Введение
Распространенность нарушений углеводного обмена увеличивается с возрастом: по данным Американской диабетической ассоциации, четверть людей старше 65 лет имеют сахарный диабет (СД) 2 типа (СД2), еще половина — предиабетические нарушения углеводного обмена [1]. В мире среди населения в возрасте от 20 до 79 лет доля пациентов с СД варьируется от 4 до 8,1%, достигая максимума в период 60–64 лет [2]. В РФ данный показатель составляет в среднем около 7% [2]. По данным Федерального регистра сахарного диабета России, более 60% пациентов с СД2 — люди пожилого возраста [3]. И даже у людей, не имеющих нарушений углеводного обмена, по результатам наиболее крупного Балтиморского лонгитудинального исследования старения (BLSA), включившего 2700 участников, с возрастом уровни глюкозы при проведении орального глюкозотолерантного теста повышались с каждым десятилетием, пока не достигли пика на седьмом десятилетии. Такая тенденция объясняется рядом патогенетических особенностей пожилого возраста: уменьшение уровня физической активности и изменение характера питания приводят к изменениям композиционного состава тела (увеличение доли жировой ткани и уменьшение доли тощей массы тела), что, в свою очередь, может сопровождаться повышением инсулинорезистентности (ИР), гиперинсулинемией, повышением глюконеогенеза в печени. Также не исключается, что с возрастом нарушается секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы, однако результаты исследований в отношении этого вопроса остаются неоднозначными [4].
Неоднозначными оказываются и данные о влиянии нарушений углеводного обмена на развитие гериатрических синдромов (ГС) и продолжительность жизни. Так, в группе пожилых людей описана взаимосвязь между состоянием углеводного обмена и некоторыми ГС: более высокая распространенность старческой астении, когнитивных нарушений, депрессии, саркопении и полипрагмазии у пациентов с СД2 [5, 6]. Однако по результатам канадско-китайского исследования 2016 г. когорты долгожителей со средним возрастом 93,7 года метаболический синдром не показал статистически значимой ассоциации со смертностью [7]. Тогда авторы предположили, что в этом возрасте на первый план выходят другие гериатрические проблемы, такие как синдром старческой астении [7].
Известно, что для долгожителей в целом характерна более низкая распространенность СД, что может быть связано с его отрицательным влиянием на продолжительность жизни. Так, в многоцентровом китайском исследовании среди 1002 участников в возрасте 100+ лет СД был выявлен у 9,5%, предиабет (нарушение гликемии натощак) — у 8,1%, среди более молодых участников (798 человек в возрасте 80–99 лет) — у 11,4 и у 4,4% соответственно [8]. В других зарубежных исследованиях СД у долгожителей диагностировался также достаточно редко, его имели не более 10% участников [9, 10].
Перед нами встала проблема отсутствия данных о состоянии углеводного обмена в группе долгожителей в российской популяции. В то же время остается множество вопросов: сохраняется ли у долгожителей тенденция к росту распространенности СД и предиабетических нарушений, связаны ли они с возраст-ассоциированными проблемами (включая ГС), определяет ли наличие СД долгосрочные прогнозы в этой категории пациентов. Отдельной проблемой является и возможная неоднозначность критериев постановки диагноза «сахарный диабет» в глубоко пожилом возрасте. В данном исследовании мы рассмотрели ассоциации между нарушениями углеводного обмена и наличием ГС у долгожителей, а также годовыми исходами.
Цель исследования — оценить состояние углеводного обмена у долгожителей в Центральной России и изучить его взаимосвязь с гериатрическим статусом и смертностью в течение 1 года.
Содержание статьи
Материал и методы
Данное когортное исследование выполнено в рамках крупного научно-исследовательского проекта по изучению состояния здоровья долгожителей России, проводимого на базе ОСП РГНКЦ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России совместно с ФГБУ «ЦСП» ФМБА России. В исследуемую группу включались лица в возрасте 90 лет и старше, предоставившие письменное информированное согласие на участие в исследовании. Выборка формировалась произвольным способом: поиск участников осуществлялся с привлечением социальных служб, пансионатов для ветеранов труда, геронтологических центров и других гериатрических служб Москвы и ближайших регионов (Московской, Владимирской, Калужской, Тверской и Тульской областей). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ОСП РГНКЦ РНИМУ им. Н.И. Пирогова, протокол № 30 от 24.12.2019.
