Перспективы использования контактных линз в фармакотерапии глазных болезней (обзор). Часть 2. Современные технологии производства терапевтических контактных линз, содержащих лекарственные препараты | Егоров Е.А., Романова Т.Б., Рыбакова Е.Г.

Введение

В первой части обзора были представлены исследования, показывающие преимущества мягких контактных линз (МКЛ), насыщенных лекарственными препаратами, при сравнении с традиционными способами введения лекарственного вещества. Обоснована идея использования МКЛ с лекарственным препаратом, а именно: пролонгирование времени пребывания лекарства в слезной пленке повышает его биодоступность по сравнению с инстилляциями, что в конечном итоге снижает частоту закапывания и дозу препарата, системную адсорбцию и связанные побочные эффекты [1–6].

Метод насыщения МКЛ лекарственным препаратом непосредственным погружением КЛ в вещество является самый простым, экономически эффективным и традиционным способом введения лекарства в контактные линзы (КЛ). Однако он имеет ряд ограничений: быстрая, в течение нескольких часов, десорбция большинства препаратов из КЛ или сорбирование высокомолекулярных препаратов только на поверхности КЛ, что не позволяло проводить эффективное лечение [7–12].

В настоящее время разработаны и продолжают развиваться технологии создания КЛ с лекарственным веществом, направленные на улучшение контролируемой доставки и пролонгирования выведения лекарственного вещества. К таким технологиям относятся: молекулярный импринтинг, создание систем с полимерными наночастицами, микроэмульсиями, мицеллами, липосомами, использование витамина Е, а также технология сверхкритической жидкости.

Контактные линзы с технологией молекулярного импринтинга

Технология молекулярного импринтинга, или молекулярных отпечатков, основана на полимеризации функциональных мономеров в присутствии молекул-шаблонов — молекул лекарственного средства. После полимеризации материала КЛ лекарственное вещество удаляется, а остаются мономеры с активными центрами, участками с высоким сродством к лекарственному веществу. Это увеличивает способность КЛ с данными мономерами поглощать лекарственное вещество при продолжении лечения с последующим пролонгированным его высвобождением [13–15].

Контактные линзы, изготовленные по данной технологии с созданием так называемой молекулярной памяти, устойчиво высвобождали препарат бромфенак на поверхности глаза кроликов в течение 8 дней [16].

Сравнительные исследования КЛ, содержащих кетотифен фумарат, с неимпринтированными КЛ и инстилляциями продемонстрировали более пролонгированное выведение препарата из КЛ, изготовленных методом молекулярного импринтинга, при этом продолжительность пребывания кетотифена в слезной пленке была больше, чем при использовании неимпринтированных линз и глазных капель, в 4 и 50 раз соответственно [17]. На кинетику поглощения и высвобождения лекарственного вещества из таких КЛ влияет тип мономера, соотношение его количества и матрицы [18, 19]. В настоящее время эта технология достаточно широко используется для создания КЛ, загруженных лекарствами, с пролонгированным временем их высвобождения, и целый ряд работ подтверждает перспективность терапевтических КЛ с технологией молекулярного импринтинга, обеспечивающих пролонгированное выведение полимиксина, ванкомицина, тимолола, нор­флоксацина, гиалуроновой кислоты [19–22].

Методом молекулярного импринтинга была создана гидрогелевая КЛ с атропином, которая в исследованиях in vitro высвобождала препарат в течение 72 ч, при этом не было выявлено изменений ключевых свойств КЛ. Это исследование открывает определенные перспективы использования таких КЛ в качестве эффективной системы доставки глазных препаратов для контроля близорукости [23].

В недавнем исследовании были представлены изготовленные методом молекулярного импринтинга КЛ со сродством к ацикловиру и валацикловиру. Этот тип КЛ может высвобождать валацикловир в течение 10 ч и демонстрирует большой потенциал для лечения вирусного кератита [24], как и созданная по той же технологии силикон-гидрогелевая КЛ для купирования симптомов ССГ с пролонгированным до 60 дней выведением гидроксипропилметилцеллюлозы [25].

Недостатками современных технологий пролонгированного высвобождения лекарственного препарата КЛ, в том числе метода молекулярного импринтинга, являются изменения полимера самой линзы [26], влияющие на оптические и физические характеристики КЛ, снижение влагосодержания полимера, которое приводит к ухудшению проницаемости для ионов и кислорода [28], выявлено также изменение геометрических параметров КЛ после выведения лекарственного препарата [27]. Все это ограничивает применение таких КЛ в клинической практике.

