Мигрень — от новой концепции триггеров к эффективному купированию приступов | Сергеев А.В., Екушева Е.В.

Введение

Мигрень — хроническое неврологическое заболевание, характеризующееся рецидивирующими приступами головной боли умеренной или выраженной интенсивности, часто сопровождающимися тошнотой, рвотой и повышенной чувствительностью к свету, звукам или запахам. Приступы мигрени испытывают до 20% взрослого населения, наибольшая распространенность — среди женщин молодого возраста [1]. Каждый приступ мигрени без использования эффективных способов купирования — это не только потеря трудоспособности и снижение качества жизни, но и высокий риск хронизации заболевания.

В реальной практике до 70% пациентов с мигренью лечатся самостоятельно или не получают оптимальную терапию как для купирования приступов, так и для профилактики прогрессирования заболевания [2].

Клинические проявления приступа мигрени

Клиническая картина приступа мигрени включает несколько фаз: продромальную, ауру (при наличии), головную боль с сопутствующими симптомами и постдромальную (постприступную).

Продромальная фаза наблюдается у 20–60% пациентов и возникает за несколько часов (до 2 сут) до начала головной боли. Характерными симптомами продромальной фазы являются раздражительность, эмоциональная лабильность, повышенная чувствительность к свету и звукам, усталость, зевота, нарушение концентрации внимания, изменения аппетита (жажда, тяга к определенным продуктам), полиурия или запоры. Несмотря на то, что данные симптомы неспе­ци­фичны, их индивидуальная стереотипность и повторяемость могут помочь пациенту предвидеть приступ [3].

Мигренозная аура развивается примерно у 20–30% пациентов с мигренью. Это полностью обратимые очаговые неврологические симптомы, которые предшествуют или сопровождают головную боль. Наиболее частая форма — зрительная аура (мерцающая скотома, зигзагообразные линии, «фортификационные спектры»). Реже встречаются сенсорная (парестезии, онемение), речевая (дисфазия) или стволовая (головокружение, диплопия, атаксия, шум в ушах) аура. Отличительной чертой симптомов мигренозной ауры является постепенное развитие в течение ≥5 мин. Как правило, каждый симптом длится 5–60 мин. Аура часто стереотипна у одного пациента, но может варьировать между приступами [4, 5].

Фаза головной боли — основное проявление мигрени. Согласно Международной классификации головной боли 3-го пересмотра (МКГБ-3, 2018) диа­гностические критерии мигрени без ауры включают подробное описание характеристик головной боли [5]:

А. Не менее 5 приступов, отвечающих критериям В–D.

В. Продолжительность приступа 4–72 ч (без лечения или при неэффективном лечении).

С. Головная боль имеет как минимум две из четырех характеристик:

Односторонняя локализация (может сменяться в разных приступах).

Пульсирующий характер.

Умеренная или сильная интенсивность.

Усиление при обычной физической активности или избегание такой активности.

D. Головная боль сопровождается как минимум одним из следующих проявлений: тошнота и/или рвота; фотофобия и фонофобия.

Е. Не соответствует лучше другому диагнозу МКГБ-3.

Практически всегда приступ мигрени сопровождается сопутствующими симптомами: тошнотой (у 50–80% пациентов) и/или рвотой, фотофобией и фонофобией (иногда осмофобией и кинезофобией). Головная боль часто локализуется в лобно-височной области, орбитальной зоне, часто может иррадиировать в шею или затылок.

Постдромальная фаза возникает после регресса головной боли и длится от нескольких часов до 48 ч. Она отмечается у 60–80% пациентов и может быть столь же инвалидизирующей, как и сама головная боль.

Основными симптомами постдромальной фазы являются [6]:

• выраженная усталость, сонливость или, напротив, эйфория;

• когнитивные нарушения (трудности концентрации, ощущение «тумана в голове», замедление мышления);

• мышечная слабость, ригидность шеи, распространенные мышечные боли;

• сохраняющиеся фото- и фонофобия, снижение аппетита или полифагия;

• эмоциональная лабильность.

Необходимо подчеркнуть, что фазы приступа мигрени не всегда строго последовательны: аура может перекрываться с головной болью, продромальные симптомы иногда плавно переходят в ауру, а постдромальная фаза может отсутствовать. У одного и того же пациента разные приступы могут различаться по выраженности и продолжительности фаз. Ведение дневника головной боли с фиксацией всех симптомов каждой фазы является важным инструментом для точной диа­гностики, стратификации тяжести и оценки эффективности терапии.

Расширенное понимание фаз приступа мигрени позволяет не только улучшить диа­гностику, но и оптимизировать терапию приступа (в настоящее время обсуждается возможность начала терапии уже в продромальной фазе) и профилактику, снижая риск хронизации заболевания [3].

Степень тяжести приступа оценивается по интенсивности боли (визуально-аналоговая шкала (ВАШ)), функциональному нарушению, наличию и выраженности сопутствующих симптомов (см. таблицу).

Новая концепция триггеров мигрени

Триггеры (провокаторы) мигрени — это внешние или внутренние факторы, которые могут инициировать мигренозный приступ. Согласно данным многочисленных исследований до 90% пациентов с мигренью могут идентифицировать хотя бы один триггер. К наиболее частым провокаторам приступа мигрени относят эмоциональный и физический стресс, нарушения сна, менструальный цикл, алкоголь, яркий свет, резкие запахи, изменения погоды, голод и определенные продукты питания (орехи, твердые сорта сыра, сладкие газированные напитки, темный шоколад и др.) [7].

Однако современные исследования (2024–2025 гг.) существенно пересматривают концепцию триггеров. Многие «классические» провокаторы, по-видимому, не являются истинными причинными факторами, а представляют собой ранние клинические проявления продромальной фазы самого приступа мигрени. Это подтверждается значительным сходством между триггерами и продромальными симптомами по шкале самооценки пациентов. В крупном кросс-секционном исследовании REFORM (632 пациента, 89% женщин) наиболее часто сообщаемыми триггерами были: нарушения сна (70,1%), стресс (67,7%), употребление алкоголя (59,0%), менструация (60,1% среди женщин), яркий свет (42,1%), сильные запахи (41,1%) и физическая нагрузка (40,8%) [8]. При этом выявлены статистически значимые ассоциации: яркий свет — с продромальной фотофобией (отношение шансов (ОШ) 2,79; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,90–4,12; p<0,001), громкий шум — с фонофобией (ОШ 4,26; 95% ДИ 2,77–6,59; p<0,001), нарушения сна — с усталостью (ОШ 1,74; 95% ДИ 1,15–2,64; p=0,009). Авторы исследования предполагают, что некоторые «триг-геры» могут быть ранними симптомами начинающегося приступа, а не внешними провокаторами [8].

Важным инновационным подходом в понимании триг-геров мигрени стало введение понятия «surprisal» (англ. информационно-теоретическая неожиданность или нарушение рутины). В проспективном когортном исследовании (109 пациентов, ежедневные дневники, 2021–2024 гг.) показано, что высокий уровень этих неожиданных событий (например, резкое изменение графика сна, прием необычного количества пищи/напитков, сильный эмоцио-нальный стресс, неожиданные новости) статистически значимо повышают риск приступа мигрени в ближайшие 12 ч (ОШ 1,86; 95% ДИ 1,12–3,08; p=0,02) и 24 ч (ОШ 2,15; 95% ДИ 1,44–3,20; p<0,001) [9]. Эффект сохранялся после коррекции индивидуальных различий и демонстрировал нелинейный характер. Авторы предполагают, что не конкретный фактор, а нарушение предсказуемости повседневных событий (отклонение от привычного графика) выступает ключевым триггерным механизмом, который может реализовываться через гипоталамическую дисрегуляцию [9].

Полученные новые данные согласуются с гипотезой о центральных механизмах провокации приступа мигрени: гипоталамус и связанные с ним структуры активируются за 24–48 ч до головной боли, что проявляется продромальными симптомами и повышенной чувствительностью к внешним стимулам. Таким образом, многие пациенты ошибочно интерпретируют ранние симптомы приступа как «триггеры».

Ключевую роль в инициации приступа играет гипоталамус, который выступает в качестве «часов» внутренних ритмов и интегратора стрессорных, гормональных и метаболических сигналов. Функциональные нейровизуализационные исследования (функциональная магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография) выявили повышенную активацию гипоталамуса и усиление его функциональной связности с лимбическими структурами, стволом мозга и тригеминальной системой уже за 24–48 ч до начала головной боли — в продромальной фазе [10]. Эта гипоталамическая дисрегуляция объясняет многие продромальные симптомы (усталость, изменения настроения, пищевые пристрастия, полиурия, зевота) и создает состояние повышенной чувствительности мозга к внешним и внутренним стимулам.

Гормональные триггеры (перименструальное окно, эстрогенсодержащие гормональные препараты) могут реализовываться через модуляцию экспрессии рецепторов CGRP и чувствительности тригеминальных нейронов, а также через влияние на гипоталамические ядра. При этом стресс и нарушения сна снижают порог корковой распространяющейся депрессии (КРД), активируют микроглию и способствуют высвобождению CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide — кальцитонин ген-родственный пептид) и провоспалительных цитокинов, усиливая процессы периферической и центральной сенситизации [11].

Таким образом, современная патофизиологическая модель представляет триггеры не как самостоятельные этиологические факторы, а как модуляторы на фоне генетически обусловленной дисфункции гипоталамо-тригеминальной оси, дисгабитуации и сниженного порога КРД. Это объясняет эпизодический характер заболевания, индивидуальную вариабельность провокаторов и высокую эффективность терапии, направленной на CGRP-сигнализацию и стабилизацию гипоталамических функций.

Таким образом, вместо избегания всех возможных триг-геров рекомендуется модификация образа жизни с акцентом на стабильность режима сна, регулярное питание, управление стрессом и поддержание предсказуемого распорядка дня. Важно, чтобы образовательные программы и материалы для пациентов подчеркивали различие между истинными провокаторами и продромальными проявлениями, чтобы избежать излишних ограничений образа жизни. Одним из перспективных направлений для первичной профилактики развития приступов мигрени является разработка цифровых инструментов и приложений, использующих концепцию «surprisal» для прогнозирования риска приступа в реальном времени.

Терапия приступа мигрени

Терапия приступа мигрени включает простые анальгетики (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или парацетамол), триптаны, противо-рвотные средства, антагонисты CGRP (гепанты) и производные эрготамина [12]. Выбор конкретного препарата зависит от индивидуальных особенностей пациента: тяжести и характера симптомов, сопутствующих заболеваний и предыдущего ответа на лечение.

Все препараты для купирования приступа мигрени наиболее эффективны при приеме на ранней стадии головной боли, при этом большая однократная доза обычно работает лучше, чем повторные малые дозы. У некоторых пациентов пер­оральные формы могут быть менее эффективны из-за нарушения всасывания на фоне мигренозного гастростаза и рвоты [12].

Общие рекомендации по лечению приступа мигрени можно сформулировать следующим образом [13]:

• информирование пациента о заболевании и его лечении, активное участие пациента в обсуждении терапии;

• преимущество использования мигрень-спе­ци­фических препаратов (триптаны, гепанты) у пациентов с более тяжелыми приступами и при плохом ответе на НПВП;

• преимущество применения препаратов в форме интраназального спрея при раннем появлении выраженной тошноты или рвоты;

• обязательное предупреждение пациентов о рисках развития лекарственно-индуцированной головной боли при избыточном приеме обезболивающих средств.

  «Золотым стандартом» для купирования приступов мигрени различной степени тяжести являются триптаны — селективные агонисты серотониновых 5-HT₁B/1D-рецепторов. Механизм их действия тесно связан с патофизиологией мигрени и включает несколько уровней:

Периферический — активация 5-HT₁B-рецепторов на гладкомышечных клетках краниальных сосудов (преимущественно артерий твердой мозговой оболочки) приводит к их вазоконстрикции, уменьшению нейрогенного воспаления и снижению экстравазации плазмы.

Пресинаптический — стимуляция 5-HT₁D-рецепторов на окончаниях тригеминальных нейронов ингибирует высвобождение вазоактивных нейропептидов, в первую очередь CGRP, субстанции P и нейрокинина A.

Центральный — частичное проникновение через гематоэнцефалический барьер (особенно характерно для золмитриптана и ризатриптана) позволяет действовать на нейроны спинномозгового ядра тройничного нерва в стволе мозга, подавляя центральную сенситизацию.

Золмитриптан отличается от суматриптана более выраженным центральным действием благодаря лучшему проникновению в ЦНС, что потенциально объясняет его высокую эффективность при тяжелых приступах и наличии сопутствующих симптомов.

Общая эффективность триптанов. Многочисленные рандомизированные контролируемые исследования и метаанализы подтверждают, что триптаны превосходят плацебо по показателям «облегчение головной боли через 2 часа» (англ. headache response) и «полное отсутствие боли через 2 часа» (англ. pain freedom). Эффективность наиболее высока при приеме в ранней фазе приступа (в первые 30–60 мин от начала головной боли). При неэффективности одного триптана рекомендуется смена препарата (до трех разных молекул). Комбинация триптана с НПВП (например, суматриптан + напроксен) повышает эффективность и снижает риск рецидива в течение 24 ч [14].

Золмитриптан, назальный спрей: фармакокинетика и преимущества

Назальная форма золмитриптана (2,5 мг) обеспечивает более быстрое всасывание по сравнению с пер­оральными формами благодаря частичному всасыванию через слизистую носа, минуя желудочно-кишечный тракт. Препарат обнаруживается в плазме уже через 5 мин после применения, а значимый клинический эффект отмечается через 15 мин. Это особенно важно при наличии тошноты, рвоты или гастропареза, когда всасывание пер­оральных препаратов замедлено.

В крупном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании золмитриптан, назальный спрей 5 мг, продемонстрировал частоту облегчения головной боли через 2 ч 66,2% против 35,0% в группе плацебо (p<0,001), с достоверным превосходством уже с 15-й минуты. Частота полного регресса головной боли также была значимо выше, начиная с 30-й минуты после использования интраназального спрея золмитриптана [15]. Метаанализ 19 исследований интраназальных средств для купирования мигрени (9738 пациентов) [16] показал, что золмитриптан, назальный спрей 5 мг, занимает лидирующую позицию среди всех интраназальных препаратов по показателю полного регресса головной боли через 2 ч (OШ 4,67; 95% ДИ 3,43–6,43) и через 24 ч (OШ 5,49; 95% ДИ 3,58–8,42). Важно отметить, что анализируемые назальные спреи для купирования приступа мигрени включали гепант, дигидроэрготамин, опиоид, кеторолак с лидокаином и др. Было показано, что назальный спрей золмитриптана характеризуется очень быстрым началом действия — уже через 15 мин после применения, обусловливая значительное снижение интенсивности головной боли. Кроме того, у золмитриптана, назального спрея, выявлена высокая эффективность в отношении сопутствующих симптомов (фотофобия, фонофобия, тошнота), улучшение у 80–90% пациентов [17]. Полученные результаты эффективности сочетались с хорошей переносимостью лекарственного средства.

Эксенза® (производства компании «Фармамед.РФ») — отечественный и единственный доступный в настоящее время в России препарат золмитриптана в виде назального спрея. Инструкция по применению препарата содержит подробное объяснение его правильного использования¹. Следует обратить внимание на то, что при применении флакон следует держать распылителем вверх. При использовании необходимо наклонить голову немного назад, ввести распылитель в ноздрю и сильно нажать большим пальцем на поршень. При необходимости — повторить введение препарата в эту же ноздрю при односторонней головной боли или в другую ноздрю при приступе двухсторонней цефалгии. Важно заметить, что Эксенза® — единственное доступное в настоящее время средство, официально показанное для купирования кластерной головной боли, при этом рекомендуемая доза для ее купирования составляет 5 или 10 мг.

Как правило, лекарственные средства из группы триптанов хорошо переносятся, наиболее частые нежелательные явления — так называемые «триптановые ощущения» (ощущение стеснения/давления в груди, шее, челюсти), парестезии, сонливость, головокружение, приливы. Данные эффекты обычно легкие или умеренные и быстро проходят без дополнительной терапии. Назофарингеальные жалобы (ринорея, заложенность носа) могут отмечаться у пациентов на фоне использования назального спрея золмитриптана в первые месяцы применения и уменьшаются со временем. Серьезные сердечно-сосудистые события крайне редки при отсутствии противопоказаний. Важно помнить, что противопоказаниями к использованию триптанов являются ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, неконтролируемая артериальная гипертензия, одновременный прием эрготамина или других триптанов в течение 24 ч, тяжелая печеночная или почечная недостаточность. При этом риск развития лекарственно-индуцированной головной боли возрастает при регулярном использовании более 10 дней в месяц [5, 14].

Несмотря на то, что гепанты (римегепант, уброгепант) демонстрируют лучшую безопасность у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, триптаны, включая золмитриптан, назальный спрей, сохраняют превосходство по скорости наступления эффекта и общей эффективности при отсутствии противопоказаний [17]. Это крайне важно для пациентов с мигренью, поскольку выраженная дезадаптация и резкое снижение трудоспособности во время приступа значимо влияют на профессиональную сферу и повседневную активность, существенно снижая качество их жизни.

Заключение

Таким образом, продолжающиеся исследования изучения патогенеза мигрени позволили существенно пересмотреть концепцию триггеров, а значит, скорректировать подходы к ведению пациентов. «Золотым стандартом» для купирования приступов мигрени различной степени тяжести остаются триптаны, доступные также в форме назального спрея, которые обеспечивают быстрое наступление эффекта, в том числе у пациентов с сопутствующими симптомами, затрудняющими пер­оральный прием препарата. 

¹Листок-вкладыш – информация для пациента. Эксенза®, 2,5 мг/доза, спрей назальный дозированный. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ffca7785-dea8-465f-9dd7-9fb60cd73289 (дата обращения: 10.04.2026).