Возможности применения молочной кислоты в акушерско-гинекологической практике | Савичева А.М., Шадрова П.А.

Введение

Вагинальные инфекции продолжают занимать лидирующие позиции среди актуальных проблем современного акушерства и гинекологии. Количество обращений пациенток за медицинской помощью в амбулаторной гинекологической практике остается неизменно высоким на протяжении многих лет, составляя около 10 млн случаев ежегодно. Причем более 70% женщин хотя бы раз в жизни сталкиваются с инфекцией органов репродуктивной системы, вызванной как облигатными, так и факультативными микроорганизмами [1, 2]. Заболевания нижних отделов репродуктивного тракта, обусловленные воздействием условно-патогенных микроорганизмов, к которым относят бактериальный вагиноз (БВ), аэробный вагинит (АВ) и вульвовагинальный кандидоз, занимают большую часть среди диагностируемых заболеваний влагалища [3, 4]. Особенность данных инфекций состоит в том, что они могут протекать как без клинических проявлений, так и с выраженной симптоматикой, сопровождающейся гомогенными обильными выделениями из влагалища, зудом, жжением, дизурическими расстройствами и диспареунией (характерными для воспалительных заболеваний), приводя в итоге к серьезным последствиям для женского организма [5].

Нарушение вагинальной микроэкосистемы вызывают гормональные перестройки (обусловленные относительной гипоэстрогенией), нерациональное использование противомикробных и антисептических препаратов (как местно, так и системно), длительное применение внутриматочных контрацептивов, нарушения интимной гигиены. При возникновении дисбаланса между нормофлорой и условно-патогенными микроорганизмами вагинального локуса развиваются дисбиотические состояния, такие как БВ и АВ [6]. Для данных заболеваний характерно значительное уменьшение, а иногда и полное замещение вагинальных лактобацилл оппортунистической микрофлорой.

Особенности течения БВ и АВ

Развитие БВ связано с дефицитом лактобациллярной микрофлоры на фоне прогрессивно возрастающего количества анаэробных бактерий (G. vaginalis, A. vaginae, Megasphaera, Prevotella, Mobiluncus, Dialister, Peptoniphilus, Sneathia, Eggerthella, Aerococcus, Finegoldia), что может приводить к развитию симптомов, требующих обращения к врачу, — обильным влагалищным выделениям с неприятным «рыбным» запахом, усугубляющимся после полового контакта. У здоровых женщин достаточно часто в составе вагинального биотопа присутствует G. vaginalis, и до недавних пор именно этот микроорганизм считался единственным этиологическим агентом БВ за счет формирования микробных биопленок, где он представлен в наибольшей концентрации [7, 8]. В настоящее время исследования в области молекулярной биологии позволили выявить 13 видов рода Gardnerella, которые отличаются генетически и фенотипически, различия затрагивают и патогенный потенциал различных штаммов гарднерелл [9]. Это подтверждается выявлением данного микроорганизма как у здоровых пациенток, так и у женщин с разной степенью проявления БВ. Новые данные по видовому разнообразию рода Gardnerella позволили расширить представления о патогенезе БВ, в котором процесс инициируется видом G. vaginalis с высоким патогенным потенциалом с одновременным замещением лактобацилл, приводя к образованию микробных биопленок. Впоследствии происходит взаимодействие G. vaginalis и P. bivia с образованием метаболитов, способствующих их дальнейшему росту. Продуцируемые ферменты (сиалидаза и др.) приводят к разрушению эпителия влагалища и присоединению к микробной биопленке «вторичных» агентов, к которым относят A. vaginae, с образованием «зрелой биопленки» [10, 11]. Концентрация отдельных микроорганизмов в толще данного образования может достигать 10¹¹ КОЕ/мл. Отсутствие локальной воспалительной реакции обусловлено сниженным уровнем иммуноглобулина А (IgA), а продуцирование G. vaginalis токсического протеина приводит к иммуносупрессии путем уменьшения выработки интерлейкина-8 (ИЛ-8) [12]. В толще микробной биопленки БВ-ассоциированные микроорганизмы приобретают устойчивость к воздействию пероксида водорода и антибактериальных препаратов, что является причиной частых рецидивов заболевания у 30% женщин в течение 3 мес. после окончания лечения [13, 14]. Недавние исследования [14, 15] показали, что для рецидивирующего течения БВ наиболее характерно одновременное выявление трех и более генотипов G. vaginalis во влагалище женщин и их максимальная концентрация более 10⁸ ГЭ/мл, причем в 78% случаев имеет место сочетание 1, 2 и 4-го генотипов. Серьезные осложнения, к которым приводит БВ, особенно рецидивирующие его формы, затрагивают психоэмоциональное состояние женщины и ее репродуктивное здоровье, повышая восприимчивость к инфекциям, передаваемым половым путем, таким как ВИЧ/СПИД, генитальный герпес, папилломавирусная, хламидийная, гонококковая инфекции. Восприимчивость и активизация латентно протекающей вирусной инфекции возникают вследствие низкого окислительно-восстановительного потенциала и развивающейся гипоксии тканей шейки матки и влагалища на фоне высоких значений рН (более 4,5). По данным ряда исследователей [16], значение рН влагалища более 5,3 в 95% говорит о наличии у пациентки БВ. Поэтому часто измерения рН бывает достаточно для диагностики БВ.