Участникам исследования проводилась комплексная гериатрическая оценка со сбором анамнеза, применением гериатрических шкал и опросников (шкала оценки функционального статуса Бартел, шкала оценки деятельности в повседневной жизни Activities of Daily Living Scale, ADL), шкала оценки инструментальной деятельности в повседневной жизни (Instrumental Activities of Daily Living Scale, IADL), краткая батарея тестов физического функционирования, динамометрия, скрининг «Возраст не помеха»). Подтверждение диагноза «старческая астения» проводилось при наборе 7 и менее баллов по результатам краткой батареи тестов физического функционирования и по решению врача-гериатра на основе актуальных клинических рекомендаций. Пациенты, набравшие 7 и более баллов по шкале IADL, рассматривались как зависимые от посторонней помощи. Оценка когнитивного статуса осуществлялась с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE): значение <24 баллов расценивалось как пороговое для выявления когнитивных нарушений. Учитывая невозможность контроля изменений в домашних условиях, данные о росте и массе тела пациентов брали из имеющейся на руках медицинской документации. Исходя из значений роста и массы тела рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), результаты которого интерпретировались согласно рекомендациям ВОЗ. Окружность талии (ОТ) измерялась с помощью сантиметровой ленты по стандартным рекомендациям, ОТ ≥94 см у мужчин и ≥80 см у женщин указывала на наличие абдоминального ожирения. Динамометрия проводилась с помощью кистевого электронного динамометра ДМЭР-120 (производитель АО «ТВЕС», Россия), каждому пациенту предоставлялось две попытки на ведущую руку. Выводы о наличии саркопении делались на основании лучшего показателя динамометрии: применялись референсные значения с учетом пола и ИМТ. Для оценки статуса питания использовалась краткая шкала оценки питания (Mini Nutritional assessment, MNA): значение <17 баллов свидетельствовало о наличии у участника мальнутриции. О наличии полипрагмазии свидетельствовало применение исследуемым 5 и более препаратов для постоянной терапии. Заключение о наличии недержания делалось врачом-исследователем по результатам тематических вопросов в структуре комплексной гериатрической оценки.
Всем участникам проводился забор образцов крови натощак с последующей оценкой показателей углеводного обмена: глюкоза (фотометрический метод) и инсулин (хемилюминесцентный анализ) с последующим расчетом индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR), гликированного гемоглобина (HbA1c), а также капиллярный электрофорез.
Через 1 год после включения в исследование его участникам или их родственникам звонили по телефону, уточняя статус долгожителя (жив/умер), а также дату и причину смерти.
Интерпретация состояния углеводного обмена проводилась согласно актуальным клиническим рекомендациям [11]: участник со значениями глюкозы плазмы натощак (ГПН) ≥6,1 ммоль/л и/или HbA1c ≥6,0%, а также те, кто имел СД по данным анамнеза, и те, кто получал сахароснижающие препараты на момент обследования, были отнесены в группу «Нарушения углеводного обмена». Все остальные участники расценивались как не имеющие нарушений углеводного обмена. Вывод о наличии ИР делался в случае значения HOMA-IR≥2,7.
Статистический анализ данных проводился с помощью языков программирования R (версия 4.1.3) и Python (версия 3.9.12). Данные о некоторых показателях представлены лишь для части когорты ввиду невозможности получения достоверных данных у ряда участников (когнитивные нарушения, физические ограничения, препятствующие проведению измерений), неосведомленности лиц, осуществляющих уход за ними, а также при отсутствии медицинской документации.
Числовые переменные описывались с помощью следующих статистик:
-
Для всех переменных рассчитывалось количество непропущенных значений (N).
-
Нормальность распределения переменных рассчитывалась при помощи критериев Шапиро — Уилка.
-
Для переменных с нормальным распределением рассчитывались арифметическое среднее (M) и стандартное отклонение (SD). Для сравнения групп использовался критерий Стьюдента в случае двух групп и ANOVA в случае трех и более групп.
-
Для переменных с распределением, отличным от нормального, рассчитывались медиана (Me) и первый, третий квартили [Q1; Q3]. Для сравнения групп использовался критерий Манна — Уитни в случае двух групп и критерий Краскелла — Уоллиса в случае трех и более групп.
Категориальные переменные описывались с помощью абсолютных и относительных количеств участников (в процентах с точностью до второго знака после запятой). Для сравнения использовался критерий χ2. Ассоциация показателей углеводного обмена с ГС и смертностью в течение 1 года оценивалась с помощью логистической регрессии, пол и возраст вводились в качестве ковариат. Множественная проверка гипотез учитывалась введением поправки Бенджамини — Хохберга.