Нанотехнологии в производстве терапевтических КЛ

Активное внедрение нанотехнологий в диа­гностику и лечение заболеваний [29] имеет место и в использовании наночастиц для пролонгирования введения в глаз лекарственного препарата с помощью КЛ. Использование некоторых наночастиц, например, на основе металла диспрозия, даже без лекарственного препарата, может повышать эффективность терапевтических КЛ. Установлено, что КЛ с такими наночастицами обладают значительной анти­амебной цитотоксичностью, что может быть перспективным направлением в лечении и профилактике акантамебного кератита [30].

Технологии производства КЛ, содержащих коллоидные наночастицы, основаны на их способности инкапсулировать лекарственное вещество и контролировать скорость его высвобождения из КЛ [31–33]. Кроме этого, наночастицы с лекарственными средствами могут повышать их эффективность, предотвращая взаимодействие вещества с полимером КЛ, а также контролировать метаболизм лекарственных средств ферментами слезной пленки [34].

Исследования влияния наночастиц на выведение лекарства из полимера КЛ показали, что гидрогель, содержащий наночастицы, может высвобождать лекарство в течение 12 дней [35]. 

Пролонгированное высвобождение препарата из КЛ с полимерными наночастицами изучалось в многочисленных исследованиях [32, 36–42]. КЛ с наночастицами, инкапсулированные тимололом, в исследованиях in vitro выводили препарат в течение 1 мес., а исследование in vivo (на собаках) показало эффективное понижение внутриглазного давления (ВГД). Однако включение наночастиц в силикон-гидрогелевые КЛ сопровождалось изменением свойств полимера линзы, в частности снижением проницаемости для ионов и кислорода, влагосодержания и изменением механических свойств, что ограничивает клиническое использование таких КЛ [32, 36].

Терапия посткатарактального эндофтальмита с помощью инстилляций лекарственных препаратов характеризуется низкой биодоступностью и коротким временем воздействия лекарственного вещества. Кроме того, недостатком применяемых в терапии нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) являются раздражение глаз и низкая комплаентность пациентов. Поэтому большой интерес представляют экспериментальные исследования КЛ с нанокристаллами мелоксикама для лечения посткатарактального эндофтальмита, которые продемонстрировали снижение раздражения глаз лекарственным средством и увеличение продолжительности высвобождения лекарственного препарата до 5 дней [37].

В исследованиях in vitro и in vivo была доказана эффективность использования полимерных наночастиц на основе циклодекстринов и их производных для пролонгирования воздействия гидрофобных лекарственных препаратов с помощью гидрогелевых КЛ. Авторы выявили пролонгирование выведения лекарственных препаратов гидрокортизона и ацетазоламида, а также эконазола из гидрогелевых КЛ с циклодестринами [38–40].

Весьма перспективным направлением в нанотехнологии терапевтических КЛ является использование липосом. Липосомальные лекарственные препараты успешно применяются в клинической практике для лечения ряда заболеваний. Липосомы — одна из наиболее известных наноразмерных систем доставки лекарственных средств, в том числе созданы КЛ, содержащие липосомы [43–46].

Длительность пролонгированного эффекта выведения вещества из КЛ с липосомальным покрытием, содержащим лекарственный препарат, зависит от числа слоев липосом. Так, гидрогелевые КЛ с двумя слоями липосом выводят лекарственное вещество в течение периода до 30 ч, а с 10 слоями высвобождение лекарства продолжалось до 120 ч [44].

Еще одним интересным и многообещающим направлением применения терапевтических КЛ является использование микроэмульсий и мицелл, наполненных лекарственным препаратом. Микроэмульсии и мицеллы, относящиеся к наночастицам, не влияют на оптические свойства и прозрачность полимера, обладают термодинамической стабильностью, высокой способностью к загрузке лекарственного препарата и его высвобождения, просты в приготовлении. Все это объясняет повышенный интерес исследователей к использованию КЛ с микроэмульсиями и мицеллами и большое количество работ, посвященных разработке таких КЛ [47–51]. Изготовленный по данной технологии гидрогель для КЛ продемонстрировал пролонгированное высвобождение лекарственного препарата в течение 8 дней без негативного влияния на прозрачность полимера [48].

