Применение тройного комбинированного препарата будесонид/гликопиррония бромид/формотерол у больных хронической обструктивной болезнью легких в реальной клинической практике (первый отечественный опыт) | Титова О.Н., Кузубова Н.А., Склярова Д.Б.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — гетерогенное заболевание легких, которое входит в тройку основных причин смерти во всем мире¹. Фармакологическая терапия имеет большое значение при ХОБЛ, способствуя уменьшению выраженности симптомов заболевания, частоты и тяжести обострений, улучшает качество жизни и переносимость физических нагрузок, оказывает благотворное влияние на функцию легких и уменьшает смертность [1].

Ингаляционные препараты являются основным средством лечения, при этом в качестве поддерживающей терапии доступны три типа лекарственных средств: 1) длительно действующий β2-агонист (ДДБА), 2) длительно действующий м-холинолитик (ДДХЛ) и 3) ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС). Тройная терапия определяется как лечение ДДБА, ДДХЛ, иГКС и может проводиться как с помощью нескольких ингаляторов, так и с помощью единого ингалятора². Крупные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) показали, что тройная терапия обеспечивает клинические преимущества по сравнению с двойной терапией у пациентов с умеренной или тяжелой ХОБЛ и анамнезом обострений, особенно при наличии эозинофилии [2–4]. Комбинация иГКС/ДДБА/ДДХЛ улучшает функцию легких, симптоматику и состояние здоровья и снижает риск обострений по сравнению с комбинациями иГКС/ДДБА, ДДБА/ДДХЛ или монотерапией ДДХЛ1. Последние исследования указывают на преимущества тройной терапии в сравнении с фиксированными комбинациями ДДБА/ДДХЛ по влиянию на смертность больных ХОБЛ с симптомами и историей частых и/или тяжелых обострений [5, 6]. В составе тройной комбинации иГКС демонстрируют наиболее выраженный эффект за счет синергизма с длительно действующими бронхолитиками. Кроме того, за счет нейрогенных механизмов, опосредующих взаимосвязь с иммунной системой, реализуется и противовоспалительное действие иГКС [7].

Согласно GOLD 2024 тройная терапия рекомендуется в качестве стартовой больным ХОБЛ с ≥2 среднетяжелыми обострениями или ≥1 обострением, приведшим к госпитализации, в случае если содержание эозинофилов в крови более 300 кл/мкл. Также рекомендуется перевод пациентов с терапии ДДБА/ДДХЛ при сохраняющихся обострениях, если содержание эозинофилов в крови более 100 кл/мкл1.

Будесонид/гликопиррония бромид/формотерол (БУД/ГЛИ/ФОР) является одним из таких комбинированных ингаляционных препаратов тройной терапии с фиксированной дозой, одобренных для поддерживающей терапии пациентов с ХОБЛ [8].

Эффективность и безопасность БУД/ГЛИ/ФОР оценивались у пациентов с умеренной и очень тяжелой ХОБЛ в двух многоцентровых РКИ — ETHOS и KRONOS [4, 6]. В обоих исследованиях применение БУД/ГЛИ/ФОР значительно снизило годовую частоту умеренных/тяжелых обострений по сравнению с комбинациями ДДБА/ДДХЛ — на 24 и 52% в ETHOS и KRONOS соответственно и было связано с более низкой (на 46–49%) смертностью, чем при лечении ДДБА/ДДХЛ в ETHOS. Применение БУД/ГЛИ/ФОР также значительно улучшило функцию легких во время лечения (эффект сохранялся на протяжении всего исследования) по сравнению с препаратами двойной терапии, а также уменьшило выраженность одышки и сократило использование неотложных препаратов.

На сегодняшний день опубликовано и несколько исследований реальной клинической практики (РКП), изучающих эффективность БУД/ГЛИ/ФОР у пациентов с ХОБЛ [9]. Ретроспективное наблюдательное исследование EROS, включавшее более 2000 пациентов с ХОБЛ, у которых в анамнезе были обострения в предыдущем году, показало, что быстрое начало использования БУД/ГЛИ/ФОР после обострения (т. е. в течение 30 дней) было связано с уменьшением последующих обострений и затрат на лечение [9]. Для каждой 30-дневной задержки применения БУД/ГЛИ/ФОР среднее количество постиндексных обострений в следующем году увеличивалось на 5%.

