Результаты применения препарата Мексикор у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с недементными когнитивными нарушениями | Камчатнов П.Р., Приказчиков С.В., Черемин Р.А., Скипетрова Л.А., Чугунов А.В. , Кабанов А.А.

Введение

Известно, что в последние десятилетия заболеваемость и распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2) не-уклонно растут¹ [1, 2]. В ближайшие годы ожидается увеличение количества новых пациентов и, соответственно, экономического бремени заболевания и для пациента, и для системы здравоохранения в целом [3, 4]. Тяжесть течения СД2, степень инвалидизации пациента, прогноз заболевания в значительной степени определяются поражением различных органов-мишеней, в том числе головного мозга.

Результаты многочисленных исследований убедительно продемонстрировали тяжелое прогрессирующее поражение головного мозга у пациентов с СД2 [5, 6]. Установлено, что это заболевание является важным независимым фактором риска развития острых и хронических цереброваскулярных заболеваний, включая ишемический инсульт, и когнитивных нарушений (КН) [7]. В основе сосудистой патологии головного мозга у пациентов с СД2 лежит поражение как магистральных артерий головы (атеросклеротическая макроангиопатия), так и сосудов малого калибра (церебральная микроангиопатия, ЦМА). Исключительно важное практическое значение определения характера поражения сосудов головного мозга связано с тем, что проходимость крупных артерий в настоящее время может быть восстановлена с помощью хирургического лечения, в том числе эндоваскулярного вмешательства [8, 9], тогда как при поражении мелких церебральных артерий, которое невозможно устранить хирургическим путем, требуется тщательно подобранная медикаментозная терапия.

Патогенез КН у больных СД2 сложный. Развитие КН в значительной степени обусловлено сосудистым поражением головного мозга вследствие ЦМА (состояние, которое рассматривают в том числе как хроническую ишемию головного мозга, дисциркуляторную энцефалопатию) [10, 11]. Кроме того, возможно развитие КН вследствие перенесенного ишемического инсульта, обусловленного нарушением проходимости крупных внутричерепных и магистральных артерий головы. Вместе с тем в настоящее время продемонстрирована возможность поражения головного мозга у пациентов с СД2, обусловленного непосредственным воздействием гипергликемии в условиях резистентности к инсулину на нейроны и клетки глии центральной нервной системы (ЦНС) [12]. Показана связь указанных факторов с отложением β-амилоида в ткани головного мозга и последующей нейродегенерацией [13]. Косвенно подтверждают прямое поражение головного мозга при нарушениях углеводного обмена истончение коры больших полушарий, уменьшение объема гиппокампа у пациентов с метаболическим синдромом, не имеющих тяжелого поражения сосудистого русла [14]. Представляет интерес тот факт, что степень атрофии гиппокампа тесно связана с уровнем гликемии [15].

Очевидно, что сочетанное воздействие цереброваскулярного и нейродегенеративного поражения способно привести к быстрому прогрессированию структурных и функциональных изменений головного мозга и, как следствие, к формированию тяжелых КН. Повреждающее действие этих процессов реализуется за счет эндотелиальной дисфункции, расстройств микроциркуляции, активации процессов перекисного окисления с образованием избыточного количества свободных радикалов, активации хронического воспаления низкой интенсивности, нарушения целостности гематоэнцефалического барьера [16, 17]. Очевидно, что терапевтическое воздействие на общие патогенетические механизмы этих процессов может значительно замедлить прогрессирование патологических изменений и способствовать снижению лекарственной нагрузки на организм.

Среди препаратов, способных оказывать воздействие на ключевые механизмы различных патологических процессов, значительный интерес вызывает этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексикор). Препарат обладает мощным антиоксидантным и антигипоксантным эффектом, минимизируя повреждающее действие свободных радикалов на крупные молекулы, мембраны клеток и органелл [18, 19]. Препарат положительно влияет на состояние эндотелия в условиях как острой, так и хронической ишемии, гипергликемии [20]. Результаты ряда клинических исследований продемонстрировали положительное действие этого препарата на состояние когнитивных функций и эмоциональной сферы у пациентов с ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, сочетанными кардиоцеребральными нарушениями [21, 22].

Накоплен значительный опыт применения Мексикора у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, эмоциональными нарушениями и КН. Так, в группе пациентов (n=40), получавших Мексикор в дозе 300 мг/сут на протяжении 8 мес., статистически значимо улучшились показатели внимания, постуральной устойчивости, регуляторных и нейродинамических функций [23]. Авторы отметили хорошую переносимость препарата, возможность его одновременного применения с антиагрегантами и антигипертензивными препаратами.

Значительный интерес вызывают результаты применения Мексикора у пациентов с КН на фоне артериальной гипертензии [24]. Применение этого препарата в комбинации с антигипертензивной терапией позволило добиться более эффективного контроля уровня артериального давления, что, вероятно, обусловлено восстановлением функции эндотелия, и статистически значимого улучшения когнитивных функций.

Показана эффективность применения Мексикора при лечении пациентов с депрессией легкой и средней степени тяжести. Результаты клинического исследования [25] позволили авторам высказать предположение о том, что этот препарат может быть использован в качестве адъювантной терапии в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Важным фактором, ограничивающим эффективность лечения пациентов с хроническими заболеваниями, остается относительно невысокая приверженность выполнению врачебных рекомендаций [26, 27]. Снижению приверженности лечению способствуют отсутствие точного понимания его цели, эмоциональные нарушения, КН. Соответственно, устранение указанных факторов способно улучшить приверженность пациентов лечению и повысить его эффективность.

Цель исследования: оценить влияние применения этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексикор) в составе комплексной терапии СД2 на течение заболевания, показатели качества жизни и состояние эмоциональной сферы у пациентов с недементными КН.

Материал и методы

Проведено проспективное наблюдательное неинтервенционное открытое исследование (контролируемое в параллельных группах), в ходе которого пациенты с СД2 и недементными КН принимали препарат Мексикор в соответствии с инструкцией по его медицинскому применению.

В исследование были включены 100 пациентов с СД2 и додементными КН, которые методом простой рандомизации были распределены в 2 равные группы. Вследствие причин, не связанных со здоровьем (смена места жительства, нежелание принимать участие в наблюдении) из исследования выбыли по 2 пациента из каждой группы, а результаты их обследования исключены из последующего анализа. Пациенты обеих групп в соответствии с имеющимися показаниями получали стандартное лечение, включающее сахароснижающие препараты, антигипертензивные препараты (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов АПФ, диуретики, блокаторы кальциевых каналов), статины и антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел) (табл. 1). Пациенты 1-й группы получали только базисную терапию, пациенты 2-й группы помимо базисной терапии принимали Мексикор по 100 мг 3 р/сут на протяжении 3 мес.

Критерии включения в исследование: наличие СД2, диагностированного в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями1, умеренные когнитивные нарушения (суммарное значение по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (МоСА) 22–24 балла) [28]; возраст 45–70 лет, подписанное добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения в исследование: перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения, черепно-мозговая травма со стойким остаточным неврологическим дефицитом; выраженные КН (значения по шкале MoCA <22 баллов); диагностированные ранее болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные заболевания как причина КН, в том числе сосудистая деменция; воспалительные и демиелинизирующие заболевания ЦНС; хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации (тяжелая сердечная, печеночная, почечная недостаточность, в том числе обусловленная диабетической нефропатией), онкологические заболевания в анамнезе или в настоящее время; прием противодементных препаратов, антипсихотиков, антидепрессантов, антиоксидантов; злоупотребление алкоголем / наркотическая зависимость; нежелание пациента участвовать в исследовании; для пациентов 1-й группы — прием препаратов этилметилгидроксипиридина сукцината.

Обследование проводили в день начала лечения (визит 1), через 1 мес. (визит 2), через 3 мес. (визит 3) и через 6 мес. (телефонное структурированное собеседование, визит 4).

Обследование включало оценку общего состояния, в том числе регистрацию артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и неврологического статуса. Определяли выраженность КН (опросник МоСА), астенического синдрома (субъективная шкала оценки астении (MFI‑20)), ситуативной и личностной тревожности (тест Спилбергера — Ханина и опросник Гамильтона). Качество сна оценивали по опроснику Шпигеля. Кроме того, использовали опросник удовлетворенности лечением диабета (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire, DTSQ) [29], содержащий 8 вопросов. Ответы оценивали по 6-балльной системе: 0 баллов соответствовали полной неудовлетворенности лечением, а 6 баллов — полной удовлетворенности лечением. Качество самоконтроля течения СД2 оценивали по 10-балльной шкале Diabetes Self-Management Questionnaire (DSMQ) [30, 31]. Во время визитов 2 и 3 регистрировали нежелательные явления (НЯ), определяли их тяжесть и связь с проводимым лечением.

Для статистического анализа использовали пакет программ SPSS 21.0 (IBM, США). Данные представлены в виде абсолютных значений и долей, средних значений и стандартного отклонения (M±m), непараметрические показатели — в виде медианы (Me) и 1-го и 3-го квартилей [Q1; Q3]. Отличия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты исследования

Группы были сопоставимы между собой по полу, среднему возрасту, характеру и тяжести коморбидной патологии (табл. 2). Между группами исходно отсутствовали статистически значимые отличия выраженности КН, эмоциональных и астенических нарушений (табл. 3).