Были созданы и апробированы in vitro гидрогелевые КЛ c мицеллами для пролонгированного высвобождения дексаметазона, ацетата дексаметазона-21, циклоспорина [51]. Важно отметить, что такие гидрогелевые КЛ, например с циклоспорином, не потеряли свою эффективность после процессов стерилизации и упаковки [49].

В недавних исследованиях такие КЛ, содержащие тимолол и бринзоламид, высвобождали вещество в течение 72 и 84 ч соответственно. Фармакодинамическая оценка in vivo показала значительное снижение ВГД, биодоступность тимолола была в 2,71 раза выше, а бринзоламида — в 1,41 раза выше, чем при применении глазных капель [50].

Из всего многообразия наночастиц, используемых в медицине, отдельного внимания заслуживают золотые наночастицы как одни из наиболее стабильных среди всех наночастиц и с широким спектром применения в бионанотехнологиях, диа­гностике и терапии [52].

Результаты исследования влияния золотых наночастиц на загрузку и доставку лекарства в КЛ подтвердили их большой потенциал использования в системах пролонгированного введения лекарственного препарата. Золотые наночастицы могут увеличить поглощение лекарства из раствора и улучшить кинетику его высвобождения без влияния на критические свойства терапевтических КЛ [53–55].

Таким образом, можно сделать вывод, что КЛ с лекарственным препаратом, изготовленные с использованием нанотехнологий, обеспечивают контролируемую и пролонгированную доставку лекарств, что является многообещающим подходом к лечению офтальмологических заболеваний [29, 37, 56, 57].

Использование витамина Е для пролонгированного высвобождения лекарственного препарата из КЛ

При использовании витамина Е в качестве диффузионного барьера происходит увеличение продолжительности высвобождения лекарств из КЛ. Эта особенность легла в основу метода создания пролонгированного выведения лекарственных препаратов из терапевтических КЛ с загрузкой витамина Е. В частности, высвобождение тимолола из КЛ с витамином Е было увеличено с 10 до 40% [58]. КЛ с 30% содержанием витамина Е увеличивали продолжительность выведения дексаметазона до 9 дней, что в 16 раз превышало продолжительность высвобождения дексаметазона из КЛ без витамина Е [59]. Продолжительность выведения цистеамина из КЛ с витамином Е увеличивалась с 10 мин до 3 ч, при этом было отмечено, что витамин Е может предотвращать окисление цистеамина [60].

При замачивании КЛ в растворах витамина Е значительно увеличивалась емкость загрузки бетаметазона, а скорость его высвобождения снижалась. Более того, в работах данных авторов указывается, что применение растворов витамина Е с концентрацией 0,1 и 0,2 г/мл может эффективно увеличить время высвобождения ципрофлоксацина с 2 ч (в линзах, не содержащих витамин Е) до 14–17 и 30–33 дней соответственно [61, 62].

В исследованиях in vitro и in vivo (на собаках) была показана перспективность использования КЛ с витамином Е для терапии глаукомы: инкорпорирование витамина Е в качестве диффузионного барьера, замедляющего выведение лекарства, способствовало значительному снижению ВГД при использовании только 20% дозы гипотензивного препарата при сравнении с инстилляционной терапией [63]. Витамин Е увеличил продолжительность высвобождения тимолола и дорзоламида примерно до 2 дней, а линза способствовала эффективному снижению ВГД с 3–4-кратной меньшей нагрузкой препаратом по сравнению с глазными каплями, при этом важным преимуществом использования линзы было то, что снижение ВГД сохранялось в течение примерно 1 нед. после снятия КЛ [64]. Интеграция витамина Е может увеличить биодоступность биматопроста до более чем 50% [65]. Эти результаты обнадеживают и способствуют дальнейшей разработке систем доставки лекарств для лечения глаукомы. Кроме того, сильные антиоксидантные свойства витамина Е могут улучшить стабильность комбинированных препаратов, защитить роговицу от УФ-излучения и способствовать профилактике таких заболеваний, как катаракта и возрастная дегенерация желтого пятна [66–68].

Контактные линзы с технологией ионного взаимодействия

Известно, что ионные препараты могут адсорбироваться на полимерах, покрытых поверхностно-активным веществом (ПАВ). Это ионное взаимодействие создает условия для увеличения связывания препарата с полимером КЛ. С учетом данных свойств были разработаны КЛ с содержанием ионного ПАВ для увеличения сродства ионного дексаметазона-21-динатрийфосфата к поверхности КЛ. Продолжительность высвобождения вещества даже при загрузке 10% ПАВ увеличивалась с 2 до 50 ч [69].

Использование ионного взаимодействия в сочетании с другими технологиями создания терапевтических КЛ повышает их эффективность. Так, КЛ, содержащие витамин Е в сочетании с катионными ПАВ, обеспечивают длительное (до 150 ч) высвобождение НПВП в течение терапевтического окна [70], а сочетание катионного ПАВ и микроэмульсии может также продлевать время высвобождения вещества из КЛ [71].

Технология сверхкритической жидкости в создании терапевтических КЛ

Многие исследователи считают, что технология использования сверхкритического растворителя является одной из наиболее перспективных и эффективных современных технологий пропитки/загрузки лекарственного препарата в КЛ. Сверхкритическая жидкость — это такое состояние вещества, температура и давление которого находятся выше критической точки. Сверхкритические жидкости, или флюиды, являются хорошими растворителями вещества и обладают высоким коэффициентом диффузии, то есть они легко проникают в глубокие слои материала. Именно эти свойства сверхкритической жидкости, в частности сверхкритического растворителя диоксида углерода, используются для повышения емкости и сродства КЛ к лекарственному препарату и пролонгированного его выведения. Количество загруженного лекарственного вещества и кинетика его высвобождения могут регулироваться путем подбора параметров технологии, таких как давление, температура, время обработки. Изготовленные по этой технологии терапевтические КЛ могут быть использованы для доставки как гидрофильных, так и гидрофобных лекарственных препаратов [73]. Терапевтические КЛ с технологией сверхкритической жидкости, в частности пропитанные флурбипрофеном, показали контролируемое высвобождение вещества в течение 3 мес. [72].

Терапевтические КЛ особого дизайна, со специальным покрытием и дополнительными слоями

Идея создания полимерных систем с депо лекарственного препарата для его пролонгированного и контролируемого поступления в глаз появилась еще в 1960-х годах. Развитием и эффективной реализацией этой идеи являются появившиеся в последние годы патенты на КЛ особого дизайна со специальным жидкостным модулем для лекарственного препарата [74–76]. К таким модифицированным КЛ относится и отечественная разработка ВНИИ глазных болезней, где была создана и апробирована силикон-гидрогелевая КЛ специального дизайна с депо для лекарственного препарата [74]. Лекарственное вещество загружается в депо МКЛ под действием вакуума, а поступление вещества в глаз происходит при моргании под действием давления век. Достоинством конструкции этой КЛ является сохранение прозрачного центра и расположение депо на внутренней и/или наружной периферической поверхности КЛ в зависимости от локализации патологического процесса. Лечебную МКЛ возможно эффективно использовать в течение 5–14 дней до полного опорожнения депо. Авторы показали, что такие лечебные КЛ, насыщенные циклоспорином и офлоксацином, были успешно использованы у пациентов с сухим кератоконъюнктивитом и обострением хронического блефароконъюнктивита [74, 77].

Ряд работ демонстрируют многообещающие перспективы для пролонгирования выведения лекарственного препарата с использованием технологий введения в КЛ имплантатов, пленок и дополнительных слоев с лекарственным препаратом, а также использования специальных покрытий КЛ.

Так, имплантация в гирогелевые КЛ кольца с наночастицами этилцеллюлозы, загруженного тимолола малеатом, непрерывно снижает ВГД в течение 8 дней в модели глаукомы у кроликов [78]. Кроме того, инкапсуляция тонкой пленки латанопрост-полимера в периферию гидрогелевой КЛ устойчиво высвобождала лекарство и эффективно снижала ВГД у обезьян с глаукомой [79]. Исследование по изготовлению силикон-гидрогелевых КЛ с внутренним слоем из этилцеллюлозы методом сэндвича в сочетании с фотополимеризацией показало высвобождение гидро­хлорида бетаксолола на поверхности глаза кроликов в течение более 10 дней [80].

Авторы другого исследования инкапсулировали кольцеобразную пленку дексаметазон-полимера в периферию КЛ из метафилкона и оценили ее безопасность и эффективность на моделях экспериментального переднего увеита у кроликов. Результаты показали, что линза обладает хорошей биологической безопасностью и может пролонгированно высвобождать дексаметазон в течение как минимум 7 дней, что эффективно подавляет экспериментальный передний увеит в течение 5 дней. Эффективность линз была аналогична эффективности глазных капель дексаметазона, вводимых ежечасно [81]. Замедленное высвобождение дексаметазона было получено и при исследовании КЛ с полимерной микрокамерной пленкой, изготовленной с помощью мягкой литографии с инкапсулированным кортикостероидом [82].

Разработка и использование специальных покрытий для КЛ с инкапсулированным лекарственным препаратом, в частности использование для этого электрогидродинамического распыления ионных полисахаридов (хитозан, альгинат натрия, гиалуронат натрия) и других веществ, наделяют такие КЛ способностью регулировать и пролонгировать высвобождение лекарства для эффективного купирования симптомов заболевания [83, 84].

Несмотря на технологические инновации в создании терапевтических КЛ, несколько проблем в использовании таких КЛ ограничивают их широкое применение в клинике. В частности, нестабильность наночастиц в КЛ может возникнуть во время полимеризации, стерилизации или хранения. Технология создания молекулярно-импринтированных гидрогелей может влиять на оптические и физические свойства КЛ, как и барьерное действие витамина Е. Кроме этого, введение витамина Е и многослойные липосомы снижают проницаемость кислорода, помимо этого, витамин Е может увеличивать адсорбцию белка на КЛ [26–28, 85, 86].

Поэтому большинство исследований новых технологий создания терапевтических КЛ пока носят экспериментальный характер. Для реального широкого применения таких КЛ в клинической практике необходимы дальнейшие исследования по оптимизации стабильности классических свойств КЛ, необходимых для их комфортного использования, в сочетании с глубоким изучением материалов и их взаимодействия с лекарственными веществами. Кроме этого, дальнейшее развитие терапевтических КЛ с лекарственными препаратами будет направлено на достижение контролируемой доставки лекарственного вещества и создание так называемых интеллектуальных КЛ, примером которых являются пока немногочисленные разработки в этом направлении [86–88].

Заключение

За последнее десятилетие отмечены значительные успехи в создании систем доставки лекарственных препаратов в глаз с помощью КЛ. Многочисленные работы в этой области показывают большие перспективы использования КЛ, содержащих лекарственный препарат, в терапии глазных заболеваний. Однако, несмотря на достижения современных технологий изготовления терапевтических КЛ с лекарственным препаратом, имеется ряд проблем, связанных с изменениями в характеристиках полимера КЛ, в частности механических свойств, влагосодержания, прозрачности, кислородопроницаемости. Эти изменения пока ограничивают применение лечебных линз, созданных по инновационным технологиям, в клинической практике. Будущие исследования направлены на совершенствование не только систем КЛ, содержащих лекарственный препарат, но и технологий, связанных со стабильностью лекарственного препарата, условиями хранения, стерилизации и упаковки терапевтических линз.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Егоров Евгений Алексеевич — д.м.н., профессор кафед­ры офтальмологии им. академика А.П. Нестерова Института клинической медицины ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-1132-8031

Романова Татьяна Борисовна — к.м.н., доцент кафед­ры офтальмологии им. академика А.П. Нестерова Института клинической медицины ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000 0002-3865-2691

Рыбакова Елена Геннадьевна — д.м.н., профессор кафед­ры офтальмологии им. академика А.П. Нестерова Института клинической медицины ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-2858-5402

Контактная информация: Романова Татьяна Борисовна, e-mail: romanova2804@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 13.03.2025.

Поступила после рецензирования 07.04.2025.

Принята в печать 30.04.2025.

ABOUT THE AUTHORS:

Evgeniy A. Egorov — Dr. Sc. (Med.), Professor of Acad. A.P. Nesterov Department of Ophthalmology, Clinical Medicine Institute, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117513, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1132-8031

Tatiyana B. Romanova — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of Acad. A.P. Nesterov Department of Ophthalmology, Clinical Medicine Institute, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117513, Russian Federation; ORCID iD 0000 0002-3865-2691

Elena G. Rybakova — Dr. Sc. (Med.), Professor of Acad. A.P. Nesterov Department of Ophthalmology, Clinical Medicine Institute, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117513, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2858-5402

Contact information: Tatiyana B. Romanova, e-mail: romanova2804@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 13.03.2025.

Revised 07.04.2025.

Accepted 30.04.2025.