Патогенетическое обоснование применения комбинированного препарата с анальгетическим действием для купирования болевого синдрома при первичной дисменорее | Чеботарева Ю.Ю., Петров Ю.А.

Введение

Дисменорея — это комплекс симптомов, чаще всего возникающих за день до или в первые дни менструации. В основном дисменорея проявляется тянущими или схваткообразными болями внизу живота и пояснице. Как правило, менструальная боль появляется через 1–2 года после менархе, интенсивность симптоматики варьирует в зависимости от эмоционального состояния, настроения, физических нагрузок [1].

Менструальную тазовую боль можно трактовать как изолированное заболевание. Первичная, или идиопатическая, дисменорея остается распространенной причиной обращения к врачу акушеру-гинекологу женщин раннего и активного репродуктивного возраста [2, 3]. Вторичная дисменорея может быть симптомом ряда заболеваний. Механизм болевого синдрома при вторичной дисменорее ассоциируется с воспалением, которое поддерживается эстрогенами. Пролонгация данного состояния связана с развитием хронической тазовой боли на фоне периферической и центральной сенситизации нервной системы или прогрессией аденомиоза, связанного с хроническим эстроген-зависимым воспалением [2]. Поэтому современные аспекты коррекции дисменореи предполагают профилактику развития синдрома хронической тазовой боли и эндометриоза.

Дисменорея как глобальная медицинская и социальная проблема

Менструальная боль встречается у 50–90% несовершеннолетних подростков и женщин активного репродуктивного возраста и является ведущей причиной пропуска учебных занятий и невыхода на работу [4–6]. Помимо боли, при дисменорее имеет место комплекс эндокринных, эмоционально-психических и вегетативных симптомов, влияющих на качество жизни пациентки [4, 5, 7].

У несовершеннолетних пациенток болевая симптоматика может сочетаться с рвотой, диареей, головокружением, обмороками, головной болью [7–9]. Но и при умеренной интенсивности или отсутствии боли, когда состояние позволяет не пропускать учебу или работу, отмечается снижение внимания и производительности труда пациенток. По эпидемиологическим оценкам, в США ежегодно теряется 2 млрд долларов (600 млн часов рабочего времени) в результате пропуска работы или снижения функциональных возможностей работниц из-за тазовой боли во время месячных и другой связанной с ними симптоматики [6]. Оценка эпидемиологических данных в Российской Федерации затруднена, так как лишь 15% пациенток с дисменореей обращаются за медицинской помощью, хотя при сборе анамнеза около 90% пациенток подтверждают, что испытывают боли во время менструации [10]. Чрезвычайно распространена дисменорея в популяции студенток [11, 12]. Так, 47–70% студенток университетов самостоятельно применяют анальгетики для облегчения боли, до 30% — используют альтернативные методы лечения и только 15–20% — обращаются к врачу [13]. Дисменорея отмечалась значимо чаще у студенток поколения миллениума («миллениалов»), чем в поколении «зумеров» (84,4% против 65,45%, p<0,05) [14]. Ее реальная распространенность может недооцениваться, поскольку многие женщины считают болезненное течение менструального цикла вариантом нормы и избегают визита к врачу даже при выраженном дискомфорте [8, 15]. Установлено, что 58,2% учащихся в возрасте от 16 лет до 21 года пропускают по данной причине от одного и более учебных дней в году (n=783, p=0,005) [16]. Расходы здравоохранения на лечение таких пациенток в 2,2 раза превышают затраты на лечение женщин без дисменореи [17]. При дисменорее снижается продуктивность работы, ухудшается социальная жизнь, нарушаются отношения с коллегами, с семьей [18].

Таким образом, дисменорея является медицинской и социальной проблемой, оказывающей негативное влияние на качество жизни женщины в репродуктивном периоде по всему миру.

Наиболее часто для купирования симптомов дисменореи пациентки используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен [19] или спазмолитики [5]. Действие НПВП реализуется путем снижения синтеза простагландинов — медиаторов воспаления [2].

Отмечен интерес отечественных исследователей к фиксированным комбинациям НПВП или парацетамола и мио-тропных спазмолитиков для повышения эффективности анальгезии [1, 20]. Одним из современных комбинированных препаратов, доступных в Российской Федерации, является фиксированная комбинация ибупрофена, питофенона гидрохлорида (миотропное спазмолитическое средство) и фенпивериния бромида (M-холиноблокирующее средство центрального и периферического действия).