На фоне лечения у пациентов 2-й группы с визита 3 регистрировался статистически значимый прирост показателей опросника MoCA (см. табл. 3). У пациентов 1-й группы показатели оставались стабильными на протяжении всего периода исследования, во время визитов 3 и 4 они оказались несколько ниже, чем у пациентов 2-й группы, однако отличия не носили статистически значимого характера.

Исходно выраженность астении у пациентов обеих групп была сопоставима, при анализе по субшкалам опрос-ника MFI-20 значимые отличия также отсутствовали (см. табл. 3). С визита 3 у пациентов 2-й группы показатели снизились значительно (порядка 15%) и статистически значимо, на визите 4 указанные значения оставались на прежнем уровне и были значимо ниже, чем исходные. У пациентов 1-й группы значения по опроснику MFI-20 оставались стабильными на протяжении всего периода исследования. На визитах 1 и 2 они существенно не отличались от таковых во 2-й группе, а на визитах 3 и 4 оказались статистически значимо выше по сравнению со 2-й группой (p<0,05). Значимые отличия были выявлены по всем субшкалам опросника MFI-20, что свидетельствует о большей выраженности астенических нарушений у пациентов 1-й группы на визитах 3 и 4.

Показатели личностной тревожности, оцениваемые на основании опросника Спилбергера, существенно не отличались между группами, также отсутствовали значимые отличия исходных показателей и значений, зарегистрированных на последующих визитах (см. табл. 3).

Уровень ситуационной тревожности, рассчитанный на основании опросника Спилбергера, у пациентов 1-й группы оставался стабильным на протяжении всего периода исследования, тогда как у пациентов 2-й группы с визита 3 он статистически значимо уменьшился (на 13%, p<0,05) (см. табл. 3). На визитах 1 и 2 значения между группами не отличались, а на визитах 3 и 4 уровень ситуационной тревожности оказался статистически значимо выше у пациентов 1-й группы (p<0,05).

Исходные значения выраженности тревоги по шкале Гамильтона не отличались между группами на визитах 1 и 2. Во 2-й группе с визита 3 значительно уменьшились показатели тревоги. У пациентов 1-й группы показатели оставались стабильными на протяжении всего периода исследования и на визитах 3 и 4 оказались статистически значимо выше, чем у пациентов 2-й группы (p<0,05; см. табл. 3). Аналогичным образом выраженность депрессии по результатам обследования по шкале Гамильтона на визитах 1 и 2 не отличалась между группами. У пациентов 2-й группы с визита 3 статистически значимо уменьшилась выраженность депрессивных нарушений, при этом отличия на визитах 3 и 4 оказались статистически значимыми как по сравнению с исходным уровнем, так и по сравнению с пациентами 1-й группы, у которых выраженность депрессии не изменилась (p<0,05; см. табл. 3).

Анализ результатов контроля и самоконтроля гликемии у пациентов с СД2 и удовлетворенности проводимой терапией продемонстрировал, что показатели удовлетворенности лечением и оценка качества самоконтроля проводимого лечения были выше у пациентов 2-й группы, а отличия между группами носили статистически значимый характер (табл. 4).

При оценке качества ночного сна у пациентов обеих групп исходно наблюдались умеренные нарушения: трудности засыпания, частые пробуждения (см. рисунок). За период наблюдения у пациентов 1-й группы показатель качества ночного сна существенно не изменился. У пациентов 2-й группы во время визитов 3 и 4 наблюдалось статистически значимое уменьшение количества ночных пробуждений (p<0,05) и облегчение засыпания (p<0,05) по сравнению с исходным уровнем, при этом отличия носили статистически значимый характер по сравнению с 1-й группой (p<0,05).

Анализ показателей качества жизни по шкале SF-36 выявил, что исходные показатели существенно не отличались в обеих группах (табл. 5).

 Показатели доменов, характеризующих наличие болевого синдрома и его роль в снижении качества жизни, не отличались от нормальных, тогда как значения доменов общее состояние здоровья (ОСЗ), психологическое здоровье и физическое функционирование (ФФ) оказались значимо ниже нормы. При повторной оценке во время визита 3 оказалось, что у пациентов 1-й группы статистически значимые отличия по сравнению с исходным уровнем отсутствовали, а у пациентов 2-й группы значения показателей доменов ОСЗ и шкала жизнеспособности оказались значимо выше, чем у пациентов 1-й группы (p<0,05 для обоих показателей). Также повысились значения доменов ФФ и ролевое физическое функционирование, однако отличия оказались статистически незначимы.

