Немедикаментозные методы лечения поздней стадии возрастной макулярной дегенерации | Дракон А.К., Кургузова А.Г., Шелудченко В.М., Корчажкина Н.Б.

Введение

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является основной причиной слепоты в развитых странах у населе­ния в возрасте более 55 лет, при этом количество больных, страдающих этим заболеванием, исчисляется миллионами и, вероятно, будет увеличиваться по мере роста продолжи­тельности жизни [1–3]. Необратимая потеря центрального зрения в значительной степени ограничивает трудоспособ­ность пациентов, снижает их физическую и социальную ак­тивность, оказывает негативное влияние на эмоциональную сферу. Это приводит к использованию значительных ре­сурсов здравоохранения и к обширным социальным расходам [4]. Поэтому раннее выявление и лечение данного заболевания имеют решающее значение для повышения вероятности сохранения центрального зрения. Однако, не­смотря на рост числа вариантов лечения ВМД, в настоящее время единой базисной терапии не существует. Для воз­можности своевременного вмешательства чрезвычайно важно уделять внимание контролируемым факторам риска и рутинному офтальмологическому обследованию.

Поздняя стадия ВМД, которая часто имеет выраженную симптоматику и угрожает быстрым необратимым ухудше­нием зрения, стала более распространенной [2]. По оценкам исследователей, половина всех случаев слепоты и тяжелых нарушений зрения у пациентов в странах Европы связана с поздней стадией ВМД [5]. Причем неоваскулярная фор­ма ВМД встречается в 1,4 раза чаще, чем «географическая атрофия» [5]. 

Патогенез поздней стадии ВМД

Истинные механизмы патогенеза ВМД до сих пор не определены. ВМД является сложной патологией вслед­ствие ее многофакторности, недостаточной ясности механизмов старе­ния, поэтому ключевым моментом терапии является правильная и своевременная диагностика.

Многие авторы неоднократно указывали на основные факторы риска возникновения ВМД, среди них можно выде­лить возраст, генетические факторы и активное курение [6–8].

Одним из наиболее важных механизмов возникновения ВМД, связанных с процессом старения, является очаговое отложение бесклеточного детрита между ретинальным пигментным эпителием и мембраной Бруха. Эти отложе­ния, известные как друзы, представляют собой аморфные образования, расположенные в макуле и накапливающи­еся внеклеточно. Также известно, что для нормального функционирования сетчатки крайне важны процессы фагоцитоза отделенных наружных сегментов фоторецеп­торов клетками ретинального пигментного эпителия (РПЭ). С возрастом функция РПЭ угасает и становится менее эффективной, в основном из-за про­грессирующего накопления липофусцина, или «возраст­ного пигмента». Основным источником его накопления являются непереработанные в ходе фагоцитоза наружные сегменты фоторецепторов [9, 10]. Изменения толщины и состава мембраны Бруха, также связанные с возрастом, влияют на снижение транспорта жидкости и питательных веществ, которые крайне необходимы для нормального функционирования фоторецепторов. Увеличение жестко­сти склеры, наличие дислипидемии, особенно развитие атеросклероза, могут повлиять на концентрацию липо­протеидов, которые накапливаются в форме друз в субретинальном пространстве, способствуя атрофии фото­рецепторов. С другой стороны, у возрастных пациентов выявляют снижение толщины сосудов хориоидеи, которое коррелирует со снижением толщины мембраны Бруха, и, как следствие, появление гипоксии, отвечающей за се­крецию факторов роста эндотелия сосудов (VEGF). Гипок­сия индуцирует экспрессию VEGF-A и других проангио­генных факторов, способствующих образованию новых неполноценных сосудов [11]. В целом неоангиогенез мож­но рассматривать как вторичную реакцию, вызванную либо стрессорным повреждением РПЭ, либо иммунным ответом, который может приводить к усилению регуляции ангиогенных факторов.

Все эти изменения отражаются в увеличивающейся рас­пространенности ВМД по мере старения пациентов. Рас­пространенность поздней формы ВМД может достигать 10% у лиц старше 80 лет и до 20% в возрасте 90 лет.