Дисменорея — не только боль

Тяжелая степень дисменореи связана с выраженной болевой симптоматикой, резким снижением активности и наличием ряда вегетативных симптомов [8, 13]. Все это требует неотложного медикаментозного лечения и существенно снижает качество жизни пациенток [21].

Интенсивность боли при дисменорее обычно достигает пика через 24–36 ч после начала менструации, продолжительность болевого синдрома редко превышает несколько дней [6]. Приступообразные менструальные боли могут длиться периодами по 2–3 мин, отдавать из нижней части живота в поясницу, типичны двусторонние боли [1]. До начала менструации некоторые пациентки чувствуют дискомфорт внизу живота. Одновременно у них наблюдается гиперальгезия и аллодиния в других частях тела, включая предплечья, запястья, нижние конечности, верхнюю часть спины, ротовую полость, в течение всего менструального цикла [22–25]. Помимо боли, пациентки сталкиваются с резкими переменами настроения, раздражительностью, плаксивостью. К ассоциированным с дисменореей расстройствам эмоциональной сферы и поведения также могут относиться анорексия, депрессия, сонливость, бессонница, булимия, непереносимость запахов, извращение вкуса [5]. В то же время депрессия и боль поддерживают друг друга: стресс, негативные эмоции повышают восприимчивость человека к боли [26].

Вследствие спазма гладкой мускулатуры органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) возможны тошнота, рвота, вздутие живота, диарея. Отдельный блок дополнительных симптомов составляют адренергические реакции, проявляющиеся в виде головной боли, слабости, головокружения, бледности кожи, иногда с зонами гиперемии на груди и шее [5, 6, 27].

Как уже было представлено выше, при постановке диагноза выделяют первичную и вторичную дисменорею. Разно-образные симптомы первичной дисменореи, по современному представлению, имеют связь с аномальной экспрессией клеточных гормонов простагландинов [4–6, 27, 28]. Вторичная дисменорея может включать патофизиологические механизмы первичной дисменореи, но обусловлена иными состояниями и в первую очередь требует терапии основного заболевания. Чаще развитие вторичной дисменореи связывают с эндометриозом, воспалительными заболеваниями органов малого таза, лейомиомой и интерстициальным циститом [4, 7]. Вторичная дисменорея нередко обусловлена генетической предрасположенностью к агрессивному поведению клеток эндометрия при снижении системного иммунитета и хроническом воспалении [29]. У 10–20% женщин этот процесс связан с аденомиозом [30].

Молекулярно-клеточные предпосылки симптомов дисменореи

В основе патогенеза дисменореи лежит нарушение сократительной деятельности миометрия [31]. При первичной дисменорее маточный тонус в состоянии покоя составляет более 10 мм рт. ст., а внутриматочное давление — свыше 120 мм рт. ст., в момент сокращения оно может повышаться до 300 мм рт. ст. [32].

Ключевая роль в развитии первичной дисменореи отводится дисбалансу в продукции метаболитов арахидоновой кислоты — простаноидов (простагландинов, тромбоксанов, простациклина) [6]. Овуляторные уровни прогестерона стабилизируют клеточные лизосомы, но в конце лютеиновой фазы, когда уровень прогестерона снижается, лизосомы разрушаются и высвобождают фосфолипазу А₂. Этот фермент инициирует метаболические пути, приводящие к синтезу простаноидов (рис. 1).

Простаноиды сами не вызывают болевых ощущений и находятся в крови и тканях здоровых людей. Однако они влияют на различные процессы в клетках. Болевой синдром связан с действием простагландинов [33]. При гиперпродукции простагландинов, в особенности простагландина Е₂ (ПГ Е₂) и простагландина F_2α (ПГ F_2α), наблюдается дисбаланс регуляторных молекул в эндометрии, миометрии, гладкой мускулатуре органов ЖКТ и кровеносных сосудов, в менструальной крови. ПГ F_2α и ПГ Е₂ могут влиять на состояние других внутренних органов, вызывая вегетативную симптоматику, связанную с бронхоспазмом, тошнотой, рвотой, диареей, артериальной гипертензией [34].

