Минеральная плотность кости у детей с печеночными типами болезней накопления гликогена | Рахманина К.Ю., Тин И.Ф., Павловская Е.В., Таран Н.Н., Багаева М.Э., Абдулманапова М.А., Зубович А.И., Строкова Т.В.

Введение

Болезни накопления гликогена (БНГ, гликогенозы) — это группа наследственных заболеваний углеводного обмена, обусловленных недостаточностью ферментов — участников метаболизма гликогена и характеризующихся избыточным накоплением гликогена в таргетных органах и тканях. К самым распространенным типам с поражением печени относятся типы I, III, VI и IX [1]. Частота встречаемости БНГ составляет приблизительно 1 случай на 20–43 тыс. живых новорожденных [2]. Характерной особенностью всех печеночных БНГ является развитие гипогликемии [2]. Наиболее тяжелой формой болезни считается БНГ I типа, которая связана с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы, вследствие чего блокируются пути как глюконеогенеза, так и гликолиза [1–3]. Это запускает каскад дальнейших нарушений обмена и приводит к формированию тяжелой гипо­гликемии, хроническому кетозу и лактатацидозу, дислипидемии, гиперурикемии, гепатомегалии со стеатозом, задержке физического развития. При других типах БНГ происходит нарушение синтеза ферментов, задействованных только в процессе распада гликогена, что смягчает их клиническую картину и выраженность метаболических нарушений. Избыточное накопление гликогена в клетках в свою очередь приводит к нарушению функций соответствующих тканей и органов. Для всех печеночных типов характерно откладывание гликогена в гепатоцитах, для БНГ I типа также в клетках почек и слизистой оболочке кишечника, для БНГ III типа — в миоцитах скелетной и сердечной мускулатуры.

Все формирующиеся нарушения углеводного обмена также могут влиять на метаболизм костной ткани: приводить к снижению минеральной плотности кости (МПК), развитию остеопороза (ОП) и повышению рисков возникновения переломов. Патогенез формирования данных нарушений до конца не изучен. Предполагается, что причинами могут быть: дефицит микронутриентов, недостаточный метаболический контроль заболевания (гипогликемия, хронический кетоз, гиперлипидемия), компенсация метаболических нарушений за счет костной ткани (избыточное использование депо кальция и фосфатов), дисфункция печени, повреждение мышц и гипогонадизм [4–7]. Помимо рисков, связанных с заболеванием, свою роль могут играть также внешние факторы риска развития ОП: алиментарная недостаточность макро- и микронутриентов (отсутствие в рационе или недостаточное употребление молочных продуктов, мяса, рыбы, яиц и др.), недостаточность инсоляции, невысокая физическая активность, вредные привычки (курение, избыточное употребление алкоголя) [8]. Согласно официальной позиции Международного общества клинической денситометрии (ISCD — the International Society for Clinical Densitometry) диа­гностика ОП у детей осуществляется на основании ряда критериев: наличие минимум одного низкоэнергетического компрессионного перелома позвонка или сочетание низкой Z-score МПК с определенным количеством переломов длинных трубчатых костей (два и более перелома до 10 лет, три и более — до 19 лет). Диагностических критериев для определения остеопении не представлено¹.

Стандартным методом исследования МПК у детей является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА), проведенная в области поясничного отдела позвоночника или комплексно всего тела (без учета головы) с нормализацией по Z-score¹. У детей с низким ростом или задержкой физического развития ISCD рекомендовано проводить коррекцию Z-score МПК с помощью BMAD (bone mineral apparent density — «кажущаяся» МПК) или Z-score роста¹. BMAD — это показатель, используемый для преобразования исследуемой площади в объем для каждого отдельного позвонка с целью приблизительного учета влияния толщины кости и размера тела [9]. Нормативные базы для оценки BMAD и Z-score BMAD в настоящее время находятся в стадии разработки, в свободном доступе опубликованы данные для аппаратов Lunar Medical (Великобритания) и Hologic (США) [9, 10].

Количество исследований по изучению особенностей МПК у детей с БНГ небольшое, и основная доля приходится на пациентов с БНГ I типа. Тем не менее в литературе представлены данные о снижении средних значений МПК у пациентов с БНГ I и III типов в сравнении с контрольной группой условно здоровых детей [6, 11]. Диапазон встречаемости низкой МПК относительно хронологического возраста широкий и составляет от 13 до 60% [5, 12, 13]. Распространенность переломов у пациентов с БНГ I типа, по разным данным, составляет от 25 до 35% в возрасте до 30 лет [12, 13].

Цель исследования: оценить взаимосвязь показателей МПК с результатами клинических, лабораторных и инструментальных обследований у детей с печеночными типами БНГ.

Материал и методы

В исследование включено 72 пациента в возрасте от 4 до 17 лет с БНГ с преимущественным поражением печени, наблюдавшихся в Клинике лечебного питания ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» с 2018 по 2024 г. Нозологическая структура заболеваний представлена БНГ следующих типов: I а и I b тип — 15 человек (21%, 12 девочек и 3 мальчика), III тип — 19 человек (26%, 12 девочек и 7 мальчиков), VI тип — 10 человек (14%, 3 девочки и 7 мальчиков), IX тип — 28 (39%) мальчиков. Критериями включения в исследование были: молекулярно-генетически подтвержденный диагноз БНГ с определением типа БНГ, возраст пациентов от 4 лет и рост от 100 см, подписанное информированное согласие пациентов и их законных представителей на участие в исследовании.