Результаты исследования
Исследование стартовало в 2019 г. и продолжается в настоящее время. В текущий анализ вошли 3811 участников. Для всех них имелись данные о показателях, необходимых для оценки углеводного обмена. Медиана возраста составила 92 [91; 94] года; полная описательная характеристика исследуемой группы представлена в таблице 1. В исследуемой группе преобладали участники с нормальной и избыточной массой тела, доля пациентов с ожирением составила 15,2%. У 72,9% пациентов значения ОТ соответствовали абдоминальному ожирению. Ожирение по данным ИМТ (n=3609) зарегистрировали у 551 (15,3%) участника исследования.
В общей когорте широко представлены ГС: наиболее распространенными были зависимость от посторонней помощи, саркопения, сенсорный дефицит, старческая астения — они были диагностированы более чем у 85% участников (см. табл. 1). Также стоит отметить, что медианный уровень глюкозы во всей когорте исследуемых долгожителей, а также интерквартильный размах находятся в пределах нормы (см. табл. 1).
В исследуемой когорте в группу «Нарушения углеводного обмена» были отнесены 1393 (36,6%) человека, у 63,4% (2418 человек) состояние углеводного обмена соответствовало норме. Межгрупповое сравнение основных клинических показателей и представленности ГС отображено в таблице 2. Гендерные различия между группами не обнаружены.
В группе с нарушениями углеводного обмена ИМТ был статистически значимо выше (см. табл. 2). Доля пациентов с ожирением по результатам оценки ИМТ в данной группе составила 20,6%, в то время как лишь 12,3% участников без нарушений углеводного обмена имели ожирение. Однако по представленности абдоминального ожирения группы значимо не различались.
Статистически значимые различия между группами были выявлены для трех ГС: депрессия, ортостатическая гипотензия и полипрагмазия, с наибольшей их представленностью в группе пациентов с нарушениями углеводного обмена. Дополнительно мы проверили, сохраняется ли ассоциация данных ГС с углеводным обменом при введении поправки на пол и возраст. Результаты представлены в таблице 3.
Для 2266 человек была получена информация о годовом исходе. При рассмотрении основных биохимических показателей, связанных с углеводным обменом, в группах умерших и выживших долгожителей были получены интересные закономерности (см. табл. 3). Так, увеличение уровня инсулина на 1 мкЕд/мл снижало риск смерти в течение 1 года на 2% (отношение шансов (ОШ) 0,98; p=0,001), а увеличение HOMA-IR на 1 единицу также снижало риск смерти на 3% (ОШ 0,97, р=0,02). Для уровня глюкозы и HbA1c, как и самого факта наличия нарушений углеводного обмена, не выявили статистически значимых ассоциаций.
Индекс инсулинорезистентности HOMA сильно зависит от возраста, при этом в нашей когорте он снижается с каждым годом (коэффициент корреляции -0,0278, p<0,001) (рис. 1). В связи с этим для более подробного изучения ассоциации HOMA-IR со смертностью мы выбрали наиболее многочисленную группу участников одинакового возраста, для которых есть информация о годовых исходах. В эту группу вошел 541 человек в возрасте ровно 90 лет.
Для группы 90-летних была снова оценена зависимость риска смерти в течение 1 года от HOMA-IR (ОШ с поправкой на пол равно -0,346, p=0,005). Было обнаружено, что медианный уровень HOMA-IR у выживших равен 1,605, тогда как для умерших — 1,387 (рис. 2), эти значения статистически значимо различаются (p=0,009). Интересно, что при разбиении HOMA-IR на квартили обнаруженная отрицательная ассоциация со смертностью сохраняется только в первом квартиле, т. е. для HOMA-IR≤0,92 (ОШ с поправкой на пол равно 0,406, p=0,026). Для значений выше 0,92 статистическая значимость обсуждаемой зависимости теряется.
Обсуждение
В данном исследовании впервые в России детально проанализировано состояние углеводного обмена в малоизученной когорте долгожителей и его ассоциация с наличием различных ГС. Несмотря на множественные ограничения, исследование позволяет обнаружить некоторые интересные закономерности.
Предполагалось, что нарушения углеводного обмена в изучаемой группе (участники в возрасте 90 лет и старше) будут встречаться довольно редко в связи с неблагоприятным воздействием СД на продолжительность жизни. Однако представленность нарушений углеводного обмена в нашей когорте долгожителей составила 36,6%, что значимо выше по сравнению с результатами зарубежных работ [8–10, 12–15]. Необходимо отметить, что наша выборка не является репрезентативной: все долгожители проживали только в Центральном регионе РФ, и 40,3% участников были набраны из стационаров и поликлиник. В связи с этим мы не можем экстраполировать долю пациентов с нарушениями углеводного обмена на всю популяцию долгожителей России и не говорим о распространенности данного состояния среди людей старше 90 лет в нашей стране.