Дискоординация мышечных сокращений перерастает в спазм гладкой мускулатуры и сосудов, что в свою очередь вызывает ишемию тканей и вторичное повреждение клеток с выбросом фосфолипазы и новый синтез простагландинов. Возможно вовлечение гормонального дисбаланса: повышение уровня простагландинов приводит к расстройству вазопрессин-окситоциновой регуляции ритма мышечных сокращений. Спазм и ишемия приводят к стимуляции болевых рецепторов как простагландинами, так и другими активными веществами (ионами калия и кальция, лейкотриенами) — появляется менструальная боль. Результатом повышения экспрессии простагландинов является системное снижение порога боли (повышение чувствительности к боли). Повышение концентрации активных альгогенных веществ в крови может вызывать головную боль и другие симптомы — рвоту, диарею, нарушения ритма сердца [5, 6, 28]. На практике уровень простагландинов в менструальной крови прямо пропорционален риску развития болевого синдрома [28]. Выраженность менструальной боли и связанных с ней симптомов прямо пропорциональна количеству высвобождаемых простагландинов [9]. Высокое внутриматочное давление, перистальтика и спазм миометрия, объясняющие первичную дисменорею, приводят к механическому напряжению и повреждению матки и в конечном счете могут стимулировать развитие аденомиоза [9]. Кроме того, микротравма в области зоны эндомиометриального перехода (junctional zone) служит одним из ключевых звеньев патогенеза эндометриоза [35].

Каскадный механизм развития дисменореи обусловливает важность оперативности медицинской помощи при появлении симптоматики, а в некоторых случаях и фармакологической профилактики состояния.

Дисменорею связывают и с влиянием половых гормонов на синтез простагландинов и различные физиологические процессы, а также на работу различных систем организма, в том числе нейрогормональной и ренин-ангиотензин-альдостероновой. Изменение реактивности этих систем в ответ на колебания половых гормонов во время менструального цикла и повышенная чувствительность самого организма могут способствовать появлению симптомов предменструального синдрома и первичной дисменореи. Следовательно, нарушение гомеостаза и недостаточная адаптация могут быть ключевыми механизмами, лежащими в основе этих состояний [36].

Как и чем лечить дисменорею

Риск развития эндометриоза является еще одним вес­ким доводом в пользу необходимости ранней и активной терапии первичной дисменореи [37].

К медикаментозным средствам первой линии относят НПВП, которые быстро и полностью купируют менструальную боль у большинства пациенток [38–40]. Действие НПВП следует рассматривать как патогенетическое, поскольку они снижают концентрацию ПГ F_2α и ПГ E₂ в менструальном секрете. Однако дополнительными лекарственными средствами в этой ситуации будут спазмолитики [41]. В связи с этим особую значимость приобретает раннее выявление первичной дисменореи как предиктора хронизации боли и требует дифференцированного подхода к терапии [42].

Патофизиология первичной дисменореи достаточно изучена, и в настоящее время исследования сосредоточены на методах лечения, направленных на оптимизацию состояния пациенток. При ведении пациенток с дисменореей применяют фармакологические и нефармакологические (физические упражнения, тепловое воздействие) методы, но на момент написания статьи в Российской Федерации наиболее распространенным методом облегчения боли является прием НПВП [4, 7, 43, 44].

Систематизированный обзор, посвященный сравнительному анализу эффективности методов коррекции первичной дисменореи, свидетельствует в пользу применения НПВП при умеренной и тяжелой тазовой боли [43]. В основе действия НПВП лежит принцип периферической десенситизации как легкой тазовой боли (монотерапия), так и тяжелого болевого синдрома (в составе комплексной терапии) [2].

По результатам систематического обзора и сетевого метаанализа 35 клинических плацебо-контролируемых исследований терапии дисменореи, в которых участвовало в общей сложности 4383 пациентки, ибупрофен признан одним из двух наиболее эффективных (отношение шансов (ОШ) составило 10,08, 95% доверительный интервал (ДИ) 3,29–30,85) и одним из двух наиболее безопасных НПВП (оценка на основании метода кривых SUCRA 79,7%). Ибупрофен во включенных в метаанализ клинических исследованиях назначался в дозах 200–400 мг, сетевой метаанализ проводился с кетопрофеном (50–75 мг), диклофенаком (25–50 мг), напроксеном (250–550 мг) и ацетилсалициловой кислотой (500–650 мг) [45]. Систематический обзор двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований показал достоверный анальгезирующий эффект НПВП по сравнению с плацебо при ОШ 4,50 и 95% ДИ 3,85–5,27 без существенной разницы между отдельными представителями группы [33].

Действие фиксированной комбинации ибупрофена, питофенона гидрохлорида и фенпивериния бромида (СПАЗГАН НЕО) на основные патофизиологические механизмы развития дисменореи — комплексное (рис. 2).

Действие ибупрофена основывается на подавлении выработки простагландинов путем ингибирования циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Снижается стимуляция сокращения миометрия простагландинами, повышается болевой порог [45].

