Дуоденогастральный рефлюкс как причина развития рефлюкс-гастрита

Ш.З. Галиев, Н.Б. Амиров

Реферат

Цель исследования — проанализировать проблему дуоденогастрального рефлюкса (ДГР) у различных категорий больных, выявить последствия, к которым приводит наличие данной патологии.

Материал и методы. В предложенном обзоре литературы приводятся взгляды на патофизиологические механизмы ДГР и развитие рефлюкс-гастрита (РГ). Проводится анализ работ, указывающих на взаимосвязь ДГР и развития предраковых изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ). Приводятся данные исследований, в которых имеются несовпа­дающие друг с другом результаты воздействия желчного рефлюкса на Н. pylori.

Результаты и их обсуждение. В клинической картине нет симптомов, специфичных для ДГР, поэтому диагностика строится главным образом на инструментальных методах исследования.

Заключение. В лечении ДГР и рефлюкс-гастрита на сегодняшний день применяются различные группы препаратов, эффективность которых исследована в разной степени, а общепринятые схемы лечения данной патологии отсутствуют. Приведена обоснованность назначения урсоде­зоксихолевой кислоты (УДХК) при ДГР.

Ключевые слова: дуоденогастральный рефлюкс, рефлюкс-гастрит, кишечная метаплазия, урсодезоксихолевая кислота.

Патофизиологические аспекты дуодено­гастрального рефлюкса. Дуоденальное содержимое является частым спутником и составной частью желудочного сока. Оно выявляется у 20—25% обследуемых [1], а у больных, страдающих патологией верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ретроградный заброс дуоденального содержимого через пилорический сфинктер становится постоянным явлением и обнаруживается в 45—100% случаев [2]. Одни авторы рассматри­вают его как защитную реакцию организма в от­вет на поступление в двенадцатиперстную кишку желудочного сока с высокой кислотно-пептической активностью, подчеркивают его важную роль в регуляции желудочной секреции [8, 9, 32]. Другие исследователи отводят рефлюксу дуоденального содержимого в желудок роль патологического агента в развитии заболеваний желудка и двенадцати­перстной кишки [3].

В ходе измерений концентрации желчных кислот в желудке с помощью фиброоптической спектрофо­тометрии (Bilitec, 2000) было показано, что желчь в желудке у здоровых пациентов присутствует 37% от времени записи: 28% в дневное время и 47% в ночное [38]. H. Sjövall (2011), исследуя особенности работы мигрирующего моторного комплекса в зоне антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, выделяет наличие рефлюкса в содержимом двенадцатиперстной кишки, в котором отсутствует желчь, но содержатся бикарбонат и секреторный IgA. Такому рефлюксу автор отводит большую физиологическую роль в регулировании кислотности антродуоденальной зоны [32].

Основываясь на данных суточной интрагастральной рН-метрии, В.С. Волков и соавт. (2010) делают вывод, что дуоденогастральный рефлюкс (ДГР) постоянно присутствует у здоровых людей, занимает около 40% времени суток и усиливается ночью. Общее число ДГР у здоровых людей со­ставляет в среднем 60—68 раз, в то время как у больных язвенной болезнью (ЯБ) двенадцатиперст­ной кишки — 27—32 раза. Обнаружено также, что у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки средняя продолжительность рефлюкса вдвое меньше, чем у здоровых людей, для них характерно отсутствие его ночной активации и ограничение преимущественно антральным отделом [8]. Исследуя ДГР у больных хроническим гастродуоденитом, И.Ю. Колесникова и соавт. (2012) придают ему роль антиязвенного протектора. У таких больных повышенная кислот­ность в теле желудка сочетается с нормально функ­ционирующим ДГР, что способствует компенсации антрального ощелачивания. В то же время у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки по сравнению со здоровыми людьми значительно повышена кислотность в теле желудке и его антральном отделе, меньше частота и продолжительность ДГР, отсутствуют его нормальные циркадные колебания. По мнению авто­ров, роль ДГР в патогенезе таких кислотозависимых заболеваний, как хронический гастрит и ЯБ двенад­цатиперстной кишки, до конца не изучена и является предметом дальнейших исследований [9].

Патогенез рефлюкс-гастрита. Рефлюкс-гастрит (РГ) (щелочной рефлюкс-гастрит) рассматривается как своеобразная форма заболевания, связанная с забросом содержимого двенадцатиперстной кишки в желудок, что оказывает повреждающее действие вследствие постоянной травматизации слизистой оболочки желудка компонентами рефлюксата.