Одним из факторов риска развития нарушения углеводного обмена является ожирение. Так, участники с нарушением углеводного обмена ожидаемо имели более высокие значения ИМТ, однако эта разница была не столь значима с клинической точки зрения. При этом в целом в исследуемой когорте доля участников с ожирением, выявленным на основании ИМТ, составила 15,3%, что сопоставимо с данными Всемирной организации здравоохранения по общей популяции [16]. Значения ОТ соответствовали критериям абдоминального ожирения почти у 3/4 участников. Однако нельзя исключать из рассмотрения искажение результатов измерений из-за выраженных изменений осанки, которые широко распространены в этой группе, а также других анатомических и физиологических особенностей (абдоминальные грыжи, слабость мышц брюшной полости, метеоризм на фоне снижения перистальтики), обусловливающими увеличение объема живота. Важно отметить, что у большей части (более 75%) исследуемых долгожителей HOMA-IR находился в пределах нормы (<2,7), однако такие показатели могут быть связаны не только с отсутствием ИР, но и с приемом сахароснижающих препаратов.
При межгрупповом сравнении в группе с углеводными нарушениями чаще встречалась полипрагмазия (см. табл. 2). Данная ассоциация сохраняется при введении поправок на пол и возраст и предположительно имеет двойственную природу. С одной стороны, это может быть связано с тем, что данные пациенты дополнительно принимают сахароснижающие препараты. С другой стороны, сам по себе прием некоторых групп лекарственных препаратов может приводить к нарушениям углеводного обмена и гипергликемии, например, в связи с содержанием моносахаридов в составе. К сожалению, в нашем исследовании не уточнялся прием сахароснижающих препаратов, поэтому данный вопрос нуждается в более подробном изучении.
У долгожителей с нарушениями углеводного обмена также чаще встречалась депрессия. В нашем исследовании повышение уровня глюкозы на 1 ммоль/л увеличивало риск наличия депрессии на 10% (см. табл. 3), что не противоречит мировым данным. Так, метаанализ, включавший в себя участников разного возраста, показал, что участники с СД имели значительно более высокий риск наличия депрессии, чем участники без данного заболевания [13]. Согласно данным отдельных исследований до 30% людей с СД в старческом и пожилом возрасте также имеют и симптомы депрессии [5, 17, 18]. Депрессия может быть одной из причин возникающих у долгожителей нарушений углеводного обмена в связи с тем, что она может приводить к дефициту физической активности, курению или повышенному потреблению пищи, а также к повышенному уровню кортизола, ИР и повышению уровня провоспалительных факторов. В то же время наличие СД также может способствовать возникновению или усугублять симптомы депрессии за счет того, что данное заболевание может приводить к функциональным нарушениям и к снижению качества жизни [19]. Таким образом, долгожителей с нарушениями углеводного обмена необходимо тщательно обследовать на наличие у них симптомов депрессии.
Также была показана ассоциация между нарушениями углеводного обмена и наличием ортостатической гипотензии. Повышение уровня глюкозы на 1 ммоль/л увеличивало риск наличия ортостатической гипотензии на 13%, также на 1% риск повышался при повышении уровня инсулина на 1 мкЕд/мл. Подобная ассоциация соотносится с зарубежными исследованиями. Так, J. Gannon et al. [20] в исследовании с выборкой из 3222 человек старше 50 лет выяснили, что среди участников с СД ортостатическая гипотензия была выявлена у 22%, а среди участников без СД — у 13%.
Интересно, что в нашем исследовании не было показано статистически значимых ассоциаций с ключевыми ГС, которые значительно влияют на сохранность и определяют благополучие старения: старческой астенией, деменцией и саркопенией. Наличие данных ассоциаций ожидалось исходя из ранее опубликованных результатов исследований, выполненных с участием более молодых пациентов [6, 21–23]. Не было показано и значимой ассоциации наличия нарушений углеводного обмена со смертностью в течение 1 года. Такие результаты могут объясняться рядом причин. Во-первых, в развитии данных ГС имеет значение не только факт наличия углеводных нарушений, но и степень декомпенсации углеводного обмена [23, 24]. Во-вторых, СД мог развиться уже после возникновения этих ГС; однако данных о стаже СД у наших испытуемых нет, что не позволяет проверить данную гипотезу. В-третьих, для долгожителей показано, что в ассоциации со смертностью на первый план выходят такие ГС, как астения, тогда как метаболические нарушения не играют большой роли [7].
Дополнительно мы оценили взаимосвязь между смертностью долгожителей в течение 1 года и уровнем биохимических показателей крови, отражающих углеводный обмен. Анализ показал наличие интересных закономерностей: повышение уровня инсулина на 1 мкЕд/мл снижало риск смертности на 2%, увеличение HOMA-IR на 1 единицу снижало риск на 3%. При этом более низкие значения HOMA-IR были характерны для более возрастных долгожителей, что коррелирует с ранее представленными данными о снижении HOMA-IR у здоровых 90-летних и 100-летних людей [25]. Для разрешения присутствующего парадокса мы выделили группу 90-летних долгожителей (n=541) и проанализировали взаимосвязь HOMA-IR и годовых исходов, тем самым исключив возраст из рассмотрения. Интересно, что отрицательную ассоциацию со смертностью показали только самые низкие значения HOMA-IR (до 0,93), для более высоких терялась статистическая значимость результатов. Обнаруженные закономерности будут проверены на более крупных выборках долгожителей в дальнейшем.
Однако полученные результаты дают нам повод предположить, что в глубоко пожилом возрасте существует некий оптимум показателей углеводного обмена, выше и ниже которого присутствует риск развития ГС и смертности. В связи с этим кажется целесообразным пересмотр целевых значений для биохимических показателей, которые отражают интенсивность нарушений углеводного обмена у пожилых людей и долгожителей. Подобные изменения помогли бы гериатрам более точно делать прогнозы для пациентов старшего возраста. Данный аспект должен быть исследован подробнее.
Ограничения исследования
Индекс массы тела — весьма ориентировочный параметр, не отражающий композиционный состав тела, что не дает в полной мере определить риски метаболических нарушений. Однако в рамках обследования на дому выполнение инструментальных исследований не представлялось возможным.
В исследовании не проводился оральный глюкозотолерантный тест, который мог бы выявить постпрандиальную гипергликемию у пациентов с нормальным уровнем тощаковой гликемии и гликированного гемоглобина. Следовательно, представленность предиабетических нарушений углеводного обмена в реальности могла быть выше. Также для полноценного исследования влияния углеводного обмена на сохранность долгожителей необходимы данные о приеме сахароснижающей терапии и длительности СД, которые в описанном исследовании не представлены.
Более того, набранная для исследования выборка не была репрезентативной, соответственно, результаты, полученные на данной выборке, не могут быть экстраполированы на других долгожителей в РФ.
Направления дальнейших исследований
Требуется дальнейшее изучение оценки взаимосвязи нарушений углеводного обмена с коморбидными состояниями и социальными факторами. Более подробного диабетологического описания заслуживают пациенты с СД; характеристика этой группы будет представлена в последующих публикациях. Потенциал имеют и исследования, направленные на пересмотр и валидацию целевых значений биохимических параметров крови для глубоко пожилых пациентов.
Заключение
Полученные результаты не позволяют сделать однозначного заключения о роли нарушений углеводного обмена у долгожителей. С одной стороны, обнаруженные взаимосвязи свидетельствуют о том, что долгожители с нарушениями углеводного обмена могут являться группой риска по наличию депрессии и ортостатической гипотензии, что диктует необходимость тщательного скрининга и мониторинга данных состояний у этой группы пациентов. С другой стороны, мы не выявили значимой ассоциации между наличием нарушений углеводного обмена и смертностью в течение 1 года, что позволяет сделать вывод о том, что, вероятно, возраст возникновения заболевания и его продолжительность играют бόльшую роль, чем просто факт наличия нарушений углеводного обмена в глубоко пожилом возрасте, а нарушения метаболизма глюкозы у долгожителей не являются определяющими прогноз выживаемости факторами. Полученные нами взаимосвязи между HOMA-IR и смертностью позволяют предположить, что для долгожителей существует оптимальный диапазон значений, который ассоциирован с лучшей выживаемостью, однако данная гипотеза нуждается в проведении дальнейших проспективных исследований.
Источники финансирования
Исследование выполнено при финансовой поддержке Федерального медико-биологического агентства.
Авторский коллектив выражает благодарность Л.В. Майтесян, А.С. Кругликовой, И.В. Тарасовой, В.Р. Матюхиной и другим врачам и медицинским сестрам за набор пациентов и техническую организацию исследования, А.А. Акопян за набор участников и формирование базы данных, Д.Е. Королеву за организацию забора, транспортировки и хранения биообразцов.
Информация с rmj.ru
Загрузка...
