Терапевтические возможности препарата сакубитрил + валсартан на примере пациентки с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса | Резник Е.В., Столбова С.К.

Введение

В настоящее время около 64 млн человек в мире страдают хронической сердечной недостаточностью (ХСН), более половины из них не имеют снижения фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Основными причинами сердечной недостаточности с сохраненной ФВ являются артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет 2 типа (СД2) [1–4].

Сердечная недостаточность с сохраненной ФВ (СНсФВ) представляет собой актуальнейшую проблему, поскольку имеет неблагоприятный прогноз, на который не оказывает положительного влияния стандартная терапия, эффективная при сердечной недостаточности с низкой ФВ (СНнФВ). СНсФВ отличается высокой частотой обращаемости за медицинской помощью [1–4]. 

Патогенез СНсФВ                        

У всех пациентов с ХСН вне зависимости от ФВ ЛЖ в основе патогенеза лежит нейрогуморальный дисбаланс (с активацией вазоконстрикторных систем — ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатоадреналовой, системы эндотелинов, а также снижением эффектов натрийуретических пептидов и компенсаторным увеличением концентрации их предшественников в крови) и ремоделирование миокарда. Поскольку самой распространенной причиной СНсФВ является АГ, ремоделирование миокарда можно рассмотреть на примере гипертонического сердца [1–4]. Одновременно с регулярным повышением АД начинают развиваться концентрическая гипертрофия миокарда, интерстициальный и периваскулярный фиброз. Далее происходит срыв компенсаторных механизмов, прогрессирование дезадаптивной гипертрофии и диастолической дисфункции. Нарастание концентрической гипертрофии приводит к прогрессированию диастолической дисфункции и ретроградному повышению давления в левом предсердии (ЛП), его дилатации, нарушениям ритма сердца (НРС) (рис. 1) [5].

Диагностика СНсФВ

Симптомы и признаки СНсФВ неспецифичны, поэтому для подтверждения наличия СН у таких пациентов необходимо проведение дополнительных лабораторных и инструментальных исследований [6, 7].

Ведущую роль в постановке диагноза играет эхокардиография (ЭхоКГ), которая позволяет выявить признаки диастолической дисфункции:

изменение скоростей пиков трансмитрального потока (скорости наполнения ЛЖ в раннюю диастолу (Е); скорости наполнения ЛЖ в систолу предсердий (А), соотношения скоростей наполнения ЛЖ в раннюю диастолу и в систолу предсердий (Е/А));

снижение средней скорости движения фиброзного кольца митрального клапана (е’) <7–10 см/с;

увеличение соотношения Е к e´ средней (Е/е’) ≥14;

увеличение индекса объема ЛП ≥34 мл/м2 и скорости трикуспидальной регургитации ≥2,8 м/с.

Наличие ≤1 из указанных признаков свидетельствует о нормальной диастолической функции ЛЖ, двух признаков — возможной диастолической дисфункции ЛЖ, трех признаков — диастолической дисфункции ЛЖ [6]. У некоторых пациентов с СНсФВ диастолическая дисфункция может отсутствовать в покое и появляться только при физической нагрузке. В данном случае для правильной постановки диагноза необходимо проведение стресс-тестов.

Традиционным методом подтверждения наличия ХСН считается определение повышенного уровня натрийуретических пептидов (НУП) в крови. Однако сочетание АГ и ожирения, часто сопровождающее СД2, предрасполагает к дефициту НУП и делает данный тест малоспецифичным для выявления ХСН в этой группе пациентов. По результатам работы V.Y. Anjan et al. [8], было выявлено, что около трети пациентов с СНсФВ имеют нормальный уровень НУП. Авторы предположили, что это может быть связано с нарушенным взаимодействием НУП с рецепторами адипоцитов, механизмы которого к настоящему времени изучены недостаточно.

Натрийуретические пептиды имеют ряд положительных эффектов, в том числе снижают активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, усиливают натрийурез и диурез, оказывают вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты. Однако эти пептиды представляют собой нестабильные соединения и разрушаются под действием неприлизина [9]. В связи с этим неприлизин представляет собой привлекательную терапевтическую мишень: нейтрализация этого субстрата может продлить время существования НУП, способствовать реализации их благоприятных эффектов, что поможет значительно замедлить темпы прогрессирования ХСН и поражения органов-мишеней. На основании этой теории был разработан новый класс препаратов, комплексно воздействующих на два важнейших звена в патогенезе ХСН: антагонист рецепторов ангиотензина и ингибитор неприлизина (АРНИ), представителем которого является препарат сакубитрил + валсартан.

