Клинические и нейропсихологические особенности продолжающегося симптоматического COVID-19 и постковидного синдрома | Евсютина Ю.В., Данилов А.Б., Филатова Е.Г., Симонова А.В.

Введение

Инфекционные болезни на протяжении многих столетий были и остаются наиболее опасными заболеваниями из-за их способности вовлечь в процесс большое число здоровых людей в течение короткого периода времени. На сегодняшний день новая коронавирусная инфекция COronaVIrus Disease 2019 (COVID-19) является одной из актуальных проблем инфекционной патологии. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), общая кумулятивная заболеваемость COVID-19 составляет 29 733,7 на 100 тыс. населения. По состоянию на 7 января 2024 г. во всем мире зарегистрировано более 774 млн подтвержденных случаев заболевания и более 7 млн смертей¹. В Российской Федерации общее число заболевших новой коронавирусной инфекцией на настоящее время превысило 23 млн².

Анализ многочисленных публикаций [1–3], посвященных новой коронавирусной инфекции, свидетельствует о развитии стойких и длительных последствий острого COVID-19.

ВОЗ разработала определение состояния после COVID-19 по методологии Delphi: состояние после COVID-19 возникает у лиц с вероятной или подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 в анамнезе, обычно через 3 мес. от начала заболевания COVID-19, с симптомами, которые длятся не менее 2 мес. и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом³.

Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Соединенного Королевства 18 декабря 2020 г. разработал рекомендации⁴, описывающие определение начального заболевания и длительного COVID-19 в зависимости от продолжительности симптомов. Согласно данным рекомендациям выделяют следующие клинические случаи COVID-19:

• острый COVID-19 — признаки и симптомы COVID‑19 продолжаются до 4 нед.;

• продолжающийся симптоматический COVID-19 — признаки и симптомы COVID‑19 от 4 до 12 нед.;

• постковидный синдром — признаки и симптомы, развивающиеся во время или после инфекции, связанной с COVID-19, сохраняются более 12 нед. и не объясняются альтернативным диагнозом.

В опубликованных исследованиях оценки частоты и распространенности продолжительных симптомов COVID-19 сильно различаются. ВОЗ опубликовала данные о том, что около 10–20% всех инфицированных SARS-CoV-2 пациентов сообщают о стойких симптомах после первичной инфекции3. T. Nasserie et al. [4] представили данные метаанализа 45 исследований, проведенных в период c 1 января 2020 г. по 11 марта 2021 г. с участием 9751 пациента с COVID-19, показавшие, что более 72,5% людей имеют по крайней мере один симптом пост-COVID-19, продолжающийся более 2 мес. после заражения. Другой метаанализ [5] показал, что симптомы пост-COVID-19 присутствуют более чем у 60% пациентов. В этом метаанализе проанализированы данные 29 рецензируемых исследований и 4 препринтов, в выборку вошли 15 244 госпитализированных и 9011 негоспитализированных пациентов с COVID-19. Результаты показали, что у 63,2, 71,9 и 45,9% выборки наблюдались один и более симптомов пост-COVID-19 через 30, 60 или ≥90 дней после начала заболевания или госпитализации.

В обзорных статьях и метаанализах [6, 7] описывается способность длительного COVID-19 поражать многие системы и органы, включая органы дыхания, сердечно-сосудистую систему, центральную и периферическую нервную систему, желудочно-кишечный тракт, мочевыделительную систему, ЛОР-органы, кожу и ее придатки, когнитивную и эмоциональную сферы.

Согласно данным литературы распространенность клинических проявлений после выздоровления от острого COVID-19 разнится. Метаанализ S. Lopez-Leon et al. [8], включающий 15 исследований с общей численностью негоспитализированных и госпитализированных с острым COVID-19 47 910 человек и с периодом наблюдения от 14 до 110 дней, показал, что пятью наиболее распространенными симптомами были усталость (58%), головная боль (44%), нарушение внимания (27%), выпадение волос (25%) и одышка (24%).

В одноцентровом проспективном исследовании (Бристоль, Великобритания) [9], в которое были включены пациенты в возрасте ≥18 лет, госпитализированные с острым COVID-19, через 8–12 нед. после госпитализации (общее число участников составило 110 человек), сообщалось, что основными последствиями COVID-19 были одышка и утомляемость у 39% человек и бессонница у 24% больных.