В дополнение к возрастным изменениям было показано, что генетические факторы также значительно способству­ют риску развития ВМД [12, 13]. Исследователями иден­тифицировано около 20 генов, участвующих в патогенезе заболевания, наиболее важными из которых являются CFH, C3, C2, ARMS2, FB, CFHR4, CFHR5 и F13B. Полиморфизм CFH Y402H выявлен в 60% случаев установленного диагно­за ВМД на уровне популяции [14]. Показатели распростра­ненности этого полиморфизма варьируются в зависимости от расы, с более высоким процентом у европейцев (39%) и более низким в азиатских популяциях (7%) [14].

Эпидемиологические исследования показали, что ку­рение сигарет увеличивает риск ВМД в 2–4 раза [15, 16]. Предполагается, что курение влияет на патогенез ВМД посредством различных механизмов, способствующих окислительному повреждению, вызывая неоангиогенез, нарушая хориоидальное кровообращение и активируя иммунную систему, включающую систему комплемента [17–19]. Более того, для людей, гомозиготных по аллелю Y402H в CFH, курение имеет мультипликативный эффект в отношении риска развития ВМД [20]. Было показано, что генетическая информация о риске ВМД может влиять на мотивацию пациента бросить курить [21].

К другим факторам риска ВМД относят артериаль­ную гипертонию, атеросклероз, семейный анамнез, вы­сокий индекс массы тела, диету с высоким содержани­ем жиров, низкое потребление антиоксидантов и цинка, сердечно-сосудистые заболевания, повышенный уровень фибриногена в плазме и сахарный диабет [22, 23].

Клинические особенности

На момент уста­новления диагноза в среднем 64,5% пациентов имеют одинаковую стадию заболевания на обоих глазах [24]. Три крупномас­штабных популяционных исследования показали: если при первоначальном диагнозе поражен только один глаз, то второй глаз поражается в течение 5 лет в 19–28% слу­чаев [25]. Скорость прогрессирования от промежуточной до поздней стадии ВМД при естественном течении болезни обычно составляет 28% за 5 лет [26].

Основные симптомы поздней формы ВМД проявляются в искажении и потере центрального зрения. Пациенты ча­сто жалуются на появление неподвижных «серых пятен», изогнутых линий предметов и объектов, а также испыты­вают большие трудности с чтением и распознаванием лиц.

Атрофическая (неэкссудативная) форма характеризуется медленно про­грессирующей потерей РПЭ, слоя фоторецепторов и хо­риоидальных капилляров в макулярной области. Обычно она развивается медленно, в течение нескольких лет и в итоге может привести к полной потере цен­трального зрения.

Неоваскулярная (экссудативная) форма обычно связана с гораздо более быстропрогрессирующей потерей зре­ния, чем атрофическая форма. Пациенты, не получаю­щие лечение, теряют в среднем 15 букв остроты зрения за 2 года [27, 28]. Нарушение зрения при экссудативной форме объясняется развитием хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) в макулярной области. Целостность новообразован­ных сосудов может резко нарушаться, вызывая кровоизли­яния с последующим рубцеванием. Патологическая неова­скуляризация, вероятно, отражает попытку поврежденных областей сетчатки восстановить свою функцию, при этом осложняется экссудацией и повреждением РПЭ, что при­водит к быстрому ухудшению зрения. Таким образом, не­экссудативная и неоваскулярная формы ВМД протекают по-разному, несмотря на их общее начало.

Диагностика

Надлежащая диагностическая оценка ВМД всегда долж­на включать всестороннее офтальмологическое обследова­ние с измерением максимальной корригируемой остроты зрения, оценку глазного дна с расширенными зрачками, ви­зуализацию макулярного слоя с помощью оптической коге­рентной томографии (ОКТ) и, иногда, флуоресцентную ан­гиографию (ФАГ) (по крайней мере в том случае, когда есть данные о возможной необходимости лечения экссудативной ВМД).

В настоящее время ОКТ играет ключевую роль в диа­гностической оценке ВМД. ОКТ проводится неинвазивно и может быть рекомендована почти для всех пациентов.