Лечение СНсФВ

До недавнего времени считалось, что лечения, улучшающего прогноз у пациентов с СНсФВ, не существует. Стандартная терапия ХСН, значительно улучшающая прогноз у пациентов с СНнФВ (β-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР), ингибиторы глюкозо-натриевого ко-транспортера 2-го типа (SGLT2)), не доказала своей эффективности в группе СНсФВ [6, 10]. Однако к настоящему времени проведено несколько крупных рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности и безопасности АРНИ: PARAMOUNT (Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioN fraction; проспективное сравнение АРНИ с БРА при СНсФВ, n=301), PARAGON-HF (Prospective comparison of ARNI with ARB Global Outcomes in HF with preserved ejection fraction; проспективное сравнительное исследование АРНИ с БРА по лечению СНсФВ, n=4822), PARALLAX (A Randomized, Double-blind Controlled Study Comparing LCZ696 to Medical Therapy for Comorbidities in HFpEF Patients, сравнение АРНИ со стандартной медикаментозной терапией у пациентов с СНсФВ и АГ в анамнезе, n=2572), результаты которых дают надежду на возможность улучшения исходов в данной когорте больных [10–15].

По результатам исследования PARAMOUNT, применение АРНИ в сравнении с БРА приводило к обратному ремоделированию и уменьшению объема ЛП на 4,6% от исходного (р=0,003), что актуально для профилактики такого часто встречающегося при ХСНсФВ нарушения ритма сердца, как фибрилляция предсердий. При хронической болезни почек (ХБП) в группе АРНИ снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) в течение 36 нед. наблюдения происходило медленнее, чем в группе валсартана (-1,6 мл/мин/1,73 м2 по сравнению с -5,2 мл/мин/1,73 м2, р=0,007). В данном исследовании отмечено значимое улучшение функционального класса (ФК) по Нью-йоркской ассоциации сердца (NYHA) в группе АРНИ в сравнении с группой валсартана к 36-й неделе (рис. 2) [10].

Сравнение прогноза и качества жизни на фоне терапии БРА и АРНИ проводилось в исследовании PARAGON-HF [11]. Прием АРНИ по сравнению с БРА сопровождался более низким риском госпитализаций по поводу СН (отношение рисков (ОР)=0,85 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,72–1,00)) и СС смерти (ОР 0,95 (95% ДИ 0,79–1,16)) [11], а также снижал вероятность обращения за медицинской помощью: риск незапланированных визитов к врачу по поводу СН и госпитализации из-за СН, риск СС смерти уменьшались на 14% (ОР 0,86 (95% ДИ 0,75–0,99), р=0,040) [12]. Кроме того, АРНИ способствовал уменьшению содержания биомаркера sST2 у пациентов с ХСН: наиболее выраженное достоверное снижение отмечено через 16 нед. наблюдения по сравнению с БРА на 4% (95% ДИ 1–7%, p<0,002) [16]. Частота наступления почечной комбинированной точки (смерть от почечной недостаточности, терминальная стадия ХБП, снижение рСКФ ≥50% от исходного) в группе АРНИ была в 2 раза ниже, чем в группе БРА (ОР 0,50 (95% ДИ 0,33–0,77)) [11].

В исследовании PARALLAX терапия АРНИ замедляла снижение рСКФ по сравнению с иной медикаментозной терапией при оценке динамики годового изменения рСКФ [14].

Во всех перечисленных выше исследованиях (PARAMOUNT, PARAGON-HF, PARALLAX) прием АРНИ сопровождался более выраженным снижением уровня NT-proBNP по сравнению с альтернативной медикаментозной терапией (рис. 3) [10, 14, 15]. Кроме того, АРНИ показал хороший профиль безопасности. По данным PARAGON-HF, АРНИ был сопоставим с валсартаном по количеству нежелательных явлений со стороны печени, по влиянию на уровень креатинина и калия в сыворотке крови, развитию артериальной гипотонии. По частоте развития незначительной и тяжелой гиперкалиемии обе группы были сопоставимы, независимо от приема АМКР (p>0,30), а частота ангионевротического отека была в 3 раза ниже в группе АРНИ по сравнению с БРА (14 (0,6%) против 4 (0,2%) соответственно, р=0,02) [11].