Другой систематический обзор литературы [10], включивший 1816 пациентов, госпитализированных с острым COVID-19 (без указания периода наблюдения), показал, что наиболее распространенными симптомами являлись усталость, одышка, боль в груди и кашель у 52, 37, 16 и 14% пациентов соответственно.

В когортном исследовании [11], включившем 1733 больных, выписанных из стационара после COVID-19 (с продолжительностью наблюдения 186 дней), наиболее распространенными симптомами были утомляемость или мышечная слабость (63%), проблемы со сном (26%), тревога или депрессия (23%).

Поскольку миллионы пациентов выживут после заражения SARS-CoV-2, число людей, страдающих от последствий COVID-19, со временем увеличится. Таким образом, изучение клинической картины, этиопатогенетических механизмов постковидного синдрома и направлений его терапии будет актуально в ближайшем будущем.

Цель исследования: определение клинических, нейроспихологических и лабораторных особенностей продолжающегося симптоматического COVID-19 и постковидного синдрома у госпитализированных пациентов после идентифицированной новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2.

Материал и методы

Исследование проводилось с 12 декабря 2021 г. по 14 августа 2023 г. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 80 лет, обратившихся с жалобами на продолжающееся нарушение здоровья после перенесенного COVID-19, которые были госпитализированы в инфекционный стационар в острый период заболевания с клинически и лабораторно подтвержденным диагнозом «коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, вирус идентифицирован».

Критерии невключения: лабораторно не подтвержденный диагноз «коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2», наличие хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта в стадии обострения (болезнь Крона, гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, энтероколит, гепатит различной этиологии и др.), хронических заболеваний верхних дыхательных путей в стадии обострения (тонзиллит, гайморит, синусит и др.), наличие в анамнезе травм или оперативных вмешательств в течение предыдущих 6 мес., психических заболеваний, включая расстройства шизофренического спектра, депрессивные эпизоды тяжелой степени, наличие системных заболеваний соединительной ткани, заболеваний эндокринной системы в стадии декомпенсации, онкологических заболеваний, органических заболеваний нервной системы, положительный результат тестирования на ВИЧ, сифилис, гепатит B и/или C или носительство ВИЧ-инфекции, сифилиса, гепатита B и/или С в анамнезе, беременность и лактация. Не включались в исследование и пациенты, принимавшие антибактериальную терапию в период исследования; отказавшиеся от участия в исследовании.

Все пациенты, включенные в исследование, были обследованы по единой схеме: тщательно собран анамнез жизни и заболевания, проанализированы жалобы, в комплекс исследования также входил традиционный неврологический осмотр, проведено лабораторное обследование, включающее общий анализ крови, определение уровней С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина 6 (ИЛ-6), D-димера, витамина В12, фолатов, гомоцистеина, витамина D (25(OH)D).

Для оценки астенических нарушений использовалась субъективная шкала оценки астении Multidimentional Fatique Inventory-20 (MFI-20) [12]. Когнитивное функционирование определялось с использованием Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA) [13]. Для оценки аффективных нарушений использовалась Шкала депрессии, тревоги и стресса (DASS-21) [14, 15].

Для оценки дисфункции обоняния использовался обонятельный тест — тест «Сниффин Стикс» (набор пахучих веществ для ольфактометрии («Экспресс-тест 12»), Польша) с определением одного параметра [16].

После подписания информированного согласия на участие в исследовании из него выбыли 34 пациента: 12 были повторно госпитализированы в инфекционный стационар в связи со значительным ухудшением, 9 — повторно инфицированы вирусом SARS-CoV-2 (штамм омикрон), у 4 пациентов развился эрозивный гастрит в стадии обострения, еще у 4 — острый синусит, у 2 — обострение хронического гайморита, у 1 пациента — острое нарушение мозгового кровообращения; 1 пациент госпитализирован в кардиохирургический центр для проведения аортокоронарного шунтирования, 1 пациент — в хирургический стационар с диагнозом «осложненная спонтанная гематома передней брюшной стенки».