Информация о переломах и их характере получена анамнестически и из медицинской документации. Антропометрические показатели исследовали у всех пациентов в день госпитализации по стандартным методикам, стандартные отклонения от нормальных значений для конкретного возраста и пола оценивали согласно критериям ВОЗ. Лабораторные исследования включали в себя определение параметров, отражающих состояние печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), γ-глутамилтранспептидаза (гГТП), щелочная фосфатаза (ЩФ), общий белок и его фракции), метаболический контроль течения основного заболевания (показатели кислотно-щелочного состояния (КЩС), глюкозы натощак и липидного профиля (общий холестерин (ХС), ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицериды), минерального обмена и витаминного статуса. Уровень витамина D в крови оценивали по концентрации 25-гидроксивитамина D₃ в сыворотке (25(OH)D₃, норма 30–100 нг/мл).

Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия проведена в области поясничных позвонков (L1–L4) на денситометре STRATOS (DMS, Франция). Коррекция на пол и возраст — согласно Z-score на основании базы данных используемого денситометра. Показатели Z-score МПК ≤-2,0 расценивали как низкую МПК относительно хронологического возраста, Z-score МПК >-2,0 — как нормальную. Критерии диа­гностики ОП применены согласно официальной позиции ISCD. Уровень BMAD рассчитывали по формуле: BMC / (V1 + V2 + V3 + V4), где BMC (bone mineral content) — содержание минеральных веществ в костях, Vn — площадь конкретного позвонка в степени 1,5 [9]. Неинвазивную транзиентную эластографию печени (ТЭП) выполняли на аппарате Echosens FibroScan 502 Touch (Франция). Степень фиброза оценивали по шкале METAVIR (F0–F4) согласно значениям медианы эластичности (кПа), а степень стеатоза (S0–S3) — на основании базы данных аппарата согласно значениям контролируемого параметра затухания (САР, Controlled Attenuation Parameter, дБ/м), минимальное количество измерений — 12. Доступность оценки САР используемого аппарата ограничена размерами датчика, в связи с чем данный параметр определен только у 60 пациентов.

Программа исследования одобрена комитетом по этике ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии». Исследование проведено с соблюдением этических норм в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Статистическая обработка результатов проведена с помощью программ IBM SPSS Statistics v.23 и Microsoft Office Excel 2013. Проверку выборок на нормальность распределения проводили с помощью критерия Колмогорова — Смирнова и критерия Шапиро — Уилка. В случае, если полученные данные подчинялись законам нормального распределения, их представляли как среднее и стандартное отклонение (M±SD), с целью сравнения выборок применяли однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) и апостериорный критерий Тьюки, уровень статистической значимости — p<0,05. Если распределение отличалось от нормального, данные представляли как Me [Q1; Q3], для сравнения применяли метод Краскела — Уоллиса, а для множественного сравнения — метод Манна — Уитни с учетом поправки Бонферрони (р≤0,008). В случае положительной аппроксимации на нормальность использовали частотный дисперсионный анализ, при невозможности — тест Фишера. Корреляционный анализ осуществляли с помощью коэффициентов Пирсона (rp) и Спирмена (rs), для оценки силы связи коэффициентов корреляции использовали шкалу Чеддока. Для учета перекрестного коррелирования применен метод множественной линейной регрессии.

Результаты исследования

В исследование включено 72 пациента с БНГ в возрасте от 4 до 17 лет (Ме 8,9 [6,7; 13,8] года). Доля мальчиков составила 63% (n=45). Подробная характеристика групп обследуемых детей представлена в таблице 1. Группы были сопоставимы по основным показателям: возрастные и антропометрические различия между типами БНГ практически отсутствовали, за исключением пациентов с БНГ III типа, у которых тенденция к избыточной массе тела была более выражена, чем у пациентов с БНГ IX типа (р=0,02). В общей выборке недостаточность питания умеренной степени отмечалась у 3% (n=2) детей, у 26% (n=19) была избыточная масса тела и еще у 6% (n=4) — ожирение 1-й и 2-й степени. Выраженная задержка роста зарегистрирована у двоих пациентов (Z-score рост/возраст — 5,88 и -3,18), задержка роста — у 8% (n=6). Физическое развитие ниже среднего наблюдалось практически у 40% (n=27) обследуемых, выше среднего — у 7% (n=5). Высокого физического развития и высокорослости не зафиксировано ни в одном случае. Между девочками и мальчиками различий в показателях возраста и антропометрии не отмечено.

На протяжении всей госпитализации пациенты придерживались индивидуальной диеты, назначенной в соответствии с рекомендациями по ведению детей с БНГ и с учетом отягощенности аллергического анамнеза. Дополнительно практически все пациенты (95%) употребляли СКК в среднесуточной дозировке 2,37±2,2 г/кг массы тела. Среди девочек среднесуточная доза СКК была достоверно выше (3,3±2,5 г/кг и 2,1±1,9 г/кг, р=0,015). Обогащение рациона лечебными смесями осуществлялось у 11% (n=8) пациентов, коррекция метаболических нарушений — у 33% (n=24), гепатопротективная терапия — у 40% (n=29). Четырем пациентам из группы БНГ I типа во время госпитализации в связи с наличием нейтропении был введен стимулятор лейкопоэза — филграстим.