Портрет пациента с СНсФВ

Наиболее распространенными представителями когорты пациентов с СНсФВ являются больные с АГ (в 55–90% случаев), более 40% из них страдают СД2 [3, 17]. СНсФВ чаще встречается у женщин независимо от возраста [17]. По результатам PARAGON-HF, средний возраст таких больных составляет 73±8 лет. Пациенты с СНсФВ имеют преимущественно II–III ФК NYHA c ФВ ЛЖ 57±8%, около половины страдают ХБП, у многих выявляются НРС. В качестве лечения обычно применяется стандартная терапия, включающая БРА/ИАПФ (у 86% пациентов), БАБ (у 80%), АМКР (у 27%) [18].

Самыми часто встречающимися проблемами у пациентов с СНсФВ являются полиморбидность, полипрагмазия и астенический синдром. Кроме того, многие имеют физические ограничения, когнитивные нарушения различной степени выраженности, снижение эмоционального фона, неблагоприятные социально-бытовые условия [19].

В нашей клинической практике мы наблюдали типичную пациентку с СНсФВ, во многом соответствующую вышеуказанным критериям.

Клиническое наблюдение

Пациентка Х. с января 2018 г. наблюдалась на кафед-ре госпитальной терапии № 2, затем на кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. На момент первого осмотра возраст пациентки составлял 74 года, она обратилась с жалобами на периодически возникающие отеки нижних конечностей, повышение цифр АД, одышку при умеренной нагрузке, выраженную слабость, утомляемость.

Из анамнеза: длительно страдает гипертонической болезнью c максимальным повышением АД до 230/100 мм рт. ст., а также СД2, вторично инсулинзависимым, осложненным диабетической микроангиопатией, макроангиопатией, полинейропатией, ретинопатией, нефропатией. Перенесла острый инфаркт миокарда в 2006 г., острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) в 2015 г. Сопутствующие заболевания: мочекаменная болезнь. Хронический пиелонефрит. Ожирение 3-й степени. Многоузловой зоб, эутиреоз. Варикозная болезнь нижних конечностей. Распространенный остеохондроз позвоночника с корешковым синдромом. Грыжа дисков L5, S1. Лекарственные реакции: ИАПФ — кашель. Вредные привычки: отрицает.

Данные объективного обследования: общее состояние средней тяжести. Конституция гиперстеническая. Рост 164 см, масса тела 112 кг. Кожный покров нормальной окраски и влажности. Отеки стоп и голеней до средней трети. Дыхание везикулярное, ослаблено в нижних отделах с обеих сторон, хрипы не выслушиваются. ЧДД 22–24 в 1 мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Границы сердца расширены влево. ЧСС 70 в 1 мин. Пульс на периферических артериях определяется. АД 150/90 мм рт. ст. на обеих руках. Язык обложен белым налетом. Живот увеличен в объеме за счет подкожно-жировой клетчатки, безболезненный при пальпации. Печень, селезенка не пальпируются. Стул регулярный, оформленный, без патологических примесей. Симптом поколачивания отрицательный. Моча соломенного цвета. Мочеиспускание безболезненное, произвольное, регулярное. Сознание ясное, положение активное. В месте, времени, собственной личности ориентирована. Менингеальных знаков нет.

Результаты лабораторных исследований от сентября 2017 г.: гемоглобин 126 г/л, эритроциты 4,27 10¹²/л, лейкоциты 9,34 10⁹/л, тромбоциты 234 10⁹/л, креатинин 108 мкмоль/л, АЛТ 16 Ед/л, АСТ 16 Ед/Л, КФК 96 ЕД/л, натрий 142 ммоль/л, калий 4,9 ммоль/л, глюкоза 8,5 ммоль/л, НbА1С 9,2%, общий билирубин 10 мкмоль/л, общий холестерин 4,3 ммоль/л, ЛПВП 1,0 ммоль/л, ЛПНП 2,04 ммоль/л, ТГ 2,12 ммоль/л, ЛПОНП 0,96 ммоль/л.

Результаты инструментальных исследований (сентябрь 2017 г.):

ЭхоКГ: визуализация снижена. Исследование на фоне ПБЛНПГ. Корень аорты уплотнен, кальцинирован, амплитуда пульсации сохранена, диаметр аорты на уровне синусов Вальсальвы 3,0 см. Створки АК уплотнены, с мелкими включениями кальция, амплитуда раскрытия достаточная. Створки МК уплотнены, раскрытие не ограничено. ТК без особенностей. Пиковый градиент на ТК 53 мм рт. ст. ТМЖП в диастолу 1,4 см, ТЗСЛЖ в диастолу 1,3 см. Размер ЛП 4,6 см, объем 90 мл. КДО ЛЖ 120 мл. ФВ ЛЖ 51% по Симпсону. Гипокинез среднего сегмента межжелудочковой перегородки. В полости перикарда жидкость не визуализируется. При допплерографии в трансмитральном потоке E2,8 м/с. НПВ не расширена, коллабирует на вдохе более 50%. СДЛА 58 мм рт. ст. Заключение: гипертрофия ЛЖ. Диастолическая дисфункция 1-го типа. Нарушение локальной сократимости ЛЖ. Дилатация ЛП. Значительная легочная гипертензия.