Таким образом, в исследовании приняли участие 60 пациентов. Они были разделены на 2 группы: в 1-ю включены пациенты, обратившиеся через 4–12 нед. от дебюта COVID-19, во 2-ю — через 12 и более недель от дебюта COVID-19. Средняя продолжительность заболевания от дебюта COVID-19 на момент включения в исследование в 1-й группе составила 6,12 нед., во 2-й группе — 16,07 нед.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерных программ Microsoft Office 365 Excel, R-v.4.2.2 (язык программирования для статистической обработки данных и работы с графикой). Для описания полученных результатов рассчитывали: среднее значение, стандартное отклонение, 95% доверительный интервал (ДИ) для среднего значения, минимальное и максимальное значения, стандартную ошибку среднего значения, а также медиану и квартили. Для описания категориальных данных использовали абсолютное значение и процент. Для оценки соответствия распределения количественных переменных нормальному закону применяли критерий Колмогорова — Смирнова. Для сравнения количественных результатов в группах в случае нормального распределения использовали параметрический критерий Стьюдента, а в случае распределения, отличного от нормального, — непараметрический критерий Манна — Уитни для независимых групп. Для сравнения групп по категориальным показателям применяли критерий χ2 с поправкой Йейтса. Для графического отображения данных использовали диаграмму размаха «ящик с усами». Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

Результаты исследования

Средний возраст включенных в исследование пациентов составил 49,28 (18–71) года. В таблице 1 представлены их основные клинико-демографические характеристики. Мы не выявили статистически значимых различий частоты коморбидной патологии у исследуемых пациентов.

Согласно классификации COVID-19 по степени тяжести, рекомендованной временными методическими рекомендациями «Профилактика, диа­гностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)»⁵, основанной на объективных клинических данных, рентгенологических и лабораторных результатах, на госпитальном этапе в структуре диагноза указывали степень тяжести COVID-19: легкое, среднетяжелое, тяжелое или крайне тяжелое течение. Для лучевой диа­гностики COVID-19 на госпитальном этапе применялась компьютерная томография легких, объем поражения легочной ткани оценивался в процентах. В таблице 2 представлены данные пациентов обеих групп: степень тяжести течения COVID-19 и объем поражения легочной ткани. Статистически значимых различий между пациентами с продолжающимся симптоматическим COVID-19 и пациентами с постковидным синдромом получено не было.

При обращении пациенты обеих групп в среднем предъявляли по 9 жалоб (минимум 2, максимум 19), в 1-й группе 95% ДИ составил 7,62–10,20, а во 2-й — 7,26–10,59. Наиболее распространенными в обеих группах были жалобы на усталость и общую слабость, а также на тревожность и беспокойство (табл. 3). Статистически значимого различия в частоте жалоб в группах нами выявлено не было, кроме жалобы на «туман в голове», которую достоверно чаще предъявляли пациенты 2-й группы.

По результатам лабораторных исследований, проведенных после включения в исследование, не было выявлено отклонения от референтных значений определяемых показателей, кроме снижения уровня 25(OH)D в сыворотке крови в обеих группах, что определяется как недостаточность витамина D согласно Федеральным клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диа­гностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых [17].

Результаты изучения долгосрочных последствий новой коронавирусной инфекции COVID-19 представлены в таблице 4. При помощи ольфактометрии были выявлены нарушения обоняния в виде гипосмии в обеих группах, без статистически значимых различий между ними. Показатель среднего балла MoCА также не различался у обследованных пациентов, однако был несколько ниже референтных значений, что может свидетельствовать о наличии умеренных когнитивных нарушений, особенно у пациентов 1-й группы, которые были старше пациентов 2-й группы.

Оценка шкалы DASS-21 продемонстрировала умеренный уровень депрессии у пациентов 1-й группы и низкий уровень во 2-й группе, уровень тревоги был высоким в 1-й группе и очень высоким — во 2-й. При оценке степени стресса в двух группах выявлен высокий уровень данного показателя. Средний показатель суммарного балла шкалы MFI-20 позволяет говорить о наличии астении в обеих группах. Показатели субшкал общей астении, физической астении, пониженной активности в обеих группах превышали пороговые значения, однако статистически значимо не различались.

Обсуждение

Наше исследование показало, что пациенты обеих групп различались только по возрасту — пациенты 2-й группы были моложе. Половой состав, тяжесть перенесенного COVID-19, степень поражения легких были одинаковыми. Важным моментом оказалось отсутствие различий представленности и характера сопутствующих хронических заболеваний, среди которых наиболее частыми были артериальная гипертензия, ожирение, заболевания верхних дыхательных путей, хронический гастрит, а также носительство герпетической инфекции, что, с одной стороны, свидетельствует о высокой распространенности этих заболеваний в популяции, а с другой — о том, что они могут способствовать возникновению долгосрочных постковидных осложнений.