Среди сопутствующей патологии встречались некоторые заболевания, которые могут быть ассоциированы с развитием вторичного ОП. У 20% (n=14) детей подтверждены аллергические заболевания в стадии обострения или неполной ремиссии (бронхиальная астма, поллиноз, гастроинтестинальная форма пищевой аллергии, атопический дерматит), в 7% (n=5) случаев отмечался гипотиреоз с необходимостью назначения левотироксина, в 1,5% (n=1) — гипогонадизм (медикаментозно скомпенсированный) и гипопаратиреоз. Также у 3% (n=2) детей имели место хронические воспалительные заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта (гастродуодениты, эзофагиты) и сопутствующая длительная терапия ингибиторами протонной помпы и антацидами, у 1 ребенка — хронический тубулоинтерстициальный нефрит в стадии частичной клинико-лабораторной ремиссии, и еще у одного — ювенильный артрит. У 7,5% (n=2) девочек диа­гностирована дисфункция яичников.

У 19% (n=14) детей к моменту включения в исследование имелись переломы костей конечностей, переломов позвонков не зафиксировано. У большинства (71,5%, n=10) детей отмечался один перелом, у 21,5% (n=3) — 2 перелома и у 7% (n=1) — 3. Все случаи переломов отмечались в возрасте до 12 лет, медиана возраста составила 5 [3; 6] лет. Медиана возраста возникновения первого перелома — 4 [2,3; 6,0] года. Около трети обстоятельств всех переломов носили характер низкоэнергетической травмы и встречались у 5% (n=4) пациентов, причем у одного из них такие переломы случились дважды. У девочек наличие хотя бы одного перелома отмечалось чаще, чем у мальчиков (33% против 11%, р=0,039). Разница медиан возрастов детей с переломами (13,2 [8,3; 14,8] года) и без переломов (8,5 [6,4; 13,4] года) составила 4,7 года.

Показатели ДРА достоверных отличий по типам БНГ не имели, средние значения Z-score МПК как в общей выборке, так и по типам БНГ лежали в пределах нормальных значений в соответствии с возрастом (табл. 2). У девочек отмечались более высокие значения BMAD по сравнению с мальчиками (0,2 [0,18; 0,25] и 0,19 [0,17; 0,21] г/см³ соответственно, р=0,05) при сопоставимости возрастных и антропометрических показателей, а также Z-score МПК. Снижение МПК относительно хронологического возраста встречалось у 4% (n=3) детей. Критериям диа­гностики ОП ISCD не соответствовал ни один случай: не зафиксировано ни одного перелома позвонка (анамнестически), а у 3 детей со сниженной МПК количество переломов в соответствии с возрастом не достигло диа­гностически значимого (у двоих было по одному перелому, а у одного переломов не было).

Умеренная положительная корреляционная связь с высоким уровнем значимости отмечалась между показателями Z-score МПК и Z-score роста (rp=0,461, p<0,001) и слабая взаимосвязь — между Z-score МПК и Z-score ИМТ (rp=0,281, p=0,017). При построении множественной линейной регрессии выявлена умеренная отрицательная связь Z-score МПК с возрастом (β=-0,331, р=0,002) вне зависимости от связи Z-score МПК и Z-score роста (β=0,542, р<0,001). В то же время Z-score роста при контроле Z-score МПК был положительно связан с возрастом (β=0,314, р=0,004). Ассоциаций Z-score МПК с полом, средней дозировкой СКК, наличием переломов и сопутствующей патологией не выявлено.

Наиболее четко тенденция к снижению Z-score МПК по возрасту обнаруживается при учете всех измерений Z-score МПК за 6 лет наблюдения обследуемых пациентов. У 50 из 72 человек ДРА проводили неоднократно с разными временными интервалами. Таким образом, все имеющиеся измерения Z-score МПК разделены по возрастным группам с шагом в 4 года: 1-я группа — проведение ДРА детям от 4 до 7 лет (39 измерений); 2-я группа — от 8 до 11 лет (31 измерение); 3-я группа — от 12 до 15 лет (25 измерений); 4-я группа — от 16 до 19 лет (18 измерений). В случае, если у одного пациента было два и более измерений, проведенных в период, входящий в одну возрастную группу, показатели Z-score МПК усредняли. При сравнении возрастных групп выявлено, что уровни Z-score МПК в 1-й возрастной группе были статистически значимо выше, чем Z-score МПК в 4-й возрастной группе (0,33±1,27 против -0,9±1,34, р=0,003) (рис. 1).

Метаболический контроль течения БНГ подразумевал под собой контроль показателей КЩС, глюкозы натощак и липидного профиля (табл. 3). Средние показатели КЩС находились в пределах нормальных значений (рН крови 7,35 [7,32; 7,37], НСО₃ 24,7±2,7 ммоль/л и ВЕ (base excess, показатель избытка или дефицита оснований) -1,3±2,5 ммоль/л), однако стандартные отклонения достаточно большие, что отражает широкую вариативность данных параметров. Уровень лактата у пациентов с БНГ был повышен и равен 1,8 [1,2; 3,0] ммоль/л, лактат в группе пациентов с БНГ I типа был статистически значимо выше, чем у пациентов с другими типами БНГ. У 43% (n=31) пациентов фигурировал диагноз дислипидемии, подразумевающий под собой изменения уровней показателей липидного профиля. Медианы уровней ХС, ХС ЛПВП и триглицеридов лежали в пределах референтных значений. Уровень триглицеридов у детей с БНГ I и III типов был достоверно выше, чем у детей с БНГ IХ типа (р<0,001), а уровень ХС ЛПВП у пациентов с БНГ III типа ниже, чем у пациентов с БНГ VI и IХ типов (р=0,004).