Бактериальный вагиноз оказывает негативное влияние на фертильность женщин. Заболевание часто диагностируется у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, что подтверждается обнаружением микробных биопленок, содержащих БВ-ассоциированные микроорганизмы в гистологических образцах маточных труб, удаленных при оперативном вмешательстве [17, 18]. Данные проведенных исследований [17, 19] показали существенное увеличение риска контаминации микроорганизмами, ассоциированными с БВ, эндометрия и маточных труб у женщин с вагинальной инфекцией, который в 5,7 раза превышал аналогичные показатели у здоровых женщин.

Частота встречаемости БВ у беременных достигает 15–20%, вызывая различные неблагоприятные исходы на любом этапе гестационного процесса: начиная с доклинической потери беременности и заканчивая повышенным риском развития хориоамнионита и послеродового эндометрита, которые встречаются до 8 раз чаще у женщин с БВ [20–22]. Ферменты, продуцируемые БВ-ассоциированными бактериями (протеазы, муциназы, гемолизин и др.), могут разрушать микроструктуры плодных оболочек, что приводит к цитокиновому каскаду, высвобождению арахидоновой кислоты и активации синтеза простагландинов, запуская процесс сокращения миометрия и развитие родовой деятельности [22].

Имеются отличия АВ и БВ не только в клинических проявлениях, но и в состоянии слизистой оболочки влагалища [6, 23]. Особенностью АВ является выраженная клиническая симптоматика, сопровождающаяся воспалением, гноевидными выделениями и субъективными ощущениями в виде жжения, зуда и диспареунии. Заболевание сопряжено с уменьшением вагинальных лактобацилл и одновременным увеличением количества аэробных представителей вагинальной микробиоты: S. agalactiae, E. faecalis, E. coli, S. aureus [24]. При визуальном осмотре обращает на себя внимание гиперемия стенок влагалища, обильные выделения, неприятный (не «рыбный») запах. Значения рН вагинальных выделений обычно находятся на уровне 4,5, но могут быть и выше.

По данным разных авторов [25, 26], распространенность АВ колеблется в пределах от 5% до 25%, причем среди беременных и небеременных женщин данный показатель составляет 13% и 4–8% соответственно.

Изучение иммунологической составляющей АВ позволило выявить активацию локального иммунитета, что приводит к увеличению миграции лейкоцитов и появлению специфических проявлений, характерных для данного состояния. В некоторых работах [27, 28] было отражено влияние бактериальных липополисахаридов, которые стимулируют врожденный иммунитет с образованием токсичных лейкоцитов. При заболевании прогрессивно растет уровень ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, что обусловливает ярко выраженную клиническую симптоматику. Рядом авторов [28] выявлены значительные различия в экспрессии мРНК цитокинов у женщин с вагинальными инфекциями по сравнению со здоровыми. Маркерами АВ были повышенные уровни мРНК IL1b, IL10 и TLR4, КВВ — повышенные уровни мРНК IL1b и TLR4, БВ — сниженные уровни мРНК IL18 и GATA3.