C помощью ОКТ при экссудативной форме поздней ВМД можно визуализировать очаги ХНВ, изменение толщи­ны слоев сетчатки, отек сетчатки, отслойку нейроэпителия и РПЭ. При поздней атрофической форме на ОКТ определя­ются участки атрофии РПЭ и фоторецепторного слоя сетчат­ки. Также необходимо подчеркнуть, что ни ОКТ, ни техника ОКТ-ангиографии не могут полностью заменить классиче­скую ФАГ для дифференциаль­ной диагностики неэкссудативной и неоваскулярной формы ВМД. ФАГ — единственный метод, который может напрямую выявить активную экссудацию из патологических кровеносных сосудов в паренхиму сет­чатки, зоны ишемии и динамику процесса.

Оценка аутофлюоресценции глазного дна (Fundus AutoFluorescence, FAF) в на­стоящее время считается «золотым стандартом» монито­рирования развития атрофических областей при поздней атрофической форме ВМД. Некоторые авторы пред­полагают, что FAF может также прогнозировать ско­рость прогрессирования географической атрофии [29]. Schmitz-Valckenberg et al. [30] оценили средний общий коэффициент увеличения площади ГА до 1,72 мм² в год на основании данных FAF. Потеря способности РПЭ к ау­тофлуоресценции указывает на нарушение функциональ­ного взаимодействия между РПЭ и фоторецепторным слоем из-за их повреждения или гибели.

Немедикаментозные методы лечения

Варианты лечения поздней стадии ВМД зависят от типа, локализации и степени поражения сетчатки. Еще 20 лет назад экссудативный тип поражения являлся бы, по сути, смертным приговором для центрального зрения пациента. После появ­ления в 2005 г. анти-VEGF препаратов у подавляющего числа пациентов удается стабилизировать и улучшить остроту зре­ния при условии их регулярного интравитреального введения. По данным клинических исследований, регулярные интравит­реальные инъекции (ИВИ) анти-VEGF препаратов позволяют сохранить остроту зрения примерно у 90% пациентов. Однако в реальной практике эта цифра приближается лишь к 50%. Большинство пациентов из-за различных причин получают в 2–3 раза меньше инъекций, чем необходимо.

В настоящее время наиболее перспективные клиниче­ские исследования направлены на поиск лучших альтерна­тив частым ИВИ при поздней экссудативной форме ВМД.

Генная терапия

Генная терапия — многообещающая инновационная ме­тодика, при которой используется процесс адресной до­ставки определенного гена к клеткам-мишеням. Одним из популярных методов является использование вирусных векторов, в частности аденоассоциированного вируса [31]. Этот вирус привлекателен из-за отсутствия патогенности, наличия множества доступных серотипов и сильной устой­чивости, несмотря на низкую частоту интеграции.

Ген FLT1 кодирует тирозинкиназные рецепторы, чле­ны семейства рецепторов VEGF. Белки данных рецеп­торов связываются с VEGF-A, VEGF-B и фактором роста плаценты (PLGF), действуя как естественные ингибиторы VEGF [32]. В исследовании безопасности AAV2-sFLT01 (Sanofi/Genzyme) использовали вектор AAV2 для достав­ки гена, кодирующего VEGF-нейтрализующие тирозин­киназные рецепторы (sFLT-1). AAV2-sFLT01 вводится ин­травитреально. После проведения I фазы исследования с увеличением дозы ученые не выявили грубых систем­ных побочных эффектов, 4 из 6 пациентов не нуждались в дальнейшей анти-VEGF терапии.

Еще одним вариантом генной терапии, который не­давно испытывали в I и IIа фазах клинического исследова­ния, является RGX-314 (RegenxBio) [33]. RGX-314 состоит из аденовирусного вектора 8 серотипа, доставляющего ген, который кодирует фрагмент моноклонального антитела, связывающий VEGF-A. Для терапии требуется проведение витрэктомии pars plana для адресной доставки вектора посредством субретинальной инъекции с целью трансдук­ции РПЭ. В клиническом испытании каждому пациенту провели одну процедуру и наблюдали за его состоянием в течение 12 мес. Терапия также подтвердила свою без­опасность, в течение 1 года после процедуры пациенты не получали анти-VEGF терапию.