При проведении простого корреляционного анализа Z-score МПК был ассоциирован с показателями КЩС (рН rp=0,26 и лактат rp=-0,25, р<0,05, BE rs=0,39 и HCO₃ rs=0,33, p<0,01), уровнем глюкозы натощак (rp=0,352, p=0,002) и триглицеридов (rp=-0,237, p=0,045). Однако при коррекции на возраст и Z-score роста значимые взаимосвязи сохранил уровень ВЕ (β=0,266, р=0,02), обнаружилась положительная ассоциация Z-score МПК с уровнем ХС ЛПВП (β=0,221, р=0,034), а уровень глюкозы натощак показал тенденцию к статистически значимому влиянию (β=0,183, р=0,088).

Состояние печени оценивали по некоторым основным параметрам биохимического анализа крови (наличие синдромов цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности) и данным ТЭП (табл. 4). У 43% обследованных отмечался синдром цитолиза, из них у большинства (80%) цитолиз был умеренный и не превышал 5 норм, еще у 16% (n=5) — выраженный цитолиз (от 5 до 10 норм) и только у одного пациента — высокий цитолиз (более 10 норм). Основная доля пациентов с повышением концентрации трансаминаз в крови приходилась на детей с БНГ III типа, медианы АЛТ и АСТ этой группы значимо отличались от показателей других типов БНГ (р<0,001). Синдром холестаза в общей выборке отмечен не более чем в 10% случаев. Уровень общего белка в крови среди пациентов с БНГ I типа был значимо выше относительно других типов. При этом уровень альбумина не отличался по группам, а уровень глобулинов у пациентов с БНГ I типа был достоверно выше, чем у пациентов с БНГ IХ типа (р=0,006).

Медиана эластичности печени в общей группе составила 4,4 [3,0; 5,9] кПа, что лежит в пределах F0–F1 по METAVIR. У 31% детей при ТЭП выявлен фиброз (F) печени, из них большая часть имела степень F1 (68%, n=15), около 20% — степень F2, у 5% (n=1) — степень F3 и еще у 9% (n=2) — степень F4 (у одного из них выявлены признаки цирроза при УЗИ печени, у второго признаков цирроза не было, но отмечался выраженный цитолиз до 9 норм). Среди 60 пациентов с наличием показателей САР у 35% (n=21) выявлен стеатоз (S): S1 — у 20% (n=12) человек, S2 — у 3% (n=2), S3 — у 12% (n=7).

Показатели Z-score МПК с учетом возраста и Z-score роста с высокой значимостью отрицательно коррелировали с уровнем АЛТ (β=-0,224, р=0,031) и АСТ (β=-0,229, р=0,028), а также с уровнем ЩФ (β=-0,312, р=0,009). Ни один из параметров ТЭП не достиг статистически значимой взаимосвязи с Z-score МПК, за исключением крайне слабой отрицательной связи между Z-score МПК и наличием фиброза печени (rs=-0,236, p=0,049). Тем не менее если разделить общую группу детей с БНГ на детей с фиброзом печени (n=22, медиана эластичности 6,4 [6,0; 7,9] кПа) и без фиброза печени (n=48, медиана эластичности 3,7 [2,8; 4,5] кПа), то в первой группе уровни Z-score МПК будут достоверно ниже (-0,56±1,35 в сравнении с 0,03±1,22, р=0,049), а доля переломов — выше (36% в сравнении с 12,5%, р=0,02). При этом группы не отличаются по возрасту, полу, антропометрическим показателям и долевой составляющей сопутствующей патологии.

Помимо основных показателей контроля течения БНГ были исследованы параметры кальциево-фосфорного обмена и витаминный статус (табл. 5). Средние уровни кальция общего, ионизированного кальция, фосфора и паратиреоидного гормона (ПТГ) находились в пределах референтных значений. Статистически значимых корреляций показателей кальциево-фосфорного обмена с Z-score МПК не выявлено.

Уровень 25(OH)D₃ в крови более чем у половины (61%) детей с БНГ был ниже адекватных значений, а медиана его концентрации в общей группе (n=72) составила 27 [20; 39] нг/мл. Зависимости уровня витамина D от времени года выполнения анализа не отмечено. У одного ребенка выявлен выраженный дефицит витамина D, у 22% (n=15) детей — дефицит витамина D и еще у 38% (n=26) — его недостаточность. Уровень 25(OH)D₃ от 50 до 100 нг/мл зафиксирован у 7% (n=5) пациентов. Распределение уровней 25(OH)D₃ в крови по типам БНГ отражено на рисунке 2. Взаимосвязи между показателями 25(OH)D₃ в крови и Z-score МПК не отмечалось.