В настоящее время определены следующие механизмы развития желчного рефлюкса, приво­дящего к патологическим изменениям слизистой оболочки желудка:

В развитии ДГР наряду с антиперистальтиче­ским механизмом участвует фактор повышения давления в двенадцатиперстной кишке и следую­щее за ним развитие хронической дуоденальной непроходимости (ХДН) [14]. В течении синдрома ХДН различают компенсированную, субкомпен­сированную и декомпенсированную стадии. При компенсированной (или латентной) стадии ХДН еще сохраняется замыкательная функция при­вратника. При субкомпенсированной стадии ХДН нарастает гипертензия в двенадцатиперстной кишке, появляются антиперистальтические сокращения, возникает застой желчи и секрета поджелудочной железы. Двенадцатиперстная кишка постепенно расширяется, истощается ее нервно-мышечный аппарат, что приводит к расслаблению
привратни­кового жома и забросу дуоденального содержимого в желудок, развивается ДГР. Желудок расширяется, а в результате повреждения его слизистой оболочки желчными кислотами и лизолецитином формируется рефлюкс-гастрит (РГ). В стадии декомпенсации ХДН гипертензия и усиленная перистальтика двенадца­типерстной кишки сменяются гипотонией и атонией, значительной ее дилатацией, что приводит к разви­тию порочного круга: содержимое двенадцатиперст­ной кишки свободно перемещается через зияющий привратник в желудок и обратно. Длительный стаз в двенадцатиперстной кишке приводит к инфицированию содержимого и обусловливает развитие уже хронического дуоденита с прогрессирующей атрофией слизистой оболочки, появлением в ней эрозий и изъязвлений.

Среди компонентов рефлюксата наиболее хо­рошо изучен механизм повреждающего действия желчных кислот, им, по-видимому, принадлежит основная роль в патогенезе повреждения пищевода и желудка при дуоденогастроэзофагеальном реф­люксе (ДГЭР). Желчные кислоты, содержащиеся в рефлюксате, обладают детергентными свойствами и способствуют солюбилизации липидов мембран поверхностного эпителия. Такой эффект зависит от концентрации, уровня конъюгации и гидроксили­рования желчных кислот и, что очень важно, от рН желудочного содержимого. При низких значениях последнего слизистую оболочку повреждают только тауриновые конъюгаты, другие конъюгаты в таких условиях преципитируют. Напротив, при высоких значениях рН, что особенно характерно для культи резецированного желудка, неконъюгированные и дигидроксильные желчные кислоты обладают зна­чительно большими повреждающими свойствами, чем конъюгированные и тригидроксильные [5].

Компоненты дуоденального содержимого, по­вреждающие слизистую оболочку пищевода и же­лудка, представлены не только желчными кислота­ми, но и лизолецитином, и трипсином. Установлено, что конъюгированные желчные кислоты (в первую очередь, тауриновые конъюгаты) и лизолецитин об­ладают более выраженным повреждающим эффек­том на слизистую пищевода и желудка при кислом рН, что определяет их синергизм с соляной кислотой в патогенезе эзофагита и рефлюкс-гастрита. Не­конъюгированные желчные кислоты и трипсин более токсичны при нейтральном и слабощелочном рН, т.е. их повреждающее действие в присутствии ДГЭР усиливается на фоне медикаментозного подавления кислого рефлюкса. Токсичность неконъюгированных желчных кислот обусловлена преимущественно их ионизированными формами, которые легче про­никают через слизистую оболочку пищевода. При­веденные данные могут объяснять факт отсутствия адекватного клинического ответа на монотерапию антисекреторными препаратами у 15—20% больных воспалительными заболеваниями слизистой пище­вода и желудка [12].

Результатом постоянного повреждения слизистой оболочки желудка кишечным содержимым являются дистрофические и некробиотические изменения же­лудочного эпителия. Морфологические изменения при этом стереотипны: фовеолярная гиперплазия, отек и пролиферация гладкомышечных клеток в собственной пластинке на фоне умеренного воспа­ления. Фовеолярную гиперплазию определяют как экспансию слизистых клеток. При РГ она охватывает исключительно поверхностный эпителий и этим отличается от гастрита типа В (хеликобактерного), для которого характерна гиперплазия не только поверхностного, но и ямочного эпителия слизистой оболочки желудка. Эпителий становится резко уплощенным базофильным, насыщенным РНК и почти не содержащим слизи. В клетках эпителия отмечаются грубая вакуолизация цитоплазмы, пик­ноз ядер, некробиоз и некроз, который считается началом образования эрозий. Со временем нарас­тают атрофические изменения, сопровождающиеся прогрессированием пролиферативных процессов и развитием дисплазии различной степени выражен­ности, что увеличивает риск малигнизации [6].

Информативность морфологической диагностики изменений слизистой оболочки желудка при ДГР очень высока. По причине стереотипности из­менений слизистой оболочки желудка появилась возможность разработать индекс ДГР, основанный на гистологических данных. Данный индекс был введен G.M. Sobala и соавт. в 1993 г. на основании данных биопсии антрального отдела желудка или дистального отдела культи желудка. Индекс вы­водится на основе наличия и тяжести некоторых гистологических параметров: отек в собственной пластинке слизистой оболочки желудка (обозначен­ный как E в формуле ниже), кишечная метаплазия (IM), хроническое воспаление (CI в приведенной ниже формуле) и колонизация Нelicobactor pylori (H.p.) в желудке. Каждому гистологическому пара­метру патологоанатом присваивает оценку от 0 до 3, что соответствует уровням: отсутствие параметра, легкая, умеренная или высокая степень наличия соответственно. Формула определения индекса билиарного рефлюкса (сокращенно BRI) была выведена на основе ступенчатого логистического регрессионного анализа:

BRI = (7 × Е) + (3 × IM) + (4 × CI) — (6 × Н.р.)

