Ишемическая болезнь сердца, желудочно-кишечные кровотечения и железодефицитная анемия: принципы диагностики и лечения

А. М. Шилов, доктор медицинских наук, профессор
А. О. Осия, кандидат медицинских наук
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Современная практическая медицина основана на концепции ассоциированности множества факторов риска как возможных причинах развития, прогрессирования и сосуществования мультифакторных заболеваний — полиморбидности.

Полиморбидность — независимое сочетание различных болезней у одного пациента, которые могут оказывать взаимовлияние на течение и клинические проявления патологий (принцип суперпозиции). С возрастом пациента рост частоты хронических болезней и их ассоциации вызывают трудности для врача общей практики в своевременной диагностике и подборе адекватного комплексного лечения, в частности при ишемической болезни сердца (ИБС), сочетающейся с анемией различной этиологии.

Желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) неясной этиологии имеют место в 5– 10% случаев среди больных, поступивших в стационар по поводу кровотечений различной этиологии. В 80% случаев ЖКК останавливается самопроизвольно в течение 12 часов от начала заболевания. В 20% случаев — не останавливается, может рецидивировать в течение 3 суток от начала заболевания и осложняться постгеморрагическими расстройствами центральной гемодинамики, вплоть до развития острого коронарного синдрома (ОКС) или циркуляторного шока [1, 3, 7].

По данным различных авторов у пациентов с обострением ИБС и проявлениями ОКС при критических состояниях в 8–25% случаев развиваются гастродуоденальные «стрес­совые» повреждения слизистых оболочек («синдром Селье»), с клинически значимыми ЖКК — с летальностью до 50–80% наблюдений. По данным отечественных клинико-морфологических исследований среди пациентов, погибших от острого инфаркта миокарда (ОИМ), в 10% случаев выявлены признаки острого повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки, при этом ЖКК развивалось у каждого пятого пациента с первичным инфарктом миокарда (ИМ) и у каждого второго — при повторном ОИМ в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2-го типа [6, 8].

Развитию эрозивного ЖКК у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) способствует длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). По данным различных авторов, у европейцев в любой группе населения терапия НПВП более чем в 2 раза увеличивает риск ЖКК; у лиц, длительно принимающих НПВП, в 20–25% случаев возникают острые язвы, более чем у 50% пациентов — эрозивный гастродуоденит; 53,5% пациентов от всех лиц, поступающих в стационар с диагнозом острого желудочно-кишечного кровотечения, принимали НПВП [3, 10, 11].

Современная лечебная тактика применения антиагрегантной терапии (ААТ) основана на огромном опыте использования ацетилсалициловой кислоты (АСК), пероральных непрямых антикоагулянтов, тиенопиридинов и их сочетаний у больных ИБС (ОКС, ОИМ, нестабильная стенокардия). Исследования безопасности ААТ документируют наличие, хотя и при относительно невысокой частоте, жизненно опасных осложнений — кровотечений. Частота малых кровотечений статистически достоверно регистрировалась в исследованиях CURE и COMMIT, а больших кровотечений достоверно увеличивалась в исследованиях CURE с 2,7% до 3,7%, MATCH с 1,0% до 2,0%, TRITON-NIMI с 2,0% до 2,5% [3, 8].

Популяционные исследования указывают на повышение риска кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с заболеваниями ССЗ на фоне антиагрегантной терапии. При приеме стандартных доз АСК (75–150 мг) или антагонистов витамина К (непрямые антикоагулянты) риск кровотечений увеличивается в 1,8 раза, при назначении клопидогреля — в 1,1 раза. Двойная ААТ сопровождается более высокими показателями относительного риска кровотечений: сочетание АСК и дипиридамола сопровождается увеличением риска развития кровотечений в 2,3 раза; АСК и антикоагулянтов непрямого действия — в 5,3 раза; АСК и клопидогреля — в 7,4 раза [3, 10, 11].

Прогноз у больных ИБС, осложненной кровотечениями различной степени выраженности, хуже, поскольку уменьшается коронарный резерв и проблемы последствий коронарной катастрофы усугубляются анемией, неизбежными нарушениями регуляции гемостаза и гомеокинеза центральной гемодинамики с нарушением азотовыделительной функции почек, с увеличение креатинина сыворотки крови.