Обсуждение

В нашем исследовании изучены особенности МПК у 72 детей с БНГ, протекающими с преимущественным поражением печени. Проведено обследование пациентов как с тяжелыми типами БНГ (I и III типы), так и с более легкими (VI и IX типы). Группы сравнения по типам БНГ различались по половому признаку: большую долю детей с БНГ I типа составляли девочки, а БНГ IX типа встречалась только среди мальчиков. Это связано с Х-сцепленным характером наследования БНГ IXа типа. Несмотря на это, сравниваемые типы БНГ практически не отличались по возрастным и антропометрическим показателям, за исключением большей предрасположенности к избыточной массе тела детей с БНГ III типа по сравнению с мальчиками с БНГ IX типа (р=0,02). Разница в течении БНГ по типам исследовалась исключительно в контексте МПК и поиска возможных взаимосвязей с ее изменениями. Однако ни один из параметров ДРА (МПК, BMC, Z-score МПК, BMAD) не имел достоверных отличий между типами БНГ. Исключение малочисленной группы (дети с VI типом БНГ) из сравнительного анализа между типами БНГ не выявило различий в результатах, полученных при анализе четырех нозологических групп, поэтому было решено сохранить ее как отдельную группу в рамках данной работы.

Средние показатели Z-score МПК общей группы и внутри типов БНГ лежали в пределах референтных значений (Z-score МПК общей группы -0,13±1,3). Схожие результаты получили J.T. Jacoby et al. [5], однако в их выборке отмечались более высокие значения ИМТ. В исследованиях D. Melis [6, 11] средние значения Z-score МПК были ниже -1, а в исследовании S. Vai [13] — менее -2, что очевидно ниже полученных нами. Однако стоит отметить, что в данных работах ДРА выполнена на других анализаторах (Lunar Medical, Hologic). Снижение МПК относительно хронологического возраста в нашей выборке регистрировали достаточно редко, у 4% (n=3) обследованных, среди них 13% (n=2) пациентов с БНГ I типа и 3,5% (n=1) — с БНГ IХ типа. Наиболее близкие результаты получены J.T. Jacoby [5] — 13% (n=3), из них двое с БНГ III типа и один с БНГ I типа. В исследованиях N. Kaiser [12] и S. Vai [13] доля пациентов с БНГ I типа была значительно выше — 47 и 60% соответственно.

Таким образом, в связи с отсутствием влияния типа БНГ на параметры ДРА, внутри общей выборки детей с БНГ оценивали потенциальные взаимосвязи показателей Z-score МПК с результатами клинических, лабораторных и инструментальных обследований. Поскольку показатель Z-score МПК является стандартизованным по полу, возрасту и расе, он взят за основной параметр состоятельности плотности кости. Отсутствие программного обеспечения и научных баз данных для используемого денситометра не позволило нам провести коррекцию Z-score МПК по росту и рассчитать Z-score BMAD. Результаты BMAD представлены для теоретических и научных целей дальнейших исследований в данной области. Несмотря на это, для уменьшения искажения результатов наблюдений мы осуществляли поиск взаимосвязей между исследуемыми параметрами и Z-score МПК с учетом влияния Z-score роста с помощью модели множественной линейной регрессии.

В общей группе детей с БНГ прослеживалась положительная ассоциация Z-score МПК и Z-score роста с высокой значимостью (rp=0,461, p<0,001). Данная связь сохранялась вне зависимости от других предикторов множественной линейной регрессии, что говорит о ее устойчивости и невозможности оценки Z-score МПК без учета влияния Z-score роста. Учитывая данные особенности, нами выявлена отрицательная взаимосвязь показателей Z-score МПК и возраста (р=0,002), которая не прослеживалась при проведении простого корреляционного анализа. Более отчетливо тенденция к снижению Z-score МПК с возрастом определялась при учете многолетних наблюдений показателей ДРА у детей с БНГ. Достоверно средние значения Z-score МПК в возрастной группе измерений, проведенных у детей от 16 до 19 лет, были ниже, чем значения Z-score МПК в группе измерений, проведенных у детей в возрасте от 4 до 7 лет включительно (-0,9±1,34 в сравнении с 0,33±1,27, р=0,003). По мере увеличения возрастной группы отчетливо видно постепенное снижение медианы и квартилей Z-score МПК.

Теоретически данная ассоциация может быть связана с длительностью воздействия на костную ткань патологических факторов, формирующихся из-за течения хронического заболевания. Также не исключена роль большей физической активности, лучшей комплаентности при лечении основного заболевания и дотации всех необходимых макро- и микронутриентов среди пациентов младшей группы с учетом большего контроля со стороны родителей. Мы не изучали эти параметры у пациентов, поскольку большинство из них анализировались ретроспективно на основании данных истории болезни. В литературе встречается информация, косвенно подтверждающая такие предположения. Так, например, D. Melis et al. [11] в своем исследовании выявили значительное снижение Z-score МПК у пациентов с БНГ Ia типа с плохой комплаентностью по сравнению с пациентами с хорошей комплаентностью (Z-score МПК -1,7 и -0,3 соответственно, p=0,006). В исследовании S. Vai et al. [13] схожая картина наблюдалась при учете встречаемости переломов среди пациентов с БНГ I типа. Tак, дети в группе с наличием переломов были достоверно старше, чем в группе без переломов (14,1±3,4 и 10,1±4,4 года, р=0,049), что может свидетельствовать о повышении хрупкости костей и увеличении тяжести метаболических нарушений с возрастом.