Рентгенография органов грудной клетки: тень сердца расширена влево. Аорта уплотнена, дуга аорты частично кальцинирована. Признаки венозного полнокровия легких. Двусторонний малый гидроторакс.

УЗИ плевральных полостей: при осмотре визуализируется незначительное количество жидкости с обеих сторон.

УЗИ вен нижних конечностей: признаков тромбоза глубоких вен не выявлено.

До обращения длительное время принимала лозартан 50 мг 2 р/сут, бисопролол 2,5 мг, спиронолактон 50 мг, фуросемид 40 мг, диакарб 250 мг 2 р/сут, моксонидин 0,2 мг 2 р/сут, ацетилсалициловую кислоту (АСК) 100 мг/сут, аторвастатин 10 мг/сут, получала инсулинотерапию (инсулин длительного действия 12–14 Ед утром, инсулин короткого действия 4 Ед 3 р/сут под контролем гликемии). На фоне этого периодически нарастали отеки, что приводило к временному увеличению дозы диуретиков, сохранялась одышка при умеренной повседневной физической активности, слабость, лабильное АД с устойчивой тенденцией к повышению.

Клинический диагноз, задокументированный на консультации на кафедре госпитальной терапии № 2 РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России в январе 2018 г.:

Основное заболевание: ИБС: постинфарктный кардиосклероз (2006 г.).

Фон: гипертоническая болезнь III стадии, 3-й степени, очень высокий риск. Сахарный диабет 2 типа, целевой уровень гликированного гемоглобина <7%. Диабетическая микроангиопатия, макроангиопатия, полинейропатия, ретинопатия, нефропатия. Дислипидемия. Ожирение 3-й степени (ИМТ 41,6 кг/м2).

Осложнения: хроническая сердечная недостаточность с сохраненной ФВ ЛЖ (51%) IIА, III ФК. Блокада левой ножки пучка Гиса.

Сопутствующие заболевания: ОНМК от 02.01.2015 с формированием очага в правой гемисфере мозжечка. Мочекаменная болезнь. Хронический пиелонефрит, стадия ремиссии. Хроническая болезнь почек С3б (от 04.09.2017 рСКФ по формуле CKD-EPI: 44 мл/мин/1,73 м2). Многоузловой зоб, эутиреоз. Варикозная болезнь нижних конечностей. ТЭЛА от 2015 г. Дорсопатия с корешковым синдромом. Грыжа дисков L5–S1.

При первичном приеме определен уровень NTproBNP 961 пг/мл. Вместо лозартана впервые был назначен препарат сакубитрил + валсартан (Юперио), стартовая доза 50 мг 2 р/сут, а также рекомендовано продолжить бисопролол 5 мг, торасемид 10 мг, фуросемид 20 мг, спиронолактон 25 мг/сут, амлодипин 10 мг, АСК 100 мг/сут, аторвастатин 40 мг/сут, инсулинотерапию. Отменен моксонидин.

На фоне приема препарата сакубитрил + валсартан нежелательных явлений не выявлено, препарат хорошо переносился пациенткой. В течение 1 мес. доза препарата постепенно была оттитрована до целевой 200 мг 2 р/сут.

На момент последнего обращения к кардиологу в феврале 2023 г. пациентка продолжает прием препарата сакубитрил + валсартан 200 мг 2 р/сут, БАБ, снижена доза диуретиков (продолжает прием только торасемида 5 мг/сут) и инсулина длительного действия (до 10–12 Ед/сут), остальная терапия продолжена в полном объеме.

ЭхоКГ от 15.02.2023: исследование на фоне синусового ритма. ЧСС 60 в 1 мин. Аорта уплотнена, не расширена, диаметр на уровне синусов Вальсальвы 3,3 см, восходящего отдела — 3,1 см. Переднезадний размер ЛП 4,2 см, объем 75 мл. ЛЖ: ТМЖП в диастолу 1,3 см, ТЗСЛЖ в диастолу 1,1 см, КДР ЛЖ 5,1 см, КДО ЛЖ 130 мл. ФВ ЛЖ 55% по Симпсону. Диастолическая функция миокарда Е<А. Локальная сократимость — диссинхрония МЖП (БЛНПГ). ПП: расширено, площадь 19 см2. ПЖ: не расширен, КДР ПЖ 3,7 см. АК: створки уплотнены, с мелкими включениями кальция, амплитуда раскрытия достаточная. Пиковый градиент 8 мм рт. ст. МК: створки уплотнены, раскрытие не ограничено. МР II ст. ТК: створки уплотнены, раскрытие не ограничено. Пиковый градиент 30 мм рт. ст. ТР II ст., скорость ее >2,8 м/с. НПВ не расширена, коллабирует на вдохе менее 50%. ЛР I ст. СДЛА 40 мм рт. ст. Заключение: гипертрофия ЛЖ. Диастолическая дисфункция 1-го типа. Глобальная сократимость сохранена. Дилатация ЛП и ПП. Умеренная легочная гипертензия.

