Антиангиогенная терапия в лечении эластической псевдоксантомы (клинические наблюдения) | Чупров А.Д., Ким С.М., Пидодний Е.А., Исеркепова А.М.

Введение

Эластическая псевдоксантома (ЭП, синдром Гренблад — Страндберга) представляет собой редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся поражением кожи, глаз, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Его распространенность составляет от 1:25 000 до 1:100 000. Клинические проявления заболевания разнообразны [1, 2]. Белок ABCC 6, который кодируется геном ABCC 6, АТФ-связывающий кассетный белок 6 подсемейства, служит трансмембранным транспортером аденозинтрифосфата (АТФ), экспрессируется в основном в печени, почках и, в незначительной степени, в периферических тканях. Ген ABCC 6 расположен на 16-й хромосоме, местоположение p13.1 [3]. Белок ABCC 6 участвует в гомеостазе сывороточного пирофосфата, основного ингибитора эктопической кальцификации. Вследствие дисфункции или отсутствия ABCC 6 снижается содержание пирофосфата в сыворотке крови, что приводит к эктопической кальцификации, особенно мягкой соединительной ткани [4]. Кожные изменения при ЭП представлены плоскими ксантоматозными узелками желтоватого цвета различной формы, размером от величины просяного зерна до чечевицы, которые могут сливаться в ограниченные и диффузные бляшки и располагаются, как правило, линейно. Наиболее часто локализуются на шее, в крупных кожных складках, реже — на других участках туловища. Пораженная кожа желтого цвета, дряблая, перерастянута и хорошо собирается в складки. Аналогичные узелковые высыпания можно наблюдать и на слизистых оболочках [2, 4].

Основные проявления поражения глаз при ЭП — ангиоидные полосы на глазном дне и хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ). В основе развития патологии лежит прогрессирующая кальцификация, приводящая к рыхлости мембраны Бруха [5]. Мембрана Бруха, располагаясь между пигментным эпителием сетчатки (ПЭС) и хориокапиллярами, служит физиологическим барьером, препятствующим врастанию капилляров в сетчатку [6]. Прогрессирующая кальцификация приводит к разрывам мембраны Бруха и офтальмоскопически проявляется в виде ангиоидных полосок [7, 8]. Прогрессирующее разрушение мембраны Бруха приводит к усилению ХНВ, а появление ее в макулярной области становится основной причиной снижения центрального зрения при ЭП. Без лечения ХНВ приводит к локальной экссудации, кровоизлияниям с последующим фиброваскулярным рубцеванием и прогрессирующей потере зрения [5, 7].

По Vivaldi различают следующие стадии заболевания:

I стадия — бессимптомная, при которой на глазном дне в области эластической мембраны сетчатки (мембраны Бруха) обнаруживают ангиоидные полосы;

II стадия — характеризуется резким снижением зрения вследствие формирования субретинальной неоваскулярной мембраны в макулярной области;

III стадия — развиваются рубцовые изменения очага, скотома и необратимая потеря зрения [3].

Используемые ранее методы лечения ХНВ вследствие ангиоидных полос (лазерная фотокоагуляция, транспупиллярная термотерапия (ТТТ), фотодинамическая терапия (ФДТ), хирургическое вмешательство) в настоящее время не применяют. Самым перспективным вариантом лечения ХНВ при ЭП считают интравитреальное введение (ИВВ) препаратов анти-VEGF. Ранибизумаб разрешен для лечения ХНВ различной этиологии, в том числе ХНВ вследствие ангиоидных полос. По данным ретроспективного исследования PIXEL [9], ИВВ ранибизумаба приводило к стабилизации и повышению остроты зрения в режиме дозирования Pro Re Nata (PRN, «по потребности»).

Клинические наблюдения

Клиническое наблюдение 1

Пациентка Ф., 1973 г. р., впервые обратилась в Оренбургский филиал ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России в августе 2021 г. с жалобами на снижение остроты зрения правого глаза, искажение предметов и появление пятна перед глазом в течение последних 6 мес. Из анамнеза известно, что в 2007 г. обнаружен рак шейки матки. В течение 1 года проходила комплексное лечение рака. В настоящее время находится на диспансерном учете. С 2008 г. впервые заметила высыпания на коже шеи (рис. 1). До настоящего времени увеличения размера поражения и появления его на других участках кожи не отмечает.

Проведено офтальмологическое обследование. Острота зрения: OD=0,1 sph -2,0=0,2; OS=0,2 sph -1,5=1,0. Тонометрия: OD 18,0 мм рт. ст.; OS 19,0 мм рт. ст. Поля зрения в пределах нормы. Передний отрезок глаз без особенностей. Осмотр глазного дна в условиях медикаментозного мидриаза: OU — диск зрительного нерва (ДЗН) бледно-розовый, границы четкие, сосудистый пучок в центре, перипапиллярно — белесоватые очаги с участками гиперпигментации (ангиоидные полосы), в макулярной зоне отек, на периферии — без очаговых изменений. Проведены фоторегистрация глазного дна в режиме MultiColor (рис. 2 А, C) и с помощью фундус-камеры Canon (рис. 2 E, F), аутофлюоресценция глазного дна (рис. 2 B, D), оптическая когерентная томография (ОКТ) (рис. 3 А, B, рис. 4 А, B, C) и ОКТ в режиме ангиографии (ОКТ-АГ) (рис. 3 С). Исследования выполнены с использованием томографов SPECTRALIS (Heidelberg Engineering, Германия), Optovue (Optovue, США).

После проведенных исследований установлен диагноз: OU — миопия слабой степени. Ангиоидные полосы сетчатки. OD — ангиоидные полосы, дисковидный рубец, осложненные макулярной неоваскуляризацией (МНВ), кистозный макулярный отек (II стадия по Vivaldi). ЭП (синдром Гренблад — Страндберга).

Пациентке назначено лечение ингибитором ангиогенеза ранибизумабом в дозе 0,05 мл (0,5 мг) в режиме PRN. За весь период наблюдения (08.2021–03.2022) было выполнено 4 ИВВ, из них 2 с интервалом 1 мес. и 2 с интервалом 2 мес. Максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) после первой инъекции повысилась с 0,2 до 0,8 и сохранялась стабильной весь период наблюдения. По данным ОКТ и ОКТ-АГ, проведенным после ИВВ ранимизумаба, уменьшилась толщина сетчатки, макулярный отек и сеть новообразованных сосудов (рис. 5, 6).

В настоящее время пациентка находится под наблюдением, запланировано ИВВ ранимизумаба в режиме дозирования PRN.

Клиническое наблюдение 2

Пациентка Л., 1977 г. р., впервые обратилась в клинику в августе 2020 г. Анамнез заболевания: впервые ЭП (ангио-идные полосы) была диагностирована в возрасте 20 лет (в 1997 г.) при профилактическом осмотре. Примерно в этот же период впервые появились высыпания на коже шеи и локтевых сгибов (рис. 7). С 40 лет стала отмечать ухудшение зрения на оба глаза. С 2018 по 2020 г. получала 1 раз в год одно ИВВ ранибизумаба на левый глаз по месту жительства. Соматический анамнез: пациентка страдает желудочными кровотечениями с 6 лет, за всю жизнь кровотечение рецидивировало 4 раза. Получала симптоматическое лечение.

Острота зрения при поступлении: OD=0,04 sph -1,5=0,05; OS=0,08 sph -1,5=0,4. Тонометрия: OD 18,0 мм рт. ст., OS 20,0 мм рт. ст. Периметрия: OD — парацентральная скотома, OS — выпадение нижней половины полей зрения. Биомикроскопия переднего отрезка обоих глаз без особенностей. Осмотр глазного дна: OD — ДЗН бледный, с четкими контурами, от ДЗН к центральной зоне сетчатка истончена, в макулярной зоне дисциформный рубец размером 1 DD. Перипапиллярно белесоватые очаги с участками гиперпигментации (ангиоидные полосы), сосудистые дорожки в виде сосудистого дерева вокруг ДЗН, особенно отчетливо визуализируются на снимке аутофлюоресценции. OS — ДЗН бледно-розовый, с четкими контурами, перипапиллярно белесоватые очаги с участками гиперпигментации (ангиоидные полосы), в макулярной зоне субретинальный фиброз с явлениями отека (рис. 8–10). Проведено стандартное исследование (см. клиническое наблюдение 1).

По результатам обследования установлен диагноз: OU — ангиоидные полосы сетчатки. OD — ангиоидные полосы, осложненные МНВ, кистозный макулярный отек (II стадия по Vivaldi). ЭП (синдром Гренблад — Страндберга).

В ноябре 2021 г. выполнено ИВВ ранибизумаба в связи с жалобами на увеличение искажения предметов перед левым глазом и снижение МКОЗ с 0,4 до 0,2, активностью МНВ по данным ОКТ И ОКТ-АГ. Через 1 мес. после инъекции наблюдались улучшение МКОЗ до 0,3, резорбция интраретинальной жидкости и уменьшение сети новообразованных сосудов. По данным ОКТ и ОКТ-АГ, проведенным после ИВВ ранимизумаба, уменьшились толщина сетчатки и макулярный отек (рис. 11, 12).

В настоящее время пациентка находится под наблюдением, запланировано ИВВ ранимизумаб в режиме дозирования PRN.

Обсуждение

Как правило, ЭП протекает бессимптомно, однако развитие МНВ приводит к значительному снижению зрения. Именно поэтому своевременные диагностика и лечение МНВ очень важны. Без лечения происходит фиброзирование очага и необратимая потеря зрения.

Многочисленные исследования посвящены различным методам лечения МНВ. В крупном клиническом исследовании [10] обследованы 52 пациента (66 глаз), которым проводили лазерную коагуляцию вторичной ХНВ вследствие ангиоидных полос. Несмотря на то, что конечная острота зрения после этого вмешательства повысилась, ХНВ рецидивировала в 77% случаев. Таким образом, этот метод лечения в настоящее время считают устаревшим, особенно потому, что его нельзя применить при ХНВ.

Лазерная технология лежит в основе ТТТ. В отличие от лазерной коагуляции, ТТТ использует инфракрасный лазер, а целевая температура при этом вмешательстве ниже [11]. Данные о лечении ХНВ вследствие ангиоидных полос с помощью ТТТ скудны. C. Aras et al. [12] сообщили о 2 случаях прогрессирования заболевания, несмотря на лечение. В. Özdek et al. [13] представили исследование 5 случаев лечения с применением ТТТ без положительной динамики.

Крупное исследование (40 случаев) [14] посвящено применению ФДТ. Отмечена значительная потеря зрения в течение первых 6 мес. после лечения.

B. Parolini et al. [15] сообщили о случае успешного лечения ХНВ из-за ангиоидных полос с помощью трансплантации аутологичного пигментного эпителия сетчатки и сосудистой оболочки. После многократных ИВВ анти-VEGF с неудовлетворительным результатом хирургическое лечение позволило улучшить зрение и восстановить способность пациента читать.

В 2021 г. фармакологическая компания Inozyme разработала препарат INZ-701, который находится в клиническом испытании для потенциального лечения различных заболеваний, связанных в первую очередь с мутациями в генах ENPP1 и ABCC6. INZ-701 представляет собой растворимый белок, предназначенный для циркуляции по всему организму и расщепления внеклеточного АТФ на пирофосфат и аденозин.

Активное применение ингибиторов неоангиогенеза при МНВ различной этиологии (возрастная макулодистрофия, миопическая ХНВ) открывает широкие перспективы для лечения МНВ ангиоидных полос при ЭП. Одно из основных преимуществ лечения препаратами анти-VEGF, особенно по сравнению с лазерными процедурами, — возможность их применения при субфовеальной ХНВ. В 2017 г. проведено ретроспективное многоцентровое исследование [9] эффективности и безопасности ИВВ афлиберцепта в режиме PRN у пациентов с рефрактерной или рецидивирующей МНВ, вторичной по отношению к ангиоидным полосам, которые ранее получали ранибизумаб. Афлиберцепт по схеме PRN обеспечил стабилизацию зрения и улучшение архитектоники сетчатки.

Выводы

1. Современные методы диагностики с использованием аутофлуоресценции, ОКТ и ОКТ-АГ позволяют своевременно установить диагноз и определить степень поражения.

2. Своевременная диагностика эластической псевдо-ксантомы и раннее начало лечения ХНВ ангиоидных полос позволяет сохранить высокую остроту зрения и избежать осложнений в виде рецидивирующих кровоизлияний с последующим фиброваскулярным рубцеванием, приводящим к тяжелым последствиям.

3. Для достижения наилучших результатов лечение препаратами анти-VEGF следует начинать при первом подозрении на наличие субретинальной жидкости или неоваскуляризацию.

Сведения об авторах:

Чупров Александр Дмитриевич — д.м.н., профессор, директор Оренбургского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Мин-здрава России; 460047, Россия, г. Оренбург, ул. Салмышская, д. 17; ORCID iD 0000-0001-7011-4220.

Ким Светлана Михайловна — заведующая офтальмологическим отделением Оренбургского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России; 460047, Россия, г. Оренбург, ул. Салмышская, д. 17; ORCID iD 0000-0003-2010-546X.

Пидодний Екатерина Александровна — врач-офтальмолог Оренбургского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России; 460047, Россия, г. Оренбург, ул. Салмышская, д. 17; ORCID iD 0000-0001-9945-3293.

Исеркепова Ания Маратовна — врач-офтальмолог Оренбургского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России; 460047, Россия, г. Оренбург, ул. Салмышская, д. 17; ORCID iD 0000-0001-9370-125X.

Контактная информация: Ким Светлана Михайловна, e-mail: nauka@ofmntk.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 06.05.2022.

Поступила после рецензирования 02.06.2022.

Принята в печать 28.06.2022.

About the authors:

Aleksandr D. Chuprov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Director, Orenburg Branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution; 17, Salmyshskaya str., Orenburg, 460047, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7011-4220.

Svetlana M. Kim — Head of the Department of Ophthalmology, Orenburg Branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution; 17, Salmyshskaya str., Orenburg, 460047, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2010-546X.

Ekaterina A. Pidodniy — ophthalmologist, Orenburg Branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution; 17, Salmyshskaya str., Orenburg, 460047, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9945-3293.

Aniya M. Iserkepova — ophthalmologist, Orenburg Branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution; 17, Salmyshskaya str., Orenburg, 460047, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9370-125X. Contact information: Svetlana M. Kim, e-mail: nauka@ofmntk.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 06.05.2022.

Revised 02.06.2022.

Accepted 28.06.2022.