В нашем исследовании встречаемость хотя бы одного перелома составила 19% среди всех пациентов с БНГ, а переломов вследствие низкоэнергетической травмы — 5%. Преимущественно переломы встречались у девочек (р=0,039), достоверных различий между типами БНГ не выявлено. Схожие данные в своем исследовании получили N. Kaiser et al. [12] — частота встречаемости переломов в их выборке пациентов с БНГ I типа в возрасте от 14 до 29 лет составила 25%, и 4% классифицированы как обусловленные ОП. У пациентов старшей возрастной группы (10,5–54,0 года) в исследовании L.A. Minarich [14] доля низкоэнергетических переломов составила 11%. В то же время S. Vai et al. [13] описывают 35% встречаемость низкоэнергетических переломов у пациентов с БНГ I типа в возрасте от 3 до 20 лет.

Считается, что снижение МПК у детей с БНГ может быть следствием метаболических нарушений и реакций их компенсации. Отрицательная взаимосвязь Z-score МПК с уровнем лактата подтверждается в некоторых исследованиях среди пациентов с БНГ Ia типа, причем значимость и сила данных ассоциаций достаточно высокие (r>0,7, p≤0,03) [11, 12]. В нашем исследовании среди всех пациентов с БНГ с учетом предиктора Z-score роста и возраста данной связи не обнаружено. Однако выявлена положительная ассоциация с уровнем ВЕ (р=0,02) и тенденция к статистически значимому влиянию с уровнем глюкозы натощак (р=0,088).

Данные о наличии взаимосвязи МПК с уровнем триглицеридов противоречивы. В части исследований связь не обнаруживается в выборках среди пациентов c БНГ I типа [11, 12], другая часть исследований подтверждает отрицательный характер ассоциации у пациентов с БНГ Iа и III типов [6, 14]. В нашем случае данная ассоциация теряла статистическую значимость с учетом предикторов Z-score роста и возраста. Однако на этом фоне нами выявлена положительная взаимосвязь Z-score МПК с уровнем ХС ЛПВП (р=0,034). Схожих данных среди пациентов с БНГ в литературе нет, однако в последние годы публикуются наблюдения о связи ХС ЛПВП с МПК среди здорового населения. Так, например, R. Xie et al. [15] в исследовании населения США от 20 до 59 лет (n=10 635) установили, что более высокий уровень ХС ЛПВП связан с более высокой МПК в поясничном отделе позвоночника у большинства людей. В то же время G.X. Wang et al. [16] выявили отрицательную корреляцию между уровнем ХС ЛПВП и МПК у подростков мужского пола в возрасте от 12 до 19 лет и отсутствие взаимосвязи у девочек того же возраста (n=3770).

Остеопороз достаточно часто возникает у пациентов с хроническими заболеваниями печени, однако патогенез его формирования до конца не ясен [17]. К основным факторам, задействованным в нарушении костного метаболизма при дисфункции печени, могут относиться: нарушение синтеза инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), стероидных гормонов, витамина D, хроническое воспаление, повышение синтеза склеростина и мальабсорбция витамина К, формирующиеся при хроническом холестазе, изменение продукции фибронектина [17, 18]. В наши цели не входило уточнение механизмов формирования ОП, мы оценивали наличие взаимосвязи с лабораторными и инструментальными проявлениями патологии печени. Таким образом, при контроле возраста и Z-score роста показатели Z-score МПК отрицательно коррелировали с уровнями ЩФ (р=0,009), АЛТ (р=0,031) и АСТ (р=0,028). То есть у пациентов с более выраженным цитолизом отмечался более низкий уровень Z-score МПК. В исследовании D. Melis [6] среди пациентов с БНГ III типа уровни АЛТ и АСТ достаточно сильно отрицательно коррелировали с уровнем ИФР-1 (r=-0,64 и -0,74, р<0,05), что теоретически может объяснять пути воздействия цитолиза на процесс костного ремоделирования. Связь Z-score МПК с ЩФ неоднозначна, поскольку мы исследовали общую концентрацию ЩФ, а не уровень ее изоформ (костной или печеночной). В случае, если в крови преобладает костная изоформа ЩФ, то повышение уровня общей ЩФ, вероятно, обусловлено снижением Z-score МПК с целью повышения минерализации кости. Однако в случае повышения содержания печеночной изоформы ЩФ Z-score МПК может быть снижен в связи с наличием холестаза. В то же время связи Z-score МПК и гГТП, другим показателем холестаза, в нашем исследовании не выявлено.

Также в нашей выборке прослеживается негативное влияние развития фиброза печени на состоятельность костной ткани. Так, уровень Z-score МПК в группе детей с БНГ с фиброзом печени был достоверно ниже, чем у детей без фиброза (-0,56±1,35 в сравнении с 0,03±1,22, р=0,049), а доля переломов — выше (36% в сравнении с 12,5%, р=0,02). Других исследований, изучающих данные взаимосвязи, среди пациентов с БНГ нами не обнаружено. В Китае проведена работа среди пациентов с фиброзом печени различной этиологии (F0–F4 по METAVIR) в возрасте от 28 до 87 лет, где выявлена отрицательная корреляция между МПК и степенью фиброза от F2 до F4 [19]. В то же время есть ряд наблюдений среди взрослых пациентов с метаболически ассоциированной жировой болезнью печени, где данная связь не подтверждается [20, 21].