K.I. Notarte et al. [18] в систематическом обзоре литературы и метаанализе проанализировали 12 исследований с участием 677 045 человек, перенесших COVID-19, на предмет связи между длительным течением COVID-19 и сопутствующими заболеваниями и показали, что ожирение связано с ухудшением здоровья из-за увеличения количества длительных симптомов COVID-19 и более длительного их сохранения. Результаты другого исследования [19], включившего 48 901 пациента, которые соответствовали критериям NICE для Long COVID-19, показали, что ожирение и бронхиальная астма могли приводить к повышенному риску длительного течения COVID-19. По результатам проспективного когортного исследования, проведенного Е. Pazukhina et al. [20], в котором исследовали распространенность состояний после COVID-19 через 6 и 12 мес. наблюдения среди ранее госпитализированных взрослых и детей (1013 человек) с подтвержденным диагнозом COVID-19, ранее существовавшая артериальная гипертензия была связана с длительными последствиями после COVID-19 через 12 мес. у взрослых.

При первичном амбулаторном обследовании все пациенты предъявляли в среднем по 9 жалоб, минимально 2 жалобы. Наиболее распространенными клиническими проявлениями в обеих группах являются продолжающаяся усталость и общая слабость. Более 60% пациентов в обеих группах после преодоления самой активной фазы острого COVID-19 испытывают по меньшей мере 6 симптомов. К этим симптомам относятся астения, психические и когнитивные нарушения, нарушение сна. При проведении нейропсихологического обследования мы выявили когнитивные нарушения, нарушения в виде депрессии, тревоги и стресса, астенические расстройства. Все указанные нарушения достоверно не отличались по степени выраженности у пациентов с продолжающимся симптоматическим COVID-19 от нарушений у пациентов, обследованных в более поздние сроки с постковидным синдромом. Однако во 2-й группе пациенты достоверно чаще предъявляли жалобы на «туман в голове». Также в обеих группах наблюдалось нарушение обоняния в виде гипосмии.

Заключение

Результаты нашего исследования не показали статистически значимых различий клинических и нейропсихологических характеристик между пациентами с продолжающимся симптоматическим COVID-19 и пациентами с постковидным синдромом, а также лабораторных показателей у пациентов данной категории.

Таким образом, с учетом относительно раннего (через 6 нед.) и длительного (в течение 16 нед.) персистирования последствий острого COVID-19, их клинической гетерогенности рекомендован ранний мультидисциплинарный подход, направленный на выявление и лечение пациентов с последствиями COVID-19, с целью профилактики долгосрочных последствий. Также было показано, что пациенты, имеющие множество сопутствующих заболеваний, среди которых особого внимания заслуживают артериальная гипертензия, ожирение и хронические заболевания легких, являются группой риска развития длительных последствий COVID-19.

Дальнейшее изучение последствий острого COVID-19 необходимо для разработки подхода к профилактике и лечению долгосрочных постковидных нарушений, оказывающих значимое влияние на качество жизни пациентов этой категории.

¹World Health Organization. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): situation report, 48. (Electronic resource.) URL:  www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200308-sitrep-48-covid-19.pdf (access date: 01.07.2024).

²Коронавирус. Онлайн-карта распространения коронавируса. Коронавирус в России и мире. Коронавирус-монитор — интерактивная карта распространения и статистика COVID-19, 2020-2024. (Электронный ресурс). URL:  coronavirus-monitor.info/country/russia/ (дата обращения: 07.01.2024).

³World Health Organization. A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus, 6 October 2021. (Electronic resource.) URL:  www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Post_COVID-19_condition-Clinical_case_definition-2021…. (access date: 01.07.2024).

⁴COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19, 18 December 2020. National Institute for Health and Care Excellence. (Electronic resource.) URL:  www.nice.org.uk/guidance/ng188 (access date: 01.07.2024).

⁵Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 13 (14.10.2021). (Электронный ресурс.). URL: static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/058/211/original/BMP-13.pdf (дата обращения: 07.01.2024).