Фенпивериния бромид оказывает более целенаправленное действие на гладкую мускулатуру внутренних органов, что существенно облегчает состояние пациенток. Блокирование мускариновых холинергических рецепторов приводит к затруднению деполяризации мембран миоцитов, снижению потока ионов кальция в эти клетки и, как следствие, к снижению тонуса гладкой мускулатуры. Таким образом, фенпивериния бромид облегчает спазмы, из-за которых развивается и усиливается менструальная боль.

Облегчает спазмы гладкой мускулатуры внутренних органов и сосудов также миотропное спазмолитическое средство питофенон. Действие питофенона сфокусировано на снижении активности фосфодиэстеразы IV типа. Воздействие на фосфодиэстеразу IV типа также приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры, так как этот фермент составляет основное звено гидролиза циклического аденозинмонофосфата в клетках гладких мышц матки, мочеточников, желчевыводящих путей, органов ЖКТ, мышечных клетках сосудов и секреторных клетках, являясь индуктором сокращения гладкой мускулатуры в данной локализации [5].

Таким образом, комбинация лекарственных средств, входящих в состав препарата СПАЗГАН НЕО, устраняет спазм гладкой мускулатуры, а также ишемию, что приводит к купированию боли при менструации.

Преимущества в эффективности и безопасности комбинации ибупрофена, питофенона гидрохлорида и фенпивериния бромида по сравнению с монопрепаратами из группы НПВП при терапии дисменореи отмечены в отечественной научной литературе. Ряд авторов данную фиксированную комбинацию рассматривают как препарат выбора [46].

Так как дисменорея представляет собой циклический процесс, фиксированная комбинация ибупрофена, питофенона гидрохлорида и фенпивериния бромида может быть назначена с профилактической целью за 2–3 дня до менструации или при непосредственной манифестации болевого синдрома. Длительность приема не должна превышать 5 дней. СПАЗГАН НЕО является безрецептурным препаратом, поэтому доступен для оперативного оказания медицинской помощи при появлении симптомов дисменореи.

Однако хотелось бы напомнить, что НПВП могут оказывать неблагоприятное влияние на ЖКТ. Последние данные свидетельствуют о том, что длительное использование этих препаратов может увеличивать риск развития нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда, венозной тромбоэмболии [8]. СПАЗГАН НЕО выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, что позволяет снизить риск прямого влияния их компонентов на слизистую желудка.

Заключение

Первичная дисменорея является крупной медицинской и социальной проблемой, так как затрагивает обширную категорию пациенток репродуктивного возраста. Комплекс симптомов, из которых главным является менструальная боль в животе и пояснице — тянущая, режущая, схваткообразная, — в основном возникает, по современным представлениям, в результате аномально высокой сократимости миометрия, сужения артериол и тканевой гипоксии. Ключевыми молекулами в развитии данного состояния часто являются ПГ Е₂ и ПГ F_2α. СПАЗГАН НЕО эффективен в снижении менструальной боли и других проявлений дисменореи благодаря сочетанию трех компонентов препарата, которые влияют на основные патогенетические механизмы развития дисменореи. СПАЗГАН НЕО хорошо подходит для оперативного обезболивания, так как отпускается без рецепта. Вовлечение нескольких молекулярно-клеточных механизмов, главными из которых являются подавление выработки простагландинов и препятствие спазму гладкой мускулатуры внутренних органов и сосудов, обусловливает патогенетическую оправданность и преимущество в эффективности препарата СПАЗГАН НЕО при дисменорее.          

Сведения об авторах:

Чеботарева Юлия Юрьевна — д.м.н., доцент, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 2 ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России; 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; ORCID iD 0000-0001-9609-0917.

Петров Юрий Алексеевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 2 ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России; 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; ORCID iD 0000-0002-2348-8809.

Контактная информация: Чеботарева Юлия Юрьевна, e-mail: chebotarevajulia@inbox.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 14.03.2022.

Поступила после рецензирования 06.04.2022.

Принята в печать 29.04.2022.

About the authors:

Yuliya Yu. Chebotareva — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor, associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology, Rostov State Medical University; 29, Nakhichevanskiy lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9609-0917.

Yuriy A. Petrov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics & Gynecology, Rostov State Medical University; 29, Nakhichevanskiy lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2348-8809.

Contact information: Yuliya Yu. Chebotareva, e-mail: chebotarevajulia@inbox.ru.

Financial Disclosure: the authors have no a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 14.03.2022.

Revised 06.04.2022.

Accepted 29.04.2022.