Снижение уровня витамина D довольно широко распространено у пациентов с БНГ и составляет, по разным данным, примерно от 62 до 78% [3, 22]. В нашем исследовании доля таких пациентов составила 61%. Взаимосвязи между показателями 25(OH)D₃ в крови и Z-score МПК не отмечалось, так же как и в наблюдениях J.T. Jacoby, D. Melis и N. Kaiser [5, 11, 12].

Следует отметить, что, учитывая все показатели, обнаружившие связь с Z-score МПК, наибольшую предрасположенность к снижению МПК имеют пациенты с БНГ III типа. Так, среди них отмечались значительно более высокие значения АЛТ и АСТ в сопоставлении со всеми типами БНГ (р<0,001), более низкие значения глюкозы натощак (p=0,004) и ХС ЛПВП (p=0,008) в сравнении с IX типом БНГ и наибольшая распространенность фиброза печени в сравнении с VI типом БНГ (p=0,004).

Заключение

Наше исследование показало, что некоторые клинические, лабораторные и инструментальные параметры течения БНГ могут быть связаны с состоятельностью костной ткани. Старший возраст детей, снижение Z-score роста, показателей ВЕ, ХС ЛПВП, глюкозы натощак, выраженность цитолиза и наличие фиброза печени могут быть факторами риска снижения МПК у пациентов с печеночными типами БНГ. Пациенты женского пола и пациенты с фиброзом печени более предрасположены к переломам.

Полученные результаты говорят о многофакторности проблемы костного здоровья у пациентов с БНГ и необходимости проведения более масштабных исследований в данной области. Исследование перечисленных показателей целесообразно включать в перечень сопутствующих обследований при проведении ДРА, в том числе в динамике, с целью оценки их как диа­гностически, прогностически и профилактически значимых.

Литература / References

1. Аверкина Н.А., Багаева М.Э., Баранов А.А. и др. Современные клинические рекомендации по ведению пациентов с гликогеновой болезнью. Педиатрическая фармакология. 2024;21(3):263–288. DOI: 10.15690/pf.v21i3.2765Averkina N.A., Bagaeva M.E., Baranov A.A. et al. Current Clinical Guidelines for the Management of Patients with Glycogen Storage Disease. Pediatric pharmacology. 2024;21(3):263–288 (in Russ.). DOI: 10.15690/pf.v21i3.2765

2. Gümüş E., Özen H. Glycogen storage diseases: An update. World J Gastroenterol. 2023;29(25):3932–3963. DOI: 10.3748/wjg.v29.i25.3932

3. Прохорова И.В., Строкова Т.В., Коденцова В.М. и др. Витаминный статус детей с печеночными формами гликогеновой болезни: современные представления. РМЖ. 2019;5:13–19.Prokhorova I.V., Strokova T.V., Kodentsova V.M. et al. Vitamin status in children with hepatic forms of glycogen storage disease. RMJ. 2019;5:14–19 (in Russ.).

4. Kishnani P.S., Goldstein J., Austin S.L. et al. ACMG Work Group on Diagnosis and Management of Glycogen Storage Diseases Type VI and IX. Diagnosis and management of glycogen storage diseases type VI and IX: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2019;21(4):772–789. DOI: 10.1038/s41436-018-0364-2

5. Jacoby J.T., Bento Dos Santos B., Nalin T. et al. Bone Mineral Density in Patients with Hepatic Glycogen Storage Diseases. Nutrients. 2021;13(9):2987. DOI: 10.3390/nu13092987

6. Melis D., Rossi A., Pivonello R. et al. Reduced bone mineral density in glycogen storage disease type III: evidence for a possible connection between metabolic imbalance and bone homeostasis. Bone. 2016;86:79–85. DOI: 10.1016/j.bone.2016.02.012

7. Строкова Т.В., Багаева М.Э., Зубович А.И. и др. Питание и орфанные заболевания. Вопросы питания. 2020;89(4):193–202. DOI: 10.24411/0042-8833-2020-10053Strokova T.V., Bagaeva M.E., Zubovich A.I. et al. Nutrition and orphan diseases. Problems of Nutrition. 2020;89(4):193–202 (in Russ.). DOI: 10.24411/0042-8833-2020-10053

8. Таранушенко Т.Е., Киселева Н.Г. Остеопороз в детском возрасте: особенности минерализации скелета у детей, профилактика и лечение. Медицинский совет. 2020;(10):164–171. DOI: 10.21518/2079-701X-2020-10-164-171Тaranushenko Т.Е., Kiseleva N.G. Paediatric osteoporosis: features of skeletal mineralization in children, prevention and treatment. Medical Council. 2020;(10):164–171 (in Russ.). DOI: 10.21518/2079-701X-2020-10-164-171

9. Kindler J.M., Lappe J.M., Gilsanz V. et al. Lumbar Spine Bone Mineral Apparent Density in Children: Results From the Bone Mineral Density in Childhood Study. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(4):1283–1292. DOI: 10.1210/jc.2018-01693

10. Crabtree N.J., Shaw N.J., Bishop N.J. et al. ALPHABET Study Team. Amalgamated Reference Data for Size-Adjusted Bone Densitometry Measurements in 3598 Children and Young Adults-the ALPHABET Study. J Bone Miner Res. 2017;32(1):172–180. DOI: 10.1002/jbmr.2935