По данным Sobala и соавт., BRI выше 14 указыва­ет на ДГР (что соответствует уровню желчных кислот более 1 ммоль/л, т.е. выше уровня верхнего предела физиологической нормы) с 70% чувствительности и 85% специфичности. Основываясь на этих данных, а также на том, что другие методы диагностики ДГР не обладают на сегодняшний день высокой точно­стью, данный индекс используется рядом авторов в качестве диагностического критерия в клинических исследованиях [40, 45 и др.].

Вторичный билиарный рефлюкс-гастрит. На­верное, самой многочисленной группой пациентов, у которых развивается вторичный рефлюкс-гастрит (РГ), являются пациенты, перенесшие холецистэк­томию (ХЭ). Все больше данных появляется о том, что ХЭ, которая является золотым стандартом лечения желчнокаменной болезни (ЖКБ), связана с высоким риском развития различной патологии слизистой оболочки желудка. У пациентов после ХЭ с удлинением времени после операции увеличива­ется риск развития РГ [26], кишечной метаплазии и даже рака желудка [33]. Предыдущие исследования [35] показали, что от 51 до 89% пациентов после ХЭ имеют патологический ДГР, имеется значительная корреляция между уровнем внутрижелудочных желчных кислот и тяжестью ДГР. G. Aprea и соавт. (2012) исследовали пациентов после проведенной ХЭ на протяжении 6 мес послеоперационного пе­риода. Обнаружилось, что у 58% таких пациентов возникает РГ, для диагностики которого использо­вался гистологический BRI. Причем клиническая симптоматика в послеоперационном периоде не соответствует гистологическим данным: в то время как BRI был положительный у 58% пациентов по­сле ХЭ, клинические симптомы в виде диспепсии были обнаружены только у 41,9% из них. При этом уровень инфицированности Н. pylory у таких паци­ентов оставался неизменным как до, так и после операции, несмотря на высокий уровень показате­лей ДГР [45].

Другой вид операций, при котором высок процент изменений слизистой оболочки желудка по причине желчного рефлюкса, — это резекции желудка или операции на тонкой кишке [24, 30]. S. Kuran и соавт. (2008) изучали пациентов, которым проводились различные манипуляции на желчевыводящих путях, такие как эндоскопическая папиллосфинктеротомия, эндоскопическое стентирование или холедоходуоде­ностомия при патологиях, не связанных со злокаче­ственными новообразованиями. Оказалось, что все указанные выше процедуры связаны с повышенным риском развития ДГР. Наиболее высокий процент ДГР возникает у больных после холедоходуоденостомии. При этом, если у пациентов, которые не были прооперированы, ДГР в основном оказывает влияние на антральный отдел желудка, то у паци­ентов, перенесших перечисленные выше операции на желчных путях, в том числе и после ХЭ, ДГР воз­действует как на антральный отдел, так и на тело желудка [46]. Таким образом, по мере проведения новых исследований появляется все больше данных о возникновении послеоперационных осложнений, причиной которых выступает ДГР.

Дуоденогастральный рефлюкс и предрако­вые изменения слизистой оболочки желудка. В связи с тем общим положением, что хроническое воспаление является предрасполагающим факто­ром в развитии рака, а также с доказанным фактом, что в желудке воспаление, вызванное Helicobacter pylori, связано с развитием рака желудка, возникает вопрос о взаимосвязи гастрита, вызванного ДГР, с канцерогенезом. До настоящего времени нет прямых доказательств, что ДГР является причиной развития рака желудка. В «скандинавском исследовании» изучалась взаимосвязь ДГР и рака желудка у па­циентов после ХЭ. Для того чтобы изучить вопрос, является ли длительное неинфекционное воспале­ние, каковым является ДГР, предиктором канцеро­генеза, K. Fall и соавт. (2007) провели масштабное исследование большой когорты населения после проведенной ХЭ. Как известно, после такой опера­ции с высокой частотой возникают ДГР и реактивный гастрит. Были исследованы данные 251 672 паци­ентов Шведского национального регистра госпита­лизированных больных, которые перенесли ХЭ с 1970 по 1997 г. При этом все случаи заболевания раком желудка были выявлены через взаимосвязь со Шведским регистром заболеваемости раком. В качестве сравнения использовались показатели заболеваемости раком среди всего населения Швеции. Для обеих групп были высчитаны стандартизирован­ные коэффициенты заболеваемости. В результате было выявлено, что у больных после ХЭ на 11% возрастает риск возникновения рака дистального отдела желудка. Причем такая взаимосвязь была найдена только у мужчин и в течение 10 лет после операции. У женщин не было выявлено изменения риска заболеваемости, кроме того, у мужчин со сроком операции более 10 лет такая связь также не наблюдалась. Тот факт, что взаимосвязь изменялась в зависимости от пола и затрагивала сравнительно короткий период, а с течением времени ослабевала, то, по мнению авторов, она ослабляет причинно-следственную связь между ХЭ и раком желудка на протяжении долгого периода времени [35].