Еще одно исследование РКП включало 285 пациентов с ХОБЛ с тяжелыми нарушениями бронхиальной проходимости, выраженными симптомами (mMRC≥2), частым использованием короткодействующих β2-агонистов (≥3 ингаляторов/год) и повторными назначениями системных ГКС в течение года (≥2 курсов в год) [10]. В целом 39,6% (113/285) пациентов перешли с предыдущей тройной терапии. Успех лечения был достигнут у 96,5% (275/285) пациентов в течение 90 дней лечения и у 91,8% — в течение 180 дней. Более чем у 90% пациентов, получавших БУД/ГЛИ/ФОР, не наблюдалось ни сердечной недостаточности, ни инфарктов миокарда, ни госпитализации, ни респираторных событий, ни сложных обострений, ни летальных исходов в течение 90- и 180-дневного лечения.

В ингаляторе «АЭРОСФЕРА», средстве доставки БУД/ГЛИ/ФОР, используются инновационные аэродинамические пористые частицы, которые действуют как транспортные средства для лекарственного препарата и свободно диспергируют в поверхностно-активном веществе легких [11, 12]. Частицы, входящие в состав суспензии в ингаляторе, состоят из фосфолипидов — основного природного компонента легочного сурфактанта [13].

В доступной отечественной литературе отсутствуют результаты исследований РКП, посвященные оценке эффективности и приверженности пациентов терапии БУД/ГЛИ/ФОР, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: определить эффективность применения тройного комбинированного препарата БУД/ГЛИ/ФОР и приверженность пациентов проводимой ингаляционной терапии при ХОБЛ.

Материал и методы

Было обследовано 30 больных ХОБЛ тяжелой степени тяжести (ОФВ1≤50%, ОФВ1/ФЖЕЛ<0,7), в период ремиссии, обратившихся на плановую консультацию в Экспертный центр по профилю «пульмонология» СПб ГБУЗ «ГМПБ № 2». На протяжении не менее одного года до включения в исследование все пациенты получали тройную бронхолитическую терапию в виде свободных комбинаций: 9 пациентов получали БУД/ФОР 160/4,5 2 ингаляции 2 р/день и тиотропия бромид 2,5 мкг 2 ингаляции 1 р/день; 12 пациентов — салметерол/флутиказона пропионат 50/250 1 ингаляцию 2 р/день и тиотропия бромид 2,5 мкг 2 ингаляции 1 р/день; 9 пациентов — тиотропия бромид/олодотерол 2,5+2,5 мкг 2 ингаляции 1 р/день и будесонид 200 мкг 2 ингаляции 2 р/день — в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению ХОБЛ2.

У всех пациентов оценивали выраженность одышки по шкале модифицированного вопросника Британского медицинского исследовательского совета (Modified Medical Research Council Dyspnea Scale, mMRC) и выраженность симптомов с помощью теста оценки ХОБЛ (COPD Assessment Test, CAT). Спирометрию проводили на приборе для комплексного исследования функциональных показателей легких Masterscreen (ERICH JAEGER), результаты сопоставляли с должными величинами, разработанными Р.Ф. Клементом и Н.А. Зильбером.

После первичного обследования пациентам была рекомендована терапия БУД/ГЛИ/ФОР 160/7,2/5 мкг 2 ингаляции 2 р/день. Назначенную терапию пациенты получали в течение 3 мес., после чего проводилась оценка приверженности терапии, удовлетворенности пациента терапией. В динамике также проводилась оценка выраженности одышки (mMRC), симптомов (САТ). Повторно выполняли спирометрию.

Критерии исключения из исследования: клинически значимая патология сердечно-сосудистой системы (острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 мес. до включения, нарушения ритма, хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса); острое инфекционное заболевание или обострение хронической инфекции на момент включения в исследование.

Статистическая обработка проводилась с использованием стандартного пакета прикладного статистического анализа Statistica for Windows 7.0.

Результаты и обсуждение

Среди обследованных большинство — 21 (70%) — составили мужчины. Средний возраст больных составил 65,55±5,98 года. Все пациенты имели длительный стаж курения. Девять (30%) пациентов имели 2 и более среднетяжелых обострения в год, 4 (13,3%) пациента были госпитализированы в стационар с обострением ХОБЛ за 3 мес. до назначения терапии. Шесть (20%) пациентов имели высокий риск осложнений ХОБЛ (коморбидные состояния, сердечно-сосудистые события в анамнезе). Все пациенты предъявляли жалобы на одышку. Результаты САТ-теста продемонстрировали сильное влияние ХОБЛ на качество жизни пациентов (см. таблицу).

По истечении 3 мес. терапии БУД/ГЛИ/ФОР ни у одного из пациентов не было зафиксировано обострений ХОБЛ.

На фоне терапии БУД/ГЛИ/ФОР у пациентов отмечалась тенденция к уменьшению симптомов заболевания, так же как и к снижению выраженности одышки по шкале mMRC (рис. 1). Значимых изменений в показателях спирометрии обнаружено не было.

В качестве основных факторов, определяющих перевод на комбинацию БУД/ГЛИ/ФОР, были режим назначения 2 р/день (что позволяет добиться лучшего контроля над симптомами в течение дня), снижение риска смерти и влияние на прогноз заболевания (по данным РКИ) [4, 5].

По прошествии 3 мес. терапии была проведена оценка правильности техники ингаляции. Двадцать пять (83,3%) пациентов провели ингаляцию без ошибок, и лишь у 5 (16,7%) были обнаружены ошибки в воспроизведении правильной техники, в то время как при использовании тройных свободных комбинаций 11 (36,6%) пациентов испытывали трудности при выполнении маневра.

Основными положительными моментами, указанными пациентами при использовании БУД/ГЛИ/ФОР, были простота и удобство ингалятора, быстрый и «хороший» эффект (рис. 2). Согласно результатам РКИ применение БУД/ГЛИ/ФОР приводит к среднему изменению ОФВ1 от исходного уровня: 175 мл в течение 5 мин в первый день терапии [4].

По сравнению с «многоингаляционной» тройной терапией, использование единого ингалятора имеет преимущество в виде более простого режима дозирования, что помогает снизить ошибки в приеме лекарств и улучшить приверженность пациентов терапии. Низкая комплаентность является существенной проблемой у пациентов с ХОБЛ. Согласно результатам исследований показатели приверженности пациентов терапии колеблются от 22 до 93% в зависимости от исследуемой популяции [14]. Несоблюдение режима базисной терапии связано с плохими клиническими результатами, плохим прогнозом и с последующими экономическими затратами на лечение [15, 16]. В настоящее время GOLD 2024 признает, что применение одного ингалятора может быть более удобным по сравнению с терапией несколькими ингаляторами1.

В настоящем исследовании все пациенты были удовлетворены проводимой терапией и готовы продолжать лечение. Однако у 13 (43,3%) пациентов имелись ограничения для продолжения лечения, обусловленные отсутствием препарата в региональной льготе.

Заключение

Применение тройной комбинации БУД/ГЛИ/ФОР в едином ингаляторе у пациентов с ХОБЛ приводит к уменьшению выраженности симптомов заболевания и снижению количества технических ошибок при выполнении ингаляции. Этому способствуют использование эффективных молекул, инновационного средства доставки, двукратный режим дозирования и высокая приверженность пациентов терапии. Полученные результаты служат основой для дальнейшего лечения курируемых пациентов с ХОБЛ используемым препаратом и обнадеживают в достижении клинико-функциональной результативности, анонсируемой в РКИ.

Сведения об авторах:

Титова Ольга Николаевна — д.м.н., директор НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Мин­здрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0003-4678-3904.

Кузубова Наталия Анатольевна — д.м.н., заместитель директора по научной работе НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Мин­здрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; начальник Экспертного центра по профилю «пульмонология» СПб ГБУЗ «ГМПБ № 2»; 194354, Россия, г. Санкт-Петербург, Учебный пер., д. 5; ORCID iD 0000-0002-1166-9717.

Склярова Дарья Борисовна — к.м.н., заведующая амбулаторно-консультативным отделением № 2 Экспертного центра по профилю «пульмонология» СПб ГБУЗ «ГМПБ № 2»; 194354, Россия, г. Санкт-Петербург, Учебный пер., д. 5; ORCID iD 0000-0001-7052-6903.

Контактная информация: Склярова Дарья Борисовна, e-mail: darya_sklyarova@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 04.07.2024.

Поступила после рецензирования 29.07.2024.

Принята в печать 21.08.2024.

About the authors:

Olga N. Titova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Director, Research Institute of Pulmonology of the Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4678-3904.

Nataliya A. Kuzubova — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director for Research, Research Institute of Pulmonology, Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; head of the Expert Center for Pulmonology, City Multidisciplinary Hospital No. 2; 5, Uchebnyy lane, St. Petersburg, 194354, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1166-9717.

Darya B. Sklyarova — C. Sc. (Med.), Head of the Outpatient Consultative Department No. 2, Expert Center for Pulmonology, City Multidisciplinary Hospital No. 2; 5, Uchebnyy lane, St. Petersburg, 194354, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7052-6903.

Contact information: Darya B. Sklyarova, e-mail: darya_sklyarova@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 04.07.2024.

Revised 29.07.2024.

Accepted 21.08.2024.

¹Global strategy for prevention, diagnosis and management of COPD: 2024 Report. (Electronic resource.) URL: goldcopd.org/2024-gold-report/ (access date: 23.05.2024).

 ²Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. М.; 2021.