На протяжении всего исследования ни у одного из пациентов обеих групп не было зарегистрировано ни одного НЯ.

Обсуждение

Сахарный диабет 2 типа сопровождается поражением различных органов, при этом наиболее часто страдает головной мозг. Важным клиническим синдромом поражения ЦНС у пациентов с СД2 являются КН, которые при отсутствии адекватной терапии способны прогрессировать до деменции тяжелой степени [5, 6]. Развитие КН сопровождается комплексом эмоциональных и поведенческих расстройств, в том числе повышением уровня тревожности и депрессией, диссомническими нарушениями, астенией. Указанные расстройства способны в значительной степени снижать качество жизни, оказывая существенное влияние на общее состояние пациентов и их приверженность лечению. В результате ряда исследований было продемонстрировано, что нередко именно КН являются ключевой причиной инвалидизации пациентов и снижения показателей качества жизни [7, 8]. Причины КН у пациентов с СД2 включают макро- и микрососудистое поражение головного мозга, нейродегенеративный процесс, нередко эти механизмы оказывают взаимно потенцирующее влияние, приводя к более быстрому прогрессированию нев-рологического дефицита и КН [11].

Учитывая существование ряда общих патогенетических механизмов нейродегенеративного и цереброваскулярного патологических процессов, включая избыточное образование свободных радикалов, тканевую гипоксию, нарушение чувствительности тканей к инсулину и пр., представляется перспективным применение препаратов, способных оказывать воздействие на эти механизмы, для предупреждения и замедления прогрессирования КН у пациентов с СД2. Именно поэтому в представленном исследовании оценивали эффективность этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексикор) у пациентов с КН и СД2.

Применение препарата Мексикор по 100 мг 3 р/сут на протяжении 3 мес. сопровождалось статистически значимым улучшением состояния когнитивных функций, о чем свидетельствует положительная динамика по опрос-нику MoCA. Улучшение наступало через 3 мес. от начала лечения и сохранялось практически на том же уровне спустя 3 мес. после его окончания. Полученные результаты свидетельствуют о том, что положительный эффект применения препарата пролонгирован и не ограничивается периодом его назначения.

Результаты проведенного исследования продемонстрировали, что применение препарата Мексикор на протяжении 3 мес. у пациентов с СД2 и субсиндромальными проявлениями тревоги и депрессии сопровождалось статистически значимым уменьшением выраженности астенических, тревожных и депрессивных нарушений при сопоставлении как с исходным уровнем, так и с группой сравнения. Одновременно улучшились показатели ночного сна. Очевидно, устранение повышенной тревожности привело к облегчению засыпания и формированию более качественного ночного сна с незначительным количеством пробуждений.

Применение препарата Мексикор в составе комплексной терапии у пациентов с СД2 и додементными КН сопровождалось статистически значимым повышением эффективности проводимого лечения и качества контроля гликемии. Данный факт представляется исключительно важным, учитывая сведения о снижении приверженности лечению у пациентов с хроническими заболеваниями, эмоциональными расстройствами и КН.

В настоящем исследовании было показано, что лечение Мексикором не сопровождалось случаями лекарственных взаимодействий и хорошо переносилось пациентами. Последнее особенно важно для пациентов с коморбидными заболеваниями, в том числе для пациентов с СД2, нуждающихся в систематическом одновременном приеме целого ряда лекарственных препаратов. В ходе исследования не было зарегистрировано ни одного НЯ. Положительные клинические эффекты препарата — улучшение когнитивных функций, эмоционального состояния и уменьшение выраженности диссомнии и астении — обусловили улучшение целого ряда показателей качества жизни пациентов.

Заключение

Полученные данные свидетельствуют об эффективности препарата Мексикор у пациентов с СД2 и додементными КН. Применение препарата на протяжении 3 мес. позволяет стабилизировать состояние когнитивных функций, существенно уменьшить выраженность эмоциональных расстройств. Положительные эффекты применения препарата ассоциированы с повышением удовлетворенности пациентов проводимой терапией и повышением показателей качества жизни. Указанные эффекты препарата, наряду с хорошей переносимостью и отсутствием зарегистрированных случаев значимых лекарственных взаимодействий и НЯ, позволяют рекомендовать его применение у больных СД2 в составе комплексной терапии.    

 

¹Клинические рекомендации. Сахарный диабет 2 типа у взрослых. 2022. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/290_2 (дата обращения: 15.01.2024).