Основные клинические факторы риска кровотечений у больных ИБС на фоне ААТ — сниженная функция активности тромбоцитов, наличие нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) или СД 2-го типа, заболевания печени, хронический алкоголизм, почечная недостаточность (снижение клиренса креатинина) на фоне анемии, снижение массы тела, полипрогмазия, пожилой возраст — наличие полиморбидности.

В работах по определению градаций кровотечений на фоне ААТ и оценке тяжести состояния используют либо лабораторные данные (TIMI) либо экспертные оценки (GUSTO, BleedScore), представленные в табл. 1. Большие кровотечения при ААТ возникают реже, чем при терапии непрямыми антикоагулянтами (плохой контроль МНО, целевой уровень которого колеблется от 2,0 до 3,0) и тромболитиками. Частота кровотечений всех градаций (большие, средние, малые) при длительной терапии АСК достигает 4,8%, при терапии клопидогрелом — 2,9%, при комбинации АСК + клопидогрел — 10,1%, а при назначении вместе с непрямыми антикоагулянтами — 16,8% [3, 10].

Острые или хронические (латентные) ЖКК способствуют развитию или обострению уже имеющейся железодефицитной анемии (ЖДА), которая в свою очередь усугубляет течение сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ИБС.

Основным клиническим проявлением ЖДА является мышечная слабость, которая не наблюдается при других видах анемий. Ее относят к проявлениям тканевой сидеропении. После приема препаратов железа клинические признаки тканевой сидеропении быстро исчезают. Атрофические изменения возникают в слизистых оболочках пищеварительного канала, органов дыхания, половых органов. Поражение слизистой оболочки пищеварительного канала — типичный признак железодефицитных состояний. Атрофический процесс также захватывает слизистую оболочку губ и полости рта. Появляются трещины губ и заеды в углах рта (хейлоз), изменения зубной эмали. В 25% случаев наблюдается глоссит и изменения слизистой полости рта. При осмотре обнаруживаются атрофические изменения слизистой оболочки языка, иногда трещины на кончике и по краям, в более тяжелых случаях — участки покраснения неправильной формы («географический язык») и афтозные изменения. У большинства больных снижается аппетит. В более тяжелых случаях наблюдаются извращения обоняния, вкуса (pica chlorotica): употребление в пищу мела, известки, сырых круп. Характерен сидром сидеропенической дисфагии (синдром Пламмера–Винсона), проявляющийся затруднением при глотании сухой и плотной пищи, чувством першения и ощущением наличия инородного тела в глотке. Наблюдаются признаки изменения функции желудка: отрыжка, ощущение тяжести в животе после еды, тошнота. Они обусловлены наличием атрофического гастрита и ахилии, которые определяются при морфологическом (гастробиопсии слизистой оболочки) и функциональном (желудочная секреция) исследованиях. У больных железодефицитной анемией постоянно наблюдаются одышка, сердцебиение, боль в груди, отеки. Определяются расширение границ сердечной тупости влево, анемический систолический шум на верхушке и легочной артерии, «шум волчка» на яремной вене, тахикардия и гипотензия. Проявлением дефицита железа иногда является лихорадка, температура обычно не превышает 37,5 °C и исчезает после лечения железом [2, 4].

Обследование больного ЖДА включает два этапа — синдромный и нозологический. На первом этапе необходимо выявление патологий, лежащих в основе развития анемического синдрома для проведения этиотропной терапии (гемостаз, компенсация органной микроциркуляции, восстановление уровня гемоглобина соответствующего физиологическим потребностям организма). Следующий этап предусматривает верификацию железодефицитного характера анемии, т. е. дифференциальную диагностику видов анемии (гемолитическая, сидероахрестическая, В₁₂-дефицитная и др.).

Основные симптомы острого ЖКК: внезапная слабость, дурнота, головокружение, гипотония, рвота кофейной гущей или алой/темной кровью, сильная кратковременная боль в верхней половине живота, милена, положительная проба в кале на скрытую кровь [7].