На фоне лечения стабилизировано на целевом уровне АД (менее 140/90 мм рт. ст.), показатели углеводного (гликированный гемоглобин <7%) и липидного обмена (холестерин ЛПНП<1,4 ммоль/л), повысилось качество жизни за счет уменьшения симптомов и признаков ХСН (регрессировали отеки и одышка, значительно уменьшилась выраженность астенического синдрома, улучшилось психоэмоциональное состояние). Кроме того, за годы наблюдения на фоне гипокалорийной диеты и ограничения потребления «быстрых» углеводов пациентка похудела и снизила ИМТ с 41,6 до 38,7 кг/м2 (28.03.2023: рост 164 см, масса тела 104 кг). Стоит отметить, что в течение 6 лет наблюдения рСКФ у данной пациентки почти не изменилась: от 04.09.2017 креатинин 108 мкмоль/л, рСКФ по формуле CKD-EPI: 44 мл/мин/1,73 м2; от 29.03.2023 креатинин 105,1 мкмоль/л, что соответствует рСКФ по формуле CKD-EPI 43 мл/мин/1,73 м2. Кроме того, не произошло прогрессирования гипертрофии ЛЖ, отмечено незначительное повышение ФВ ЛЖ.

Пациентка отмечает, что попытки заменить Юперио на препараты группы БРА, а также дозировки других препаратов из подобранной схемы терапии приводили к нестабильности цифр АД и гипергликемии, нарастанию симптомов и признаков СН (одышка, отеки), ухудшению самочувствия, в связи с чем отмечалась высокая приверженность назначенному лечению. До обращения в период с 2010 до 2017 г. пациентка ежегодно госпитализировалась по поводу декомпенсации ХСН. За 7 лет наблюдения на фоне подобранной схемы, включавшей сакубитрил + валсартан, была 1 госпитализация по поводу декомпенсации ХСН на период замены данного препарата на БРА.

Обсуждение

Описанный случай представляет собой классический пример полиморбидного пожилого пациента с СНсФВ, имеющего длительный анамнез АГ, гипертрофию ЛЖ, ожирение, СД2, дислипидемию, ХБП, получающего большое количество препаратов по поводу сопутствующих заболеваний.

В данной ситуации включение в схему лечения препарата АРНИ показало свои преимущества в отношении контроля симптомов и признаков ХСН, стабилизации АД, улучшения качества жизни, уменьшения частоты декомпенсаций и потребности в госпитализациях. Полученные результаты во многом согласуются с данными клинических исследований. Так, в PARAGON-HF АРНИ оказывал более выраженное влияние на качество жизни по сравнению с БРА по результатам заполнения Канзасского опросника для пациентов с кардиомиопатией (ОШ 1,30 (95% ДИ 1,04–1,61)) [11].

Снижение рСКФ за 7 лет составило 1 мл/мин/1,73 м2 (с 44 до 43 мл/мин/1,73 м2). Медленный темп прогрессирования ХБП можно трактовать как проявление нефропротективных свойств препарата. По данным литературы, АРНИ способствует улучшению кровоснабжения почек, увеличению натрийуреза и диуреза, замедлению темпов прогрессирования ХБП, снижению риска смерти от почечной недостаточности и наступления терминальной ХБП [10, 11, 15]. Препарат АРНИ вошел в российские и европейские рекомендации по лечению СНнФВ, СНунФВ и был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для применения у пациентов с СНсФВ [6, 7].

Заключение

Таким образом, мы рассмотрели преимущества применения АРНИ у типичного пациента с СНсФВ. В данном случае своевременное назначение препарата сакубитрил + валсартан способствовало значительному улучшению клинического состояния, качества жизни, снижению частоты госпитализаций. Все вышесказанное делает АРНИ привлекательным для использования в рутинной практике при ХСН с различной ФВ ЛЖ, в том числе СНсФВ.