11. Melis D., Pivonello R., Cozzolino M. et al. Impaired bone metabolism in glycogen storage disease type 1 is associated with poor metabolic control in type 1a and with granulocyte colony-stimulating factor therapy in type 1b. Horm Res Paediatr. 2014;81(1):55–62. DOI: 10.1159/000351022

12. Kaiser N., Gautschi M., Bosanska L. et al. Glycemic control and complications in glycogen storage disease type I: Results from the Swiss registry. Mol Genet Metab. 2019;126(4):355–361. DOI: 10.1016/j.ymgme.2019.02.008

13. Vai S., Falchetti A., Corbetta S. et al. Glycogen Storage Disease Type I and Bone: Clinical and Cellular Characterization. Calcif Tissue Int. 2024;115(5):661–672. DOI: 10.1007/s00223-024-01302-4

14. Minarich L.A., Kirpich A., Fiske L.M., Weinstein D.A. Bone mineral density in glycogen storage disease type Ia and Ib. Genet Med. 2013;14(8):737–741. DOI: 10.1038/gim.2012.36

15. Xie R., Huang X., Liu Q., Liu M. Positive association between high-density lipoprotein cholesterol and bone mineral density in U.S. adults: the NHANES 2011–2018. J Orthop Surg Res. 2022;17(1):92. DOI: 10.1186/s13018-022-02986-w

16. Wang G.X., Li J.T., Liu D.L. et al. The correlation between high-density lipoprotein cholesterol and bone mineral density in adolescents: a cross-sectional study. Sci Rep. 2023;13(1):5792. DOI: 10.1038/s41598-023-32885-x

17. Jeong H.M., Kim D.J. Bone Diseases in Patients with Chronic Liver Disease. Int J Mol Sci. 2019;20(17):4270. DOI: 10.3390/ijms20174270

18. Guarino M., Loperto I., Camera S. et al. Osteoporosis across chronic liver disease. Osteoporos Int. 2016;27(6):1967–1977. DOI: 10.1007/s00198-016-3512-z

19. Chen C., Zhang R., Ren C., Wang Y. A Correlation Analysis Between Adult Hepatic Fibrosis and Bone Mineral Density of the Lumbar Spine and Hip. Altern Ther Health Med. 2024;30(1):172–178. PMID: 37773670

20. Ciardullo S., Muraca E., Zerbini F. et al. NAFLD and Liver Fibrosis Are Not Associated With Reduced Femoral Bone Mineral Density in the General US Population. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(8):e2856–e2865. DOI: 10.1210/clinem/dgab262

21. Zhang W., Li Y., Li S. et al. Associations of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease and hepatic fibrosis with bone mineral density and risk of osteopenia/osteoporosis in T2DM patients. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1278505. DOI: 10.3389/fendo.2023.1278505

22. Banugaria S.G., Austin S.L., Boney A. et al. Hypovitaminosis D in glycogen storage disease type I. Mol Genet Metab. 2010;99(4):434–437. DOI: 10.1016/j.ymgme.2009.12.012

Сведения об авторах:

Рахманина Ксения Юрьевна — аспирант отделения педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»; 109240, Россия, г. Москва, Устьинский пр-д, д. 2/14; ORCID iD 0000-0003-3741-1877

Тин Ирина Феликсовна — к.м.н., врач — детский эндокринолог отделения педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»; 109240, Россия, г. Москва, Устьинский пр-д, д. 2/14; ORCID iD 0000-0001-7663-4382

Павловская Елена Вячеславовна — д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»; 109240, Россия, г. Москва, Устьинский пр-д, д. 2/14; профессор кафед­ры диетологии и нутрициологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID iD 0000-0002-4505-397X

Таран Наталия Николаевна — к.м.н., старший научный сотрудник отделения педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»; 109240, Россия, г. Москва, Устьинский пр-д, д. 2/14; ассистент кафед­ры гастроэнтерологии и диетологии ФДПО ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова 

Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 6; ORCID iD 0000-0001-9557-387X

Багаева Мадлена Энверовна — к.м.н., старший научный сотрудник отделения педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»; 109240, Россия, г. Москва, Устьинский пр-д, д. 2/14; доцент кафед­ры гастроэнтерологии и диетологии ФДПО ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 6; ORCID iD 0000-0002-1752-6901

Абдулманапова Маржанат Асилдеровна — аспирант отделения педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»; 109240, Россия, г. Москва, Устьинский пр-д, д. 2/14; ORCID iD 0000-0002-0133-2715

Зубович Андрей Игоревич — к.м.н., научный сотрудник отделения педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»; 109240, Россия, г. Москва, Устьинский пр-д, д. 2/14; ORCID iD 0000-0002-2966-5618

Строкова Татьяна Викторовна — д.м.н., профессор РАН, заведующая отделением педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»; 109240, Россия, г. Москва, Устьинский пр-д, д. 2/14; заведующая кафедрой гастроэнтерологии и диетологии ФДПО ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 6; ORCID iD 0000-0002-0762-0873

Контактная информация: Рахманина Ксения Юрьевна, e-mail: ks.2394@mail.ru

Источник финансирования: работа проводилась в рамках выполнения темы государственного задания ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» № FGMF-2023-0008 «Разработка медицинских технологий диа­гностики и коррекции недостаточности питания у больных неинфекционными заболеваниями».

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 21.01.2026.

Поступила после рецензирования 28.01.2026.

Принята в печать 30.01.2026.