Наряду с БВ, при АВ также возрастает активность сиалидазы, что повышает риск развития осложнений во время беременности [26]. Период гестации ассоциирован с прогрессированием дисбиотических нарушений ввиду иммунологической толерантности материнского организма [29]. Таким образом, при АВ трехкратно увеличивается вероятность преждевременных родов, развития хориоамнионита и шестикратно повышается риск преждевременного разрыва плодных оболочек [27, 28].

Что касается диагностики БВ и АВ, то в настоящее время согласно «Клиническим рекомендациям по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин» [1] следует применять методы микроскопии вагинальных выделений, а также методы молекулярной диагностики с использованием тест-систем, зарегистрированных в Российской Федерации. В ряде случаев можно применять методы бактериологического исследования с выделением микроорганизмов и тест на антибиотикорезистентность, особенно при АВ [30].

Физиологический микробиоценоз влагалища

Для поддержания стабильности вагинальной микросреды необходимо сочетание факторов, к которым относятся состояние микробиоты и локальный иммунитет слизистой оболочки влагалища [31]. Несмотря на разнообразие населяющих вагинальный биотоп микроорганизмов, представленных аэробными и анаэробными бактериями, в условиях доминирования лактобациллярной микрофлоры и механизмов их жесткой межвидовой конкуренции обеспечивается «микробиологический гомеостаз» [32, 33]. Различные виды семейства Lactobacillus spp. отличаются своими защитными свойствами за счет их ферментативной, бактерицидной и иммуностимулирующей активности путем выполнения барьерной функции в отношении облигатных патогенов и оппортунистической микрофлоры [34].

Защитным механизмом, определяющим бактерицидные свойства цервико-вагинального локуса, является поддержание низких значений рН вагинальной среды (<4,5) за счет активной продукции перекиси водорода и молочной кислоты, которая губительна для большинства видов микроорганизмов. Поддержание низких значений рН (по некоторым данным [34, 35], на уровне 3,8–4,4) обусловлено биохимическим процессом по расщеплению гликогена, который является основным субстратом для жизнедеятельности лактобацилл, приводя в конечном итоге к образованию молочной кислоты. Активная выработка гликогена клетками вагинального эпителия обусловливается влиянием женских половых гормонов, основные из которых — эстрогены — максимально представлены в репродуктивном периоде, а также во время беременности. Способность лактобацилл под действием эстрогенов адгезироваться на клетках вагинального эпителия обеспечивает колонизационную резистентность вагинального биотопа, препятствуя размножению других микроорганизмов [36].

Сохранение постоянства видового и количественного состава вагинальной микробиоты приобретает еще большее значение в период беременности, поскольку именно этот механизм является одним из ключевых в обеспечении защиты плода. Под влиянием гормональных изменений в организме матери происходит увеличение количества и усиление свойств цервикальной слизи, формируя как механический, так и иммунологический барьер в отношении восходящей инфекции. Морфологические изменения слизистой оболочки влагалища, приводящие к ее гиперплазии под действием эстрогенов, обеспечивают десквамацию клеток эпителия и активное высвобождение гликогена, что продолжается поддержанием низких значений рН путем активного синтеза молочной кислоты. Период гестации ассоциирован, как правило, со значительным сокращением видового разнообразия лактобациллярной микрофлоры на фоне выраженной активности в отношении других микроорганизмов, что поддерживается выработкой секреторного IgA, лизоцима и других факторов локального иммунитета [37].

Исследования в области молекулярной биологии позволили определить виды Lactobacillus spp. с максимальной активностью в отношении продукции перекиси водорода и лактата, к которым относятся L. crispatus, L. jensenii, L. gasseri и L. vaginalis [38]. Во влагалище обнаружена молочная кислота в виде 2 изомеров D(-) и L(+), которые также отличаются по своим протективным свойствам. Именно способность Lactobacillus spp. продуцировать определенный изомер является одним из показателей защитных функций различных видов лактобактерий. Установлено, что L. crispatus, которую традиционно относят к виду, ассоциированному с максимальным здоровьем вагинальной экосистемы, продуцирует в 4 раза больше изомера D(-), чем L(+), а L. jensenii — в 9 раз больше, и L. iners производит исключительно изомер L(+) [39].

Было обнаружено, что L. gasseri и L. iners связаны с нестабильностью микробиоценоза у беременных. Вид L. iners способен приобретать патогенные свойства при рН более 4,5 и вырабатывать инеролизин — цитолитический токсин, образующий поры в вагинальных эпителиальных клетках. И только L. crispatus до сих пор признается надежным защитником здоровья влагалища, обеспечивающим стабильность внутриматочного барьера и низкие риски развития вагинальной инфекции и неблагоприятных исходов беременности. Поэтому доминирование L. crispatus в составе вагинального микробиоценоза на раннем сроке беременности у женщин с невынашиванием в анамнезе прогнозирует благоприятный ее исход. Напротив, доминирование L. iners в составе вагинальной микрофлоры в I триместре беременности и преобладание нелактобациллярных видов микроорганизмов являются факторами риска развития ранних форм невынашивания беременности [37].

Результаты исследований [36, 40] последних лет продемонстрировали неоднозначную эффективность пероксида водорода в условиях вагинального биотопа ввиду анаэробного характера среды, которая препятствует продукции перекиси, а также губительному эффекту данного вещества и в отношении самих лактобацилл. В связи с этим большие усилия направлены на изучение молочной кислоты как важнейшей составляющей в профилактике дисбиотических состояний, обеспечивающей защиту влагалища от чужеродных микроорганизмов [36].

Особенности молочной кислоты связаны с ее свободной продукцией в анаэробной среде влагалища и отсутствием выраженного влияния на сами лактобациллы, наряду с инактивацией БВ-ассоциированных анаэробных и аэробных микроорганизмов [41]. Отмечена также активность лактата в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida (С. albicans и С. non-albicans), возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (C. trachomatis и N. gonorrhoeae), а также вируса простого герпеса 2-го типа [41–43].

Применение препарата, содержащего молочную кислоту

При терапии БВ и АВ в первую очередь назначаются противомикробные препараты местно или системно (метронидазол или клиндамицин) с целью элиминации возбудителей заболевания [44, 45]. Однако, как было сказано ранее, частые рецидивы процесса и устойчивость условно-патогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам заставляют врачей назначать второй этап терапии в целях предотвращения возможного рецидива, а также долгосрочной профилактики. Второй этап терапии БВ в России используется давно. Он предусматривает назначение пробиотиков, содержащих лактобациллы, или препаратов молочной кислоты. И то и другое направлено на восстановление физиологических значений рН влагалища и создание оптимальных условий для размножения вагинальных лактобацилл. Несомненно, такая схема должна отвечать всем правилам безопасности, в том числе у беременных. В связи с этим перспективным и обоснованным методом для длительной профилактики и лечения дисбиозов влагалища является применение средства, снижающего вагинальный рН [46].

В России с 2012 г. зарегистрирован препарат в форме вагинальных суппозиториев, содержащий 100 мг молочной кислоты, — Лактодепантол^® (прежнее название — Фемилекс^®). Его действие обусловлено способностью к снижению окислительно-восстановительного потенциала вагинальной среды и одновременному выраженному подавлению роста анаэробных и аэробных бактерий. Наряду с этим происходит восстановление нормальной микрофлоры, представленной лактобациллами, для которых эта среда является оптимальной. Молочная кислота, входящая в состав препарата, обеспечивает нормализацию рН влагалищной жидкости в пределах значений от 3,5 до 4,5, что неблагоприятно влияет на штаммы бактерий, не обладающих кислотоустойчивостью, таким образом защищая нижние отделы репродуктивного тракта от патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Химическое вещество, входящее в состав данных вагинальных суппозиториев, представляет собой неактивную форму, образованную в результате брожения и включающую в себя как D(-), так и L(+) изомеры молочной кислоты.

Помимо антимикробных свойств, обусловленных снижением pH, молочная кислота обладает способностью повышать проницаемость наружной мембраны грамотрицательных бактерий, что может увеличивать эффективность антибактериальных препаратов при их совместном применении. В ходе проведенных исследований обнаружено значительное повышение проницаемости клеточной стенки E. сoli с высвобождением бактериальных липополисахаридов из наружной мембраны, из чего можно сделать вывод о прямом ингибирующем влиянии молочной кислоты на бактерии [47]. Большинство микроорганизмов, ответственных за развитие БВ, теряют способность к воспроизведению при значениях рН ниже 4,7. В отношении G. vaginalis получены достоверные данные об отсутствии генетической приспособленности данного патогена к низким значениям вагинальной среды.

Исследование in vitro [48] показало, что молочная кислота изменяет морфологические свойства и функционирование клеток условно-патогенной микрофлоры, поскольку обладает выраженным противомикробным действием, она подавляет развитие культур: E. coli — в 4 раза и S. aureus в 2,6 раза по сравнению с контрольными образцами, наряду с этим проявляет стимулирующее действие в отношении лактобацилл. Синергизм молочной кислоты и лактофлоры в отношении условно-патогенных микроорганизмов позволяет применять данное вещество в качестве комбинированной и монотерапии вагинальных инфекций.

Сочетанное использование метронидазола (для лечения БВ) и молочной кислоты характеризуется более быстрым клиническим эффектом, заключающимся в уменьшении влагалищных выделений, и достоверно более быстрым снижением содержания БВ-ассоциированной микрофлоры, что позволяет сделать вывод о синергичном взаимодействии данных препаратов, усилении антибактериального эффекта и потенцировании роста лактофлоры, что способствует восстановлению вагинального гомеостаза [49].

Эффективность применения вагинальных суппозиториев с молочной кислотой в качестве монотерапии БВ была оценена в исследовании Е.Ф. Кира и соав. [50], в котором приняли участие 114 женщин с верифицированным диа­гнозом БВ. Всех пациенток разделили на 4 группы в зависимости от метода лечения: 1-ю группу составили 33 пациентки, получавшие монотерапию препаратом, содержащим молочную кислоту, в виде вагинальных суппозиториев по 1 суппозиторию в сутки в течение 10 дней; 2-ю группу — 26 женщин, лечение у которых проводилось вагинальными таблетками, содержащими аскорбиновую кислоту, по 1 таблетке в сутки в течение 6 дней; 3-ю группу — 28 пациенток, лечение которых проводилось местным антисептиком, содержащим хлоргексидин, по 1 суппозиторию в сутки в сочетании с молочной кислотой по 1 суппозиторию в сутки в течение 10 дней; 4-ю группу — 27 пациенток, получавших вагинальные суппозитории с клиндамицином по 1 суппозиторию в сутки в течение 7 дней. Результаты проведенного исследования показали суммарную частоту выздоровления и улучшения состояния пациенток 1-й группы, равную 93,9%, что гораздо выше, чем в других группах (p<0,05).

В последующей работе [49] проводилось изучение эффективности двухэтапной терапии БВ (метронидазол в сочетании с молочной кислотой или пробиотиком). В исследовании приняли участие 140 женщин с диагностированным БВ, которых рандомизировали в 3 группы: 1-я группа получала вагинальную форму метронидазола и молочную кислоту с интервалом 12 ч на протяжении 10 дней; 2-я группа получала последовательно метронидазол в течение 10 дней и молочную кислоту (также 10 дней), всего курс лечения составил 20 дней; 3-я группа применяла метронидазол в течение 10 дней, затем пробиотик (также в течение 10 дней), общим курсом 20 дней. Были получены достоверно значимые различия: у пациенток 2-й группы уменьшилось количество влагалищных выделений с аминным запахом, снизилось количество «ключевых» клеток в вагинальных препаратах и нормализовался рН влагалища по сравнению с пациентками двух других групп.

Применение препарата, содержащего молочную кислоту, во время беременности

Лечение вагинальных инфекций во время беременности имеет ряд ограничений ввиду сокращенного списка лекарственных средств, разрешенных к применению у беременных, особенно в I триместре. В настоящее время в арсенале акушеров-гинекологов имеется антисептический препарат для лечения БВ, рекомендованный к использованию в I триместре беременности, а начиная со II триместра беременности возможно назначение противомикробных препаратов, содержащих клиндамицин или метронидазол [1]. В этой связи возникает необходимость поиска альтернативных антибиотикам терапевтических схем, которые будут обладать благоприятным профилем эффективности и безопасности. Физиологическим и патогенетически обоснованным средством для терапии БВ является местное использование препарата, снижающего рН вагинального секрета.

В настоящее время вагинальные суппозитории, содержащие 100 мг молочной кислоты, возможно использовать у беременных пациенток после консультации с врачом и проведения оценки пользы и риска [51].

В 2019 г. под руководством профессора В.Е. Радзинского [52] было проведено исследование, в котором приняли участие 100 беременных женщин на сроке до 27 нед. гестации и 100 небеременных пациенток репродуктивного возраста, рандомизированных на 4 группы: 1-ю группу составили 50 небеременных женщин с АВ; 2-ю группу — 50 небеременных пациенток с острым вагинитом смешанной этиологии (бактериально-кандидозной); 3-ю группу — 50 пациенток с АВ, которые находились на сроке беременности до 27 нед. включительно; 4-ю группу — 50 беременных женщин на сроке до 27 нед. беременности включительно с острым вагинитом смешанной бактериально-кандидозной этиологии. Все женщины применяли препарат, содержащий хлоргексидин и декспантенол, по 1 вагинальному суппозиторию 2 р/сут в течение 7 дней, на втором этапе — препарат, содержащий 100 мг молочной кислоты, по 1 вагинальному суппозиторию в сутки в течение 10 дней. После проведенного курса лечения были получены результаты, свидетельствующие о высокой клиническо-лабораторной эффективности двух-этапной терапии аэробного и смешанного вагинита. Не было выявлено статистически значимых различий в исходах у беременных и небеременных женщин, что показывает одинаковую эффективность лечения. Частота рецидивов заболевания, которую оценивали через 2 мес. наблюдений, не превышала 3% и была обусловлена наличием сопутствующих факторов риска.

Заключение

Положительный опыт применения вагинальных суппозиториев, содержащих молочную кислоту, в Российской Федерации в течение 10 лет подкрепляется множеством исследований как среди небеременных пациенток с диагностированным БВ, АВ или со смешанными инфекциями влагалища, так и среди беременных, что указывает на безопасность и эффективность лечения и профилактики данных заболеваний. Препарат обладает минимальным количеством побочных эффектов, в основном связанных с индивидуальной непереносимостью, что позволяет использовать его у широкой группы пациенток. Совместное применение с антибактериальными препаратами или антисептиками, а также применение в качестве монотерапии суппозиториев с молочной кислотой является важным звеном в поддержании вагинального здоровья и улучшении репродуктивных исходов у женщин.

Сведения об авторах:

Савичева Алевтина Михайловна — д.м.н., профессор, заведующая отделом медицинской микробиологии, заведующая лабораторией клинической микробиологии ФГБНУ НИИ АГиР им. Д.О. Отта; 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; заведующая кафедрой клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия,

 г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0003-3870-5930.

Шадрова Полина Андреевна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117437, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-3721-1421.

Контактная информация: Шадрова Полина Андреевна, e-mail: shadrovapolina@hotmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 17.03.2022.

Поступила после рецензирования 11.04.2022.

Принята в печать 28.04.2022.

About the authors:

Alevtina M. Savicheva — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Division of Medical Microbiology, Head of the Laboratory of Clinical Microbiology, D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology, & Reproduction; 3, Mendeleevskaya line, St. Petersburg, 199034, Russian Federation; Head of the Department of Clinical Lab Diagnostics, St. Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3870-5930.

Polina A. Shadrova — postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3721-1421.

Contact information: Polina A. Shadrova, e-mail: shadrovapolina@hotmail.com.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 17.03.2022.

Revised 11.04.2022.

Accepted 28.04.2022.