В ряде исследований изучались патогенетиче­ские механизмы воздействия билиарного рефлюкса на слизистую оболочку желудка и определялось, может ли ДГР быть фактором канцерогенеза. Так как при ДГР наблюдается усиление пролиферации слизистых клеток, это увеличивает вероятность возникновения опухолевого клона эпителиальных клеток. Такие клоны возникают, в частности, в тех случаях, когда хронические повреждения эпителия связаны с рефлюксом желчи [36].

В ряде других исследований изучались фак­торы, которые способствуют развитию кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка, так как кишечная метаплазия также может быть фактором канцерогенеза. Ранее уже было показано, что такая метаплазия связана с хроническим воспалением, вызванным или желудочно-пищеводным рефлюк­сом, или гастроэзофагеальной рефлюксной бо­лезнью (ГЭРБ), или хеликобактерной инфекцией.

Другим этиологическим фактором является рефлюкс желчи. Было показано, что рефлюкс желчи является независимым фактором риска в развитии кишечной метаплазии как на уровне кардиального отдела сли­зистой оболочки желудка [41], так и в других отделах желудка. Причем такие изменения слизистой обо­лочки желудка наблюдались, по некоторым данным, уже на протяжении 6 мес после операции [47], в то время как другие исследователи [45] считают такой срок слишком коротким для развития метаплазии на фоне патологического ДГР и РГ.

В большом исследовании T. Matsuhisa и соавт. (2013) было обнаружено наличие взаимосвязи меж­ду риском возникновения атрофического гастрита и кишечной метаплазии и рефлюксом желчных кислот в желудок, а также наличие хеликобактерной ин­фекции. В исследовании приняло участие 2 283 па­циента с наличием желчных кислот в содержимом желудка натощак. Пациенты были разделены на группы по уровню концентрации желчных кислот. При этом оказалось, что риск развития атрофическо­го гастрита не связан с наличием ДГР ни у Н. рylori-позитивных, ни у Н. рylori-негативных пациентов. В то время как риск развития кишечной метаплазии связан с наличием повышенных концентраций желчных кислот в желудке у Н. рylori-негативных пациентов [42]. В исследованиях последних лет было обнаружено, что воздействие желчных кислот на слизистую оболочку желудка, в частности хенодезоксихолевой кислоты (ХДК), имеет свой, не связан­ный с H. pylori, механизм действия. В эксперименте in vitro на культуре клеток было показано, что ХДК приводит к кишечной метаплазии клеток слизистой оболочки желудка путем экспрессии генов Cdx2 и MUC2, вызывающих подобные изменения. Причем эффект воздействия ХДК на экспрессию этих генов был дозозависимым [43]. Такие же данные были получены in vivo при исследовании воздействия желчных кислот на слизистую оболочку желудка у пациентов, инфицированных H. pylori. Несмотря на то что при воздействии желчных кислот уровень воспалительных изменений слизистой оболочки желудка, вызванных H. pylori, снижался, на фоне ДГР развивались атрофия и кишечная метаплазия и повышался риск возникновения рака желудка [44].

H. pylori и дуоденогастральный рефлюкс в патогенезе гастрита. Вопрос о взаимодействии таких патогенных факторов, как H. pylori и желчи в развитии рефлюкс-гастрита, ставится уже давно. Известны данные об ингибирующем воздействии желчных кислот на H. pylori, это было продемон­стрировано в работе M.L. Hanninen (1991), где под действием хенодезоксихолевой и дезоксихолевой кислот (основных компонентов желчи) происходило разрушение этого микроорганизма in vitro [25]. Одна­ко в клинических исследованиях имеются различные данные по этому вопросу.

У пациентов после ХЭ исследования различных авторов показали разные результаты по уровню обсемененности H. рylori слизистой оболочки желудка. Имеются исследования, в которых коли­чественные показатели обсемененности H. рylori снижались в послеоперационном периоде [47]. В других исследованиях обсемененность H. рylori не изменялась [33] или даже увеличивалась [26] и в послеоперационном периоде. Во многих случаях авторы отмечают синергизм этих двух патогенных факторов в возникновении патологических изме­нений в слизистой оболочке желудка у пациентов после ХЭ.

При исследовании пациентов, перенесших резек­цию желудка или прооперированных на кишечнике, также нет однозначных данных по влиянию Н. рylori на течение рефлюкс-гастрита. Исследования, про­веденные у таких больных, выявили, что частота гастрита культи, вызванного Н. рylori возрастает после резекции желудка и снижается после опера­ций на желчевыводящих путях [30]. У тех больных, у которых операция выполнена таким способом, который защищает культю желудка от желчного рефлюкса (резекция желудка по Бильрот-2), были более высокие показатели обсемененности H. pylori и более низкие показатели воспаления слизистой оболочки желудка, по данным эндоскопического исследования. И, наоборот, у больных, которым была проведена резекция желудка по Бильрот-1, показатели воспаления слизистой оболочки желудка были выше, а уровень обсемененности H. pylori — ниже [24].

В более позднем исследовании X.B. Li и соавт. (2008) показатели хронического воспаления, его активность, атрофия и кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка у пациентов после резекции дистальной части желудка на фоне присутствия H. pylori были значительно более высокими, чем у H. pylori-негативных пациентов. На основании этих данных авторы делают вывод о том, что и ДГР, и инфицированность H. pylori утяжеляют течение гастрита [31].

В исследованиях пациентов с первичным били­арным рефлюксом было также отмечено взаимное влияния рефлюкса и H. pylori на состояние слизистой оболочки желудка. При оценке влияния билиарного рефлюкса на выраженность повреждений слизистой оболочки желудка у пациентов с диспепсией и хро­ническим гастритом было выявлено, что как степень изменений слизистой оболочки, так и колонизация инфекцией H. pylori коррелировали с длительностью билиарного рефлюкса [22]. В другом исследовании было найдено, что у пациентов с хроническим каль­кулезным холециститом, инфицированных H. pylori, желчный рефлюкс встречается достоверно чаще, чем у здоровых лиц и у неинфицированных больных [27]. В одном из ранних исследований, посвященных этой проблеме, при исследовании пациентов с би­лиарным рефлюксом было обнаружено, что это не только два независимых фактора в развитии гастрита. При наличии инфицированности H. pylori количество рефлюксов в желудок возрастает [34]. Однако в последующих исследованиях не было найдено подтверждения такой взаимосвязи.

Можно предположить комплексный механизм воздействия ДГР и H. pylori на слизистую оболочку желудка. Так, абсорбция рефлюктанта желчи на по­верхности слизистой оболочки желудка оказывает прямой повреждающий эффект, а также усиливает действие пепсина и соляной кислоты; повреждение слизистой оболочки желудка в свою очередь способ­ствует колонизации Н. pylori от антрального отдела до тела желудка. В отсутствие инфицирования Н. pylori вследствие забросов щелочного содержимо­го из ДПК и изменения рН возможна бактериальная контаминация микрофлорой нижележащих отделов пищеварительного тракта, что также приводит к более выраженному повреждению слизистой обо­лочки желудка.

Клиническая картина. В «чистом» виде ДГР встречается редко, в большинстве случаев он диагностируется на фоне других заболеваний ЖКТ, прежде всего гастродуоденальной патологии, что накладывает отпечаток на клиническую симптома­тику рефлюкса, в значительной степени маскируя ее. Клинические проявления ДГР характеризуются преобладанием диспептических симптомов — отрыжкой воздухом или кислым, тошнотой, изжогой, рвотой желчью, горечью во рту, часто не проходящей или усиливающейся на фоне приема ингибиторов протонной помпы (ИПП).

Боли в животе носят периодический характер, чаще схваткообразный, иногда провоцируются физической нагрузкой, стрессовыми ситуациями. В отличие от «классического» кислого рефлюкса, про­являющегося изжогой, регургитацией и дисфагией, ассоциация ДГР с соответствующей симптоматикой выражена слабее, однако чаще, чем при кислом рефлюксе, выявляются симптомы диспепсии. Пациенты могут предъявлять жалобы на боль в эпига­стрии, усиливающуюся после приема пищи, иногда достигающую значительной интенсивности [15].

Чаще всего указанные выше симптомы возни­кают как следствие развившегося на фоне ДГР га­стрита. Несостоятельность сфинктерного аппарата, антродуоденальная дискоординация (нарушение координации между антральным, пилорическим отделами желудка и двенадцатиперстной кишки), а также резекции части желудка, приводящая к ликвидации естественного антирефлюксного барьера, являются причиной формирования желчно­го рефлюкса и служат важными факторами анамне­за, выявление которых может привести к правильной постановке диагноза [11].

В связи с тем, что нет клинических симптомов, специфичных для ДГР, его диагностика в большей степени проводится на основании инструменталь­ных методов исследования.

Диагностика дуоденогастрального рефлюк­са. Наиболее распространенным на сегодняшний день методом диагностики, при котором устанав­ливается диагноз ДГР, является эндоскопическая эзофагогастродуоденоскопия. Среди изменений, определяемых при ЭГДС, наблюдаются наличие очаговой гиперемии, отек слизистой оболочки же­лудка, окрашивание содержимого желудка в желтый цвет. Привратник, из которого в желудок порционно поступает желчь, зияет [4, 5]. Наиболее распростра­ненными эндоскопическими изменениями при ДГР являются: эритема слизистой оболочки желудка, на­личие желчи в желудке, утолщение складок желудка, эрозии, атрофия слизистой оболочки желудка, пе­техии, кишечная метаплазия и полипы желудка [29]. Причем, по данным авторов, после операций на же­лудке, таких как резекция желудка, пилоропластика и наложение желудочно-кишечного анастомоза при возникновении рефлюкс-гастрита, наиболее часто возникали такие изменения слизистой оболочки желудка, как острое воспаление, наличие хеликобак­терной инфекции, образование желудочных полипов и пептических язв. В то время как у пациентов после операций на желчевыводящих путях, таких как ХЭ или наложение холедоходуоденального анастомоза, более частыми были изменения в виде отека и дис­плазии слизистой оболочки желудка.

рН-метрия как кратковременная, так и суточная позволяет оценить профиль внутрижелудочной рН и высоту рефлюкса. Более достоверным методом является суточная рН-метрия. При этом определя­ется рН в теле желудка и антральном отделе. За ДГР принимается «зазубренное» ощелачивание или быстрое повышение рН в антральном отделе выше 4,0, не связанное с приемом пищи или поступлением слюны [17].

В связи с тем, что указанные выше методы диа­гностики ДГР являются недостаточно точными, они часто дополняются другими методами. Среди них можно отметить аспирацию содержимого желудка, выполняемую совместно с ФЭГДС или рН-метрией, которые позволяют провести биохимический анализ находящихся в желудке желчных кислот и опреде­лить их концентрацию [4].

При ультразвуковой диагностике (эхография с водной нагрузкой) в случае заброса щелочного содер­жимого двенадцатиперстной кишки в кислую среду желудка, т.е. при ДГР, на эхограммах периодически, соответственно забросу в желудок дуоденального содержимого, регистрируется ретроградное движе­ние пузырьков газа (эхогенных участков) и жидкости от привратника к телу желудка [18, 19].

При рентгеноскопии желудка характерным при­знаком ДГР является регургитация бария из двенад­цатиперстной кишки в желудок.

Из методов диагностики билиарного рефлюкса наиболее точной, по мнению ряда авторов [28, 47, 56], является фиброоптическая спектрофотометрия (Bilitec, 2000), основанная на определении абсорбционного спектра билирубина. В отличие от диагностики аппаратом Bilitec, изолированное мони­торирование рН внутри пищевода или желудка при­знано неудовлетворительным, так как нет возмож­ности с точностью определить, когда заканчивается постпрандиальный период. Кроме того, по мнению ряда авторов, фиброоптическая спектрофотометрия является наиболее удобным диагностическим методом для пациента. Однако более поздние исследования показали, что если для измерения концентрации желчи в пищеводе фиброоптическая спектрофотометрия является достаточно точной методикой, то для измерений уровня билирубина в желудке методика не так точна. K.H. Fuchs и соавт. (1999) [37] при исследовании пищевода и желудка с помощью Biliteс и рН-мониторинга обнаружили не­соответствие этих двух методов в регистрации ДГР. Так, в щелочной среде регистрируется повышение уровня билирубина более часто при постоянном рН (43%), а увеличение рН — при неизменном уровне билирубина (37%). Другие авторы показали, что данные по концентрации билирубина, измеренные с помощью Bilitec, не совсем точны в кислой среде желудка [38, 39].

Радионуклидная билиарная сцинтиграфия с HIDA меченым радиоизотопом технеция применя­ется в условиях стационара, однако до настоящего времени имеет ряд преимуществ перед другими ме­тодами, так как является неинвазивным и физиоло­гическим методом определения ДГР. Исследования, проведенные в последние годы, показали наличие корреляции между тяжестью гистологических изменений на слизистой оболочке желудка и наличием ДГР на сцинтиграфии. Будучи физиологической методикой с хорошей воспроизводимостью резуль­татов, гепатобилиарная сцинтиграфия подходит для рутинного клинического применения в диагностике ДГР [47]. Для косвенного определения уровня ДГР широко используется индекс, основанный на гисто­логических изменениях слизистой оболочки желуд­ка, о котором говорилось выше.

Лечение. Лечение ДГР и РГ представляет слож­ную задачу и включает назначение прокинетиков, антацидов, препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), ингибиторов протонной помпы (ИПП), сор­бентов и цитопротекторов.

Терапия ДГР направлена на нейтрализацию раз­дражающего действия компонентов дуоденального содержимого на слизистую оболочку желудка и пи­щевода (в случае УДХК, сорбентов и цитопротекто­ров), на нормализацию пропульсивной способности ЖКТ (прокинетики). Терапия, подавляющая кисло­топродукцию, может быть эффективна в снижении повреждающего действия соляной кислоты и желчи. Подавление кислотопродукции с применением ИПП эффективно снижает как кислотный, так и желч­ный рефлюкс [49]. Возможный механизм, который задействован в подавлении желчного рефлюкса, связан с тем, что ИПП увеличивают длительность III фазы активности антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки в межпищеварительный период. Удлинение данной фазы, названной мигри­рующим моторным комплексом, может приводить к ускорению продвижения содержимого желудка по антруму и двенадцатиперстной кишки, что, в свою очередь, должно уменьшить число ДГР и объем как кислотного, так и желчного заброса в желудок. Дан­ный факт был обнаружен L. Vinter-Jensen и соавт. (1989) при исследовании воздействия омепразола на мигрирующий моторный комплекс у здоровых добровольцев [51].

Помимо рабепразола у больных РГ применяется антацид местного действия — гидротальцит. Досто­инством этого антацида является его специфическая слоисто-сетчатая структура, которая создает меха­низм для оптимального рН-контроля, создаваемого препаратом. Механизм действия данной структуры состоит в том, что когда гидротальцит взаимодей­ствует с кислотой, активны только поверхностные слои таблетки, включающие в себя окись алюминие­вого и магниевого гидратата. Как только показатель рН становится больше 5, реакция останавливается. Оставшиеся слои решетки, представленные про­слойками воды и анионов углекислой кислоты, со­храняются до тех пор, пока секреция кислоты вновь не возрастет. Далее включается в действие следую­щий слой гидротальцита. Благодаря этому препарат не только быстро избавляет от изжоги, боли, тяжести в желудке, но и дольше, чем другие антациды, удерживает рН на уровне 3, не нарушая при этом про­цесса пищеварения [21]. Помимо поддержания рН у гидротальцита имеется также свойство адсорбента, благодаря чему адсорбируются желчь и лизолеци­тин. В исследовании H. Chen и соавт. (2010) при применении рабепразола или гидротальцита в моно­терапии уровень купирования симптомов при ДГР был недостаточен. Исследование показало, что при применении комбинированной терапии (рабепразол плюс гидротальцит) снижались все показатели ДГР, которые исследовались авторами: диспептическая симптоматика, эндоскопические и гистологические данные ДГР, количество желчных рефлюксов, коли­чество желчных рефлюксов длительностью более 5 мин и процент времени, в течение которого обна­руживался билирубин в содержимом желудка. Таким образом, комбинированная терапия рабепразолом плюс гидротальцитом наиболее эффективна по сравнению с группой пациентов без терапии и по сравнению с монотерапией каждым препаратом у больных ДГР [50].

К препаратам, которые применяются для вос­становления ЖКТ и устранения ДГР, относятся антагонисты дофаминовых рецепторов (метокло­прамид, домперидон), агонисты 5-НТ4 серотонино­вых рецепторов (мосаприд, тегасерод), препараты комбинированного действия: антагонисты перифе­рических дофаминовых D2-рецепторов и блокаторы ацетилхолинэстеразы (итоприда гидрохлорид), агонисты мотилиновых рецепторов (эритромицин), агонисты опиоидных периферических рецепторов (тримебутина малеат), неселективные блокаторы синтеза NO и др.

В клинической практике эритромицин как про­кинетик не применяется из-за выраженных по­бочных эффектов; тегасерод — из-за повышения на фоне его приема риска развития инфаркта миокарда; цизаприд — из-за нарушения сердеч­ной проводимости. Фармакологические эффекты метоклопрамида (D2-антагонист и 5-НТ4-агонист) и домперидона (D2-антагонист) связаны с бло­кадой дофаминовых рецепторов. Антагонисты дофаминовых рецепторов повышают тонус ниж­него пищеводного сфинктера, усиливают сократительную способность желудка и препятствуют его релаксации, ускоряют эвакуацию из желудка и улучшают антродуоденальную координацию, способствуя тем самым устранению ДГР. Из пре­паратов этой группы чаще применяется домпери­дон в связи с тем, что метоклопрамид проникает через гематоэнцефалический барьер и может вы­зывать большое количество побочных эффектов: мышечный гипертонус, гиперкинезы, сонливость, беспокойство, депрессию, а также эндокринные нарушения (гиперпролактинемия, галакторея).

Препарат комбинированного действия итоприда гидрохлорид является одновременно антагонистом дофаминовых рецепторов и блокатором ацетил­холинэстеразы. Он усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение, оказывает противорвотный эффект в результате взаимодействия с D2-рецепторами триггерной зоны (эффективность препарата 57—81%). Антагонист периферических опиоидных рецепторов тримебу­тина малеат является универсальным регулятором моторики, оказывает спазмолитическое (антагонист NMDA-рецепторов) или прокинетическое действие в зависимости от исходного состояния моторики ЖКТ (эффективность 83%). Тримебутин оказывает стимулирующее влияние на III фазу активности антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки в межпищеварительный период, что приводит к улучшению пропульсивной перистальтики ЖКТ и доказанному уменьшению ДГР [15].

Кроме прокинетиков при наличии билиарного рефлюкса применяются, как было показано выше, антациды и цитопротекторы, сорбенты для нейтра­лизации соляной кислоты и адсорбции желчных кислот и лизолецитина, а также с целью повышения устойчивости слизистой оболочки желудка к дей­ствию повреждающих агрессивных факторов.

Основанием для применения УДХК при га­стрите и эзофагите, обусловленных ДГР, служит ее цитопротекторный эффект. УДХК способствует переходу желчных кислот, содержащихся в забра­сываемом содержимом, в водорастворимую форму, что уменьшает агрессивные свойства рефлюксата. Вытеснение пула гидрофобных желчных кислот и предотвращение индуцированного ими апоптоза эпителиоцитов ведут к редукции клинической симптоматики и эндоскопических признаков повреж­дения слизистой оболочки желудка и слизистой пищевода.

Эффективность УДХК в лечении желчного рефлюкс-гастрита была показана в эксперименталь­ных научных исследованиях.

Т. Kawamura и соавт. (1989) вызывали у экс­периментальных крыс стрессовое повреждение желудка. Предварительное назначение УДХК за­щищало желудок экспериментального животного от ульцерации, при этом уровень каталазы в сыворот­ке крови и ткани желудка был существенно ниже, чем у животных из группы контроля. Кроме того, УДХК в данном эксперименте продемонстрировала антиоксидантный эффект [55]. В 2008 г. группой уче­ных были опубликованы результаты эксперимента по применению УДХК у мышей, инфицированных H. pylori. Мыши с H. pylori-позитивным гастритом были разделены на две группы: 1-я получала УДХК, а 2-я — плацебо. Результаты эксперимента пока­зали уменьшение колонизации H. pylori на слизи­стой оболочке желудка. Это повлияло на степень выраженности гастрита, которая оценивалась по активности миелопероксидазы, свидетельствую­щей о наличии полиморфно-ядерных лейкоцитов в ткани желудка. Данный показатель определялся на 4, 6 и 8-й нед приема УДХК, при этом отмечалось его снижение на 60, 40 и 37,5% соответственно. В этом же исследовании было показано, что УДХК при гастрите снижает уровень малатдегидрогеназы и кислородных радикалов, что может предотвратить апоптоз при H. pylori-позитивном гастрите. Таким образом, на экспериментальной модели была по­казана эффективность применения УДХК не только при поражениях, вызванных ДГР, но и при гастри­тах, причиной которых является H. pylori [54]. Это важный аспект применения УДХК в силу того, что, как было отмечено выше, в патогенезе рефлюкс-гастритов желчные кислоты и H. pylori обладают синергизмом в повреждающем воздействии на слизистую оболочку желудка и пищевода.

A.B. Stefaniwsky и соавт. (1985) применяли УДХК у больных после операций на желудке в дозе 1000 мг/сут в течение месяца. У больных присут­ствовали эпигастральная боль, тошнота и рвота желчью. В плацебоконтролируемом исследовании оценивалось влияние УДХК на клиническую симптоматику и гистологические показатели слизистой оболочки желудка. В результате лечения с помощью УДХК значительно уменьшились интенсивность и частота болей, почти исчезли тошнота и рвота. За период терапии доля УДХК в желчи, полученной из желудочного содержимого, выросла до 50% от общего количества желчных кислот [52].

Эффективность лечения РГ с помощью УДХК, подтвержденная эндоскопическим исследованием, была отмечена и у больных после ХЭ. M. Ozkaya и соавт. (2002) исследовали воздействие УДХК на уровень эпидермального фактора роста в слизистой оболочке желудка. Данный индуктор пролиферации эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка секретируется в ответ на по­вреждение слизистой, а также является фактором защиты и заживления слизистой оболочки желудка у больных с билиарным РГ после проведенной ХЭ. В исследовании участвовал 31 пациент с ДГР и раз­личными степенями гастрита. После 6-недельного курса лечения УДХК у 29% пациентов наблюдалось полное исчезновение эндоскопических симптомов заболевания, а у остальных пациентов излечение было частичным. Однако уровень эпидермального фактора роста значительно снижался у всех па­циентов на фоне лечения УДХК. Низкий уровень высвобождения фактора роста эпидермиса можно объяснить заживлением слизистой оболочки желуд­ка после курса лечения. Однако авторы считают, что необходимы дальнейшие исследования для того, чтобы выяснить, имеет ли УДХК прямое влияние на эпидермальный фактор роста или эта взаимосвязь опосредованная [53].

Таким образом, ДГР как патологический реф­люкс осложняет течение многих функциональных и органических заболеваний ЖКТ, является одним из факторов, способствующих канцерогенезу в слизистой оболочке желудка, а его клинические проявления не позволяют своевременно диагно­стировать ДГР и предотвратить его последствия. Одновременно с этим методы диагностики и ле­чения ДГР нуждаются в дальнейшей доработке и нахождении оптимальных и общепринятых схем и алгоритмов.

Литература

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru