарной выраженности симптомов заболевания показано, что на фоне приема препарата симптомы были легче, чем на фоне лечения плацебо (ANOVA: фактор «Группа», p=0,004; фактор «День», p<0,0001). Оценка доли пациентов с выздоровлением позволила подтвердить эффективность препарата Анаферон® детский — уже со второго дня терапии он позволял пациентам выздоравливать быстрее, чем при приеме плацебо (p=0,035, Log-rank тест). Стоит отметить, что при этом достоверных межгрупповых отличий в сопутствующей терапии, в том числе потребности в жаропонижающих, не выявлено (p=0,88; ANOVA: фактор «Группа × День»). В РКИ продемонстрирован благоприятный профиль безопасности препарата Анаферон® детский — общее количество нежелательных явлений, доля пациентов с нежелательными явлениями были сопоставимы с плацебо (p=0,5321, критерий Фишера). В ходе исследования был также отмечен высокий уровень комплаентности и подтверждена хорошая переносимость препарата Анаферон® детский в каплях для приема внутрь.

Заключение

Приведенные в обзоре данные зарубежных и отечественных исследований о влиянии респираторных вирусов и возрастных особенностей иммунного ответа детей младшего возраста на тяжесть течения гриппа и других ОРВИ призваны привлечь внимание к проблеме адекватной терапии заболеваний данной группы и помочь в ее выборе. Данные многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ жидкой лекарственной формы препарата Анаферон® детский позволяют сделать вывод о значимом позитивном влиянии препарата на течение гриппа и ОРВИ (уменьшение продолжительности лихорадочного периода, снижение риска развития тяжелых форм заболевания) и благоприятном профиле безопасности. Доказанное противовирусное действие, а также удобный, физиологичный способ приема позволяют использовать препарат Анаферон® детский в каплях для приема внутрь в качестве препарата выбора для лечения ОРИ ВДП у детей от 1 месяца до 3 лет 11 месяцев и 29 дней включительно.

Сведения об авторах:

Заплатников Андрей Леонидович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неонатологии им. проф. В.В. Гаврю-шова, профессор кафед­ры педиатрии им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России; 123995, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID iD 0000-0003-1303-8318.

Геппе Наталья Анатольевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Мин­здрава России (Сеченовский Университет); 119435, Россия, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 19; ORCID iD 0000-0003-0547-3686.

Блохин Борис Моисеевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой поликлинической и неотложной педиатрии, руководитель научно-образовательного инновационного центра «Неотложные состояния в педиатрии» РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; научный руководитель ФГБУ «Детский медицинский центр»; 109012, Россия, г. Москва, Старопанский пер., д. 3; ORCID iD 0000-0003-4762-5975.

Кондюрина Елена Геннадиевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей ФГБОУ ВО НГМУ Мин­здрава России; 630091, Россия, г. Новосибирск, Красный пр-т, д. 52; ORCID iD 0000-0003-3250-3107.

Контактная информация: Заплатников Андрей Леонидович, e-mail: zaplatnikov@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов: Анаферон® детский — коммерческий препарат, производимый и реализуемый ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг». А.Л. Заплатников, Н.А. Геппе, Б.М. Блохин, Е.Г. Кондюрина получали гранты исследователя от ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» на проведение клинических исследований. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие иного возможного конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Статья поступила 09.07.2024.

Поступила после рецензирования 01.08.2024.

Принята в печать 26.08.2024.

About the authors:

Andrey L. Zaplatnikov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Prof. V.V. Gavryushov Department of Neonatology, Professor of the Acad. G.N. Speransky Department of Pediatrics, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1303-8318.

Natalia A. Geppe — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Children’s Diseases, Clinical Institute of Children’s Health named after N.F. Filatov, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 19, Bolshaya Pirogovskaya str., Moscow, 119435, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0547-3686.

Boris M. Blokhin — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Outpatient and Emergency Pediatrics, Head of the Research and Educational Innovation Center «Urgent Conditions in Pediatrics», Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; scientific director, Children’s Medical Center; 3, Staropanskiy pass., Moscow, 109012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4762-5975.

Elena G. Kondyurina — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Pediatrics of the Faculty of Continuing Medical Education and Professional Development, Novosibirsk State Medical University; 52, Krasny аve., Novosibirsk, 630091, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3250-3107.

Contact information: Andrey L. Zaplatnikov, e-mail: zaplatnikov@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

Conflict of interest: Anaferon for children is commercial drug produced and sold by OOO «NPF «Materia Medica Holding». A.L. Zaplatnikov, N.A. Geppe, B.M. Blokhin, E.G. Kondyurina received research grants from OOO «NPF «Materia Medica Holding» for conducting clinical trials. The authors of this article have confirmed that there is no other possible conflict оf interest that needs to be reported.

Received 09.07.2024.

Revised 01.08.2024.

Accepted 26.08.2024.

¹О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2023 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; 2024.

²Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Анаферон® детский таблетки для рассасывания. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=2947acc1-b537-4f01-9360-66a548472cf2 (дата обращения: 16.06.2024).

³Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Анаферон® детский капли для приема внутрь. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=11bdfe15-5a72-4e10-b67f-5ce0eba5265a (дата обращения: 16.06.2024).

⁴Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания. (Электронный ресурс.) URL: https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/?arrFilter_ff%5BNAME%5D=&arrFilter_… (дата обращения: 16.06.2024).