При лечении поздних атрофических форм оправдано использование механизмов, воздействующих на путь ком­племента, с целью дезактивации его конечного продукта — мембраноатакующего комплекса (МАС). С учетом отсут­ствия каких-либо эффективных методов лечения поздней атрофической ВМД перспективным является примене­ние генной терапии в виде комплекса HMR59, вводимого однократно интравитреально [31]. В составе HMR59 исполь­зуют вектор AAV2, который предназначен для выработки изоформы белка CD59, связывающего неполный MAC. Дан­ный белок предотвращает взаимодействие белков C9, не­обходимых для завершения активации MAC. Исследования HMR59 завершают I фазу и показали его безопасность [31].

Применение стволовых клеток

Еще одной областью поиска эффективных методов лечения атрофической ВМД является применение ство­ловых клеток. Установлено, что терминально дифферен­цированные клетки могут быть успешно перепрограм­мированы [34]. При развитии атрофической формы ВМД основную роль в повреждении сетчатки играют накопление активных форм кислорода, перекисное окисление, хрониче­ское воспаление, которое постепенно приводит к апоптозу клеток РПЭ и впоследствии к гибели фоторецепторов [35]. Клетки РПЭ можно разделить на клетки РПЭ, полученные из стволовых клеток, фетальные или взрослые клетки РПЭ, клетки пигментного эпителия радужки и аутологичные клетки РПЭ [36]. Аутологичная трансплантация РПЭ обычно выполняется путем сбора здоровых РПЭ в периферической сетчатке и трансплантации их в субретинальное простран­ство макулярной зоны [36]. Полностью функциональные клетки РПЭ могут быть получены из стволовых или сома­тических клеток путем спонтанной дифференцировки [37]. Более того, клетки можно дифференцировать из эмбрио­нальных стволовых клеток человека (чЭСК) или индуциро­ванных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) [38]. Оба вида клеток РПЭ, полученных из чЭСК и ИПСК, экспресси­руют типичные маркеры РПЭ и имеют способность фагоци­тировать фоторецепторные сегменты [39].

Однако использование стволовых клеток может пред­ставлять некоторые проблемы. Исследователи сообщали об аномальной экспрессии генов в чЭСК, в которых опо­средованный Т-клетками иммунный ответ может быть вы­явлен даже у сингенных хозяев [40]. Кроме того, еще одной проблемой применения стволовых клеток является иммун­ное старение — процесс, приводящий к постепенному сни­жению контроля над работой иммунной системы, включая потерю рецепторов CD28 и увеличение продукции интер­лейкина-17. Все эти изменения могут создать благоприят­ную среду для гибели клеток.

Воздействие электрического и магнитного полей

В то же время, пока сложнейшие инновации в виде генной терапии и введения стволовых клеток еще не внедрены, в клинической практике можно использо­вать и известные методы немедикаментозного воздей­ствия на высокодифференцированную нервную ткань. К ним можно отнести влияние физических полей: магнит­ного и электрического.

При электростимуляции сетчатки лечебное воздействие обусловлено функциональной индукцией избыточного анаболизма в результате активации репаративных процес­сов внутриклеточной и тканевой регенерации [41].

В настоящее время в офтальмологии используют четы­ре типа электростимуляции (ЭС): субретинальную ЭС (SES), ЭС культи зрительного нерва, транскорнеальную ЭС (TcES) и ЭС всего глаза (WES) [42]. При поздних (рубцовых) фор­мах экссудативной и атрофической ВМД актуально приме­нение субретинальной ЭС. При субретинальной ЭС матри­ца микрофотодиодов имплантируется в субретинальное пространство. Этот тип ЭС широко используется с приме­нением имплантатов сетчатки, которые помогают пациен­ту визуализировать изображения с низким разрешением за счет стимуляции выживших клеток сетчатки [43].

Для неинвазивной ЭС используют приборы «ЭСУ-2», «Фосфен». Активный электрод накладывают на верхнее веко пациента, индифферентный электрод располагают на пред­плечье. ЭС проводят по 4–8 импульсов с частотой следова­ния 0,5–2,0 Гц, курс — 5–8 процедур ежедневно [41].

Под действием магнитных полей небольшой индукции стимулируются процессы тканевого дыхания, нормали­зуется внутритканевая ионная концентрация, ускоряет­ся работа синапса, в результате улучшается проведение по нервному волокну. Наиболее часто при поздних формах ВМД применяют транскраниальную магнитостимуляцию и светомагнитостимуляцию. При транскраниальной маг­нитостимуляции воздействие проводится в теменно-ви­сочных областях с частотой модуляций магнитного поля от 1 до 10 Гц, курсом по 10–15 процедур. При светомаг­нитостимуляции воздействие осуществляется реверсив­ным магнитным полем, соединенным с источником свето­вых импульсов, курсом по 10–15 сеансов [41].

Заключение

Несмотря на отсутствие единых прото­колов по лечению поздней стадии ВМД, в настоящее вре­мя продолжаются активные исследования в новых обла­стях генной и клеточной терапии, физиотерапевтическом лечении, которые в конечном итоге должны помочь паци­ентам с тяжелыми нарушениями зрения. Долгосрочную эффективность генной терапии еще предстоит оце­нить. Среди проблем, с которыми могут столкнуться па­циенты при выборе лечения, стоит отметить вероятность высокой стоимости такого вида терапии. Терапия на основе стволовых клеток является объек­том обширных исследований, которые демонстриру­ют, что клиническая замена поврежденных клеток РПЭ может успешно использоваться в будущем. Интересна методика электрофореза с лекарственными веществами вазоактивной, метаболиче­ской и антиоксидантной направленности. В процессе маг­нитотерапии может использоваться соче­тание антиоксидантов и кортикостероидов. Таким образом, текущие резуль­таты немедикаментозных методов лечения поздней стадии ВМД являются весьма многообещающими и требуют даль­нейшего подробного изучения.

Сведения об авторах:

¹Дракон Алина Константиновна — к.м.н., научный сотрудник отдела современных методов лечения в офтальмологии; ORCID iD 0000-0003-2824-7155.

¹Кургузова Александра Геннадьевна — к.м.н., младший научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва; ORCID iD 0000-0002-3990-4491.

¹Шелудченко Вячеслав Михайлович — д.м.н., профессор, руководитель отдела офтальмореабилитации; ORCID iD 0000-0001-5958-3018.

²Корчажкина Наталья Борисовна — д.м.н., профессор, руководитель научно-образовательного центра; ORCID iD 0000-0001-6913-877.

¹ФГБНУ «НИИГБ», 119021, Россия, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11а, б.

²ФГБНУ «РНЦХ им. академика Б.В. Петровского», 119991, Россия, г. Москва, Абрикосовский пер., д. 2.

Контактная информация: Кургузова Александра Геннадьевна, e-mail: alexandra.yulova@gmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах. 

Конфликт интересов отсутствует. 

Статья поступила: 31.05.2021.

About the authors:

¹Alina K. Drakon — C. Sc. (Med.), researcher of the Division of Modern Treatment Methods in Ophthalmology; ORCID iD 0000-0003-2824-7155.

¹Aleksandra G. Kurguzova — Sc. (Med.), junior researcher of the Division of Retinal and Optic Nerve Diseases; ORCID iD 0000-0002-3990-4491.

¹Vyacheslav M. Sheludchenko — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Ophthalmic Rehabilitation; ORCID iD 0000-0001-5958-3018.

²Natal’ya B. Korchazhkina — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Scientific Educational Center; ORCID iD 0000-0001-6913-877.

¹Scientific Research Institute of Eye Diseases, 11A, Rossolimo str., Moscow, 119021, Russian Federation.

²Academician B.V. Petrovskiy Russian Scientific Center of Surgery, 2, Abrikosovskiy lane, Moscow, 119991, Russian Federation.

Contact information: Alexandra G. Kurguzova, e-mail:alexandra.yulova@gmail.com.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any method mentioned. 

There is no conflict of interests. 

Received: 31.05.2021.