Развитию ЖДА у больных с ССЗ может способствовать наличие в кишечном тракте артериовенозных деформаций трех типов:

• тип I — ангиодисплазия в толстом кишечнике (справа), характерна для пациентов старше 60 лет: аневризматические изменения мезентериальных сосудов до 5 мм в диаметре, которые часто сочетаются с атеросклеротическим стенозом клапанов аорты;
• тип II — ангиодисплазии в тонком кишечнике, имеет место у пациентов старше 45 лет в виде аневризм в диаметре до 1 см;
• тип III — телеангиэктазии или синдром Ослера–Вебера–Рандю.

Осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта у больных ИБС, вызванные приемом аспирина, диктуют необходимость его отмены и назначения цитопротекторов — антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследований показано, что антациды способны эффективно профилактировать и лечить возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении НПВП. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение уровня простагландинов в слизистой желудка — основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение содержания гликопротеинов в слизистой желудка [3, 5, 6].

На этапе дифференциального диагностического поиска врач должен ориентироваться на ключевые лабораторные признаки ЖДА:

• низкий цветовой показатель;
• гипохромию эритроцитов, микроцитоз;
• снижение уровня сывороточного железа;
• повышение общей железосвязывающей способности плазмы крови;
• снижение уровня ферритина.

Как известно, препараты солей железа содержат ионы Fe⁺⁺, которые после поступления в кровь превращаются в ионы Fe⁺⁺⁺ для последующего связывания с белком-переносчиком — трансферрином. Процесс превращения ионов Fe⁺⁺ в ионы Fe⁺⁺⁺ (за счет потери одного электрона) может сопровождаться образованием свободных радикалов, участвующих в оксидативном стрессе с перекисным окислением липидов (рис. 1). В то же время препараты железосодержащих комплексов (например, на основе железа протеин сукцинилата), в состав которых входят ионы Fe⁺⁺⁺, лишены возможного прооксидантного действия. Способность препаратов солей железа вызывать оксидативный стресс (в отличие от железосодержащих комплексов) показана в экспериментах на крысах и в условиях in vitro [5, 7, 9]. Эти различия между двумя группами железосодержащих препаратов постулируют о преимуществах железосодержащих комплексов (Fe⁺⁺⁺) перед препаратами солей железа в лечение пациентов с ЖДА. Полученные данные об отсутствии активности свободнорадикального окисления и оксидативного стресса на фоне применения препаратов железосодержащих комплексов (Fe⁺⁺⁺), в частности препарата Ферлатум, представляются принципиально новыми и могут иметь важное клиническое значение при лечении ЖДА.

Результаты обследования и комплексного лечения больных ИБС с анемическим синдромом

Для обследования и лечения было отобрано 54 пациента с ИБС — cтабильная стенокардия напряжения III–IV функциональных классов (ФК) (Классификация Канадского кардиологического общества) в сочетании с железодефицитной анемией (поставленной на основании уровней содержания гемоглобин (Hb) меньше 110 г/л и сывороточного железа — меньше 12 ммоль/л). В исследуемой группе больных с ИБС было 19 женщин, средний возраст которых составил 59,2 ± 5,1 года, 35 мужчин — средний возраст — 57,1 ± 4,1 года. Из исследования исключались онкологические больные и пациенты с хронической почечной недостаточностью.

Функциональный класс стенокардии определяли с помощью нагрузочного теста (6-минутный тест-ходьба) — количество метров, пройденных за 6 минут без «дискомфорта в области сердца».

Критериями анемии являлись снижение уровня гемоглобина (Hb < 110 г/л) и показатели лабораторного исследования крови: для ЖДА — гипохромия (цветной показатель меньше 0,85, МСН < 24 пг), микроцитоз (МСV < 75 мм), сывороточное железо меньше 12,0 ммоль/л, насыщение трансферрина железом — меньше 15%. Повышенное число ретикулоцитов свидетельствует о нормальной пролиферативной активности костного мозга на стимуляцию эндогенным эритропоэтином, что более характерно для фолиевой или В₁₂-дефицитной анемии [2–4].

Средний уровень гемоглобина в крови до лечения в целом по группе составил 99,51 ± 3,7 г/л: у женщин — 98,5 ± 4,3 г/л, у мужчин — 99,86 ± 3,5 г/л. Концентрация сывороточного железа до лечения в среднем по группе — 7,76 ± 3,7 ммоль/л: у женщин — 6,8 ± 1,9 ммоль/л, у мужчин — 8,3 ± 1,8 ммоль/л.

Результаты обследования больных до и после лечения, в зависимости от программы лечения анемии, представлены в табл. 2.

Лечение основного заболевания — ИБС — проводили с помощью антиангинальных препаратов (нитраты, кардиоселективные бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция) с исключением аспирина и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, которые, по данным различных авторов, могут ингибировать синтез эритропоэтина в почках и блокировать его эритропоэтическое действие на уровне костного мозга.

Длительность лечения в стационаре колебалась от 3 до 4 недель и в среднем составила 3,75 ± 0,1 недели.

В подгруппе А (32 пациента) лечение анемии осуществлялось в течение 4 недель с помощью перорального препарата Ферро-Фольгамма из расчета в среднем по подгруппе — 384,4 ± 27,3 мг железа в сутки. Ферро-Фольгамма (производитель Woerwag Pharma) — комбинированный препарат, одна капсула которого содержит 100 мг сульфата железа (Fe⁺⁺), 5 мг фолиевой кислоты, 10 мкг цианокобаламина и 100 мг аскорбиновой кислоты.

У остальных больных — подгруппа Б (22 пациента) — лечение начинали и продолжали железосодержащим препаратом Ферлатум (в среднем суточная доза чистого железа (Fe) для пациентов составила 107,5 ± 7,5 мг, что соответствовало 2,6 флакона в сутки). Ферлатум (производитель Italfarmaco S.p.A (Италия)) — раствор во флаконах по 15 мл, который содержит 800 мг железа протеин сукцинилата (эквивалентно 40 мг Fe⁺⁺⁺) и обладает отличной переносимостью по сравнению с другими железосодержащими препаратами для перорального применения.

Дозу вводимого железосодержащего препарата рассчитывали в соответствии с общим дефицитом железа (ОДЖ) в организме согласно формуле:

ОДЖ = МТ (кг) × 0,24 ×
(150 г/л — Hb больного)
+ депонированное железо,

для массы тела (МТ) более 35 кг: количество депонированного железа — 500 мг, Hb — 150 г/л, коэффициент 0,24 = 0,0034 × 0,07 × 1000 (содержание Fe в Hb = 0,34%, объем крови = 7% от массы тела, коэффициент 1000 — перевод «г» в «мг») [2, 4].

Как видно из табл. 2, произошел статистически достоверный рост концентрации Hb (после лечения) в целом по группе на 16,8% в результате увеличения сывороточного железа на 48,2%: Hb — от 99,51 ± 3,70 г/л до 116,20 ± 3,40 г/л; концентрация Fe сыворотки — от 7,76 ± 3,70 ммоль/л до 11,50 ± 1,40 (p < 0,01–0,001).

На фоне нормализации уровней сывороточного железа и гемоглобина в целом по группе произошло статистически достоверное улучшение насос­ной деятельности сердца, документируемое увеличением фракции выброса (ФВ) на 27,4%: от 39,4 ± 3,2% (до лечения) до 50,2 ± 3,8% (к концу лечения) (p < 0,01).

Толерантность к физической нагрузке (6-минутный тест-ходьба) в целом по группе к концу стационарного лечения (4 недели) в среднем возросла на 38,7%: от 287,2 ± 26,5 м/6 мин до 398,4 ± 23,4 м/6 мин (p < 0,01).

Положительная динамика со стороны толерантности к физической нагрузке позволила изменить соотношение ФК стенокардии: до лечения III и IV ФК были в 100% наблюдений, после лечения — I ФК — у 13 (24,1%), II ФК — 36 (66,7%) и III ФК — только у 5 (9,3%) пациентов (рис. 2).

В подгруппе Б (22 пациента), где лечение анемии проводилось железосодержащим (Fe⁺⁺⁺) препаратом Ферлатум, при увеличение уровня сывороточного железа на 51,9% (от 7,7 ± 1,4 ммоль/л до 11,7 ± 2,1 ммоль/л, р < 0,001) и концентрации Hb — на 20,3% (от 98,7 ± 4,1 г/л до 118,7 ± 1,3 г/л, р < 0,05) достигнут рост ФВ на 30%, что сопровождалось увеличением толерантности к физической нагрузке на 49,5%. Подобная динамика обсуждаемых параметров произошла на фоне лечения железосодержащим препаратом. Из расчета в среднем по подгруппе суточная доза чистого Fe⁺⁺⁺ для пациентов составила 107,5 ± 7,5 мг в течение 3 4 недель (3,34 ± 0,28 недели). Эффективность темпа насыщения железом сыворотки крови при лечении препаратом Ферлатум обусловлена высокой биодоступностью трехвалентного железа, документируемой ростом НТЖ (насыщение трансферритина железом) в целом по подгруппе на 85,7% (от 11,9 ± 2,1% до 22,1 ± 3,4%, p < 0,001), с отсутствием побочных нежелательных эффектов со стороны ЖКТ (диспепсии, боли в животе).

В подгруппе А (32 пациента), где лечение анемии проводилось железосодержащим (Fe⁺⁺) препаратом Ферро-Фольгамма, динамика аналогичных показателей отличалась от динамики в подгруппе Б: содержание сывороточного железа возросло на 44,9%, НТЖ увеличилось на 61,2%, Hb — на 14,4%. Подобная динамика со стороны показателей красной крови сопровождалась увеличением ФВ на 25,8% и толерантности к физической нагрузке — на 32,8%. В этой подгруппе у 4 больных (12,5%) были отмечены жалобы на побочные эффекты от приема препаратов железа — диспептические расстройства в виде тошноты и болей в области живота, которые не сопровождались отменой препаратов.

При оценке клинических проявлений в целом по группе количество приступов стенокардии (боли в области сердца) до лечения в среднем составило 9 приступов в день, после лечения — до 3 приступов в день, 15 пациентов полностью отказались от приема антиангинальных препаратов. Суточный прием нитроглицерина сократился практически в три раза: до лечения средняя суммарная доза составляла 10,5 ± 1,5 мг, после лечения — 3,25 ± 1 мг.

Обсуждение результатов лечения

Ишемическая болезнь сердца — это группа заболеваний, обусловленных абсолютной или относительной недостаточностью коронарного крово­обращения. Энергетику (доставка кислорода) нормальной работы сердца обеспечивает поток объема крови по коронарным артериям. Сужение или закупорка одной или нескольких коронарных артерий лишает сердечную мышцу необходимого ей количества кислорода, а снижение уровня гемоглобина уменьшает коронарный резерв.

В настоящее время абсолютно ясно, несмотря на очевидные достижения в изучении патогенеза, что лечение ИБС представляет трудно решаемую проблему из-за полиморфизма ее патогенеза. Своеобразие развития и течения ИБС, а также фазность самого процесса обуславливают тот факт, что лечение на начальном этапе и в период развернутой клинической картины не могут быть идентичными, так как наличие осложнений и сопутствующих заболеваний (анемия) существенно влияют на качество и результаты лечебных мероприятий. Данные многочисленных эпидемиологических исследований и собственный опыт свидетельствуют о том, что лица с ИБС — это пациенты, имеющие, как правило, сопутствующие заболевания, среди которых часто отмечаются анемии различного происхождения [1, 3, 10].

Факторами, приводящими к развитию сопутствующей анемии у больных ИБС, могут быть: мальабсорбция — нарушение всасывания железа (результат венозного застоя и наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта), применение аспирина (скрытые формы потери крови через ЖКТ). Длительное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении ИБС также может приводить к снижению уровня гемоглобина, через подавление секреции эритропоэтина (ЭПО) эндотелием почечных канальцев и блокирование роли ЭПО на уровне костного мозга. Другой причиной развития анемического синдрома являются явные или скрытые кровотечения при антиагрегантной терапии у пациентов с ИБС с развитием дефицита железа [1, 3, 7, 8].

Восстановление уровня гемоглобина (основного носителя кислорода) способствует увеличению коронарного резерва, что обеспечивает энергетику насосной деятельности сердца, адекватной основному обмену организма в широком диапазоне — от покоя до нагрузки (рис. 3).

В нашем опыте лечения ИБС, сочетающейся с ЖДА, при коррекции уровня железа сыворотки крови и соответственно повышения уровня гемоглобина на 16,8% железосодержащими препаратами (Ферлатум, Ферро-Фольгамма — per os) произошло значительное улучшение клинического состояния пациентов: в 27,8% случаев пациенты перестали принимать антиангинальные препараты, у остальных пациентов частота стенокардитических приступов сократилось практически вдвое (на 60%), с уменьшением приема нитроглицерина в целом по группе от 10,5 ± 1,5 мг до 3,25 ± 1,0 мг в сутки. Причем в сравнении с препаратом 2-валентного железа на фоне терапии Ферлатумом отмечался более быстрый рост гематологических показателей, при отличной переносимости железа протеин сукцинилата пациентами. Подобная положительная динамика со стороны клинической картины произошла на фоне улучшения показателей насосной деятельности сердца — ФВ увеличилась на 27,4% к концу стационарного лечения.

Таким образом, восстановление уровня гемоглобина (основного носителя кислорода) способствует нормализации соответствий между потреблением миокардом кислорода и величиной коронарного кровотока, что обеспечивает необходимый энергобаланс для эффективной работы сердца как насоса — увеличение фракции выброса и толерантности к физическим нагрузкам.

С учетом вышеизложенного ранняя диагностика ЖДА, устранение причин, приведших к развитию анемического синдрома, являются актуальными в общей проблеме профилактики, лечения и улучшении прогноза при ИБС. Коррекция уровня гемоглобина — очень важное (если не жизненно необходимое) дополнение к комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, препятствующих развитию хронической сердечной недостаточности.

Литература

1. Верткин А. Л., Зайратьянц О. В., Вовк Е. И., Колобов С. В. Лечение и профилактика желудочно-кишечных кровотечений при обострении ишемической болезни сердца // Фарматека. 2007, № 15, 54–60.
2. Верткин А. Л., Годулян О. В., Городецкий В. В. Лечение железодефицитной анемии и сидеропении комбинированными ферропрепаратами, содержащими фолиевую кислоту и цианокобаломин // Фарматека. 2005, № 6, 59–64.
3. Сумароков А. Б., Бурячковская Л. И., Учитель И. А. Кровотечения у больных с ишемической болезнью сердца при проведении терапии антиагрегантами // CardioСоматика. 2011. № 3, 29–35.
4. Дворецкий Л. И., Заспа Р. М., Вокалюк Р. М. Стратегия и тактика ведения больных железодефицитной анемией // РМЖ. 2008, т. 16, № 7, 445–451.
5. Дворецкий Л. И., Заспа Р. М., Литвицкий П. Ф., Болевич С. П. Свободнорадикальные процессы у больных железодефицитной анемией на фоне лечения препаратами железа // Тер. Архив. 2006, 78 (1), 52–57.
6. Колобов С. В., Зайратьянц О. В., Попутчикова Е. А. Морфологические особенности острых эрозий и язв желудка у больных инфарктом миокарда при лечении препаратом Лосек // Морфологические ведомости. 2002. № 3–4, 800–882.
7. Колобов С. В., Лоранская И. Д., Зайратьянц О. В. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки при остром инфаркте миокарда // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003, № 1, 95–97.
8. Chan F. K. L., Ching J. V. L., Hung L. C. T. Clopidogrel versus aspirin and esomeprasole to prevent recurrent ulcer bleeding // N. Engl. J. Med. 2005, 352, 238–244.
9. Kurtoglu E., Ugor A., Baltaci F., Undar L. Effect of iron supplementation on oxidative stress and antioxidant status in iron deficiency anemia // Biol. Trace. Elem. Res. 2003. 96? 117–124.
10. Siller-Matula J., Huber K., Christ G. and al. Impact of clopidogrel loading dose on clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systemic review and meta-analysis // Heart. 2011. 97, 98–105.
11. Usman M. H., NotaroI., Nagarakanty D. J. and al. Combination Antiplatalet Therapy for Secondary Stroke Prevention: Enbanced Efficacy or Double Trouble? // Stroke. 2009, 103, 1107–1112.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач