Гормональная контрацепция в аспекте влияния на систему гемостаза | Кудинова Е.Г.

Введение

Важной вехой последних десятилетий стало создание гормональных пероральных контрацептивов, позволяющих контролировать фертильность и оказывать лечебное воздействие на организм женщины. Например, комбинированные оральные контрацептивы (КОК) при СПКЯ компенсируют патологический стероидогенез в яичниках, ослабляют андрогензависимые эффекты (в том числе метаболические), оказывают протективное и лечебное воздействие на эндометрий. Контрацептивный эффект комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол используется у женщин с гиперандрогенной дермопатией. Входящий в состав препарата гестаген хлормадинон обладает антиандрогенными свойствами, основанными на способности замещать андрогены на специфических рецепторах, предотвращая и ослабляя эффект эндогенных и экзогенных андрогенов [1]. Подавление синтеза дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭАС), андростендиона и активности 5α-редуктазы, катализирующей превращение тестостерона в дигидротестостерон, а также стимуляция синтеза глобулина, связывающего половые стероиды, приводят к снижению уровня свободного тестостерона плазмы крови, тем самым уменьшая чувствительность клеток кожи и волосяных фолликулов к влиянию андрогенов [2–5].

Современная медицина столкнулась с неблагоприятным побочным эффектом при использовании гормональных пероральных контрацептивов: КОК даже с низким содержанием эстрогенного компонента могут представлять опасность в условиях генетической или приобретенной тромбофилии, циркуляции антифосфолипидных антител, гипергомоцистеинемии. В норме факторы, способствующие свертыванию крови, и факторы, препятствующие его развитию, находятся в равновесии. Прием КОК сопровождается повышением активности фибриногена, витамин К-зависимых факторов свертывания: II, VII, IX, Х, XII, а также снижением концентрации протеинов С и S, антитромбина III. В исследованиях [6–11] отмечено увеличение содержания р-тромбоглобулина (P-TG), факторов тромбоцитов 3 и 4 (антигепаринового) (PF4, PF3), тромбоксана А2 (ТхА2) при использовании КОК. В ряде случаев обнаружено влияние КОК на механизмы фибринолиза в виде повышения уровня ингибитора активатора плазминогена (РАI-1) наряду со снижением тканевого активатора плазминогена (tРА) и плазминогена. При исходно нормальной концентрации PAI-1 в крови уже к 3-му месяцу приема КОК наблюдается увеличение в 2–3 раза, а к 9-му месяцу регистрируются максимальные значения. Отмечено нарастание уровня продуктов деградации фибрина — D-димера и комплексов плазмин-антиплазмин (РАР). Между тем глубина изменений в системе гемостаза, вызванных КОК, напрямую зависит от концентрации эстрогенного и гестагенного компонентов в препарате [4–6, 9, 12]. Даже низкодозированные препараты, содержащие 15–35 мкг этинилэстрадиола, повышают риск развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и артериального тромбоза, особенно в первый год применения. У женщин, не использующих пероральные контрацептивы, риск развития ВТЭО составляет от 1 до 5 случаев; у применяющих контрацептивы — от 3 до 9 случаев на 10 тыс. женщино-лет [13–17]. В аннотациях к пероральным контрацептивным средствам сегодня каждая фармацевтическая компания указывает многочисленные осложнения, побочные эффекты и противопоказания. Но как разобраться практикующему врачу, а иной раз и пациентке, входит ли она в группу риска указанных осложнений или нет?

Общепризнано, что прием КОК удваивает относительный риск идиопатических ВТЭО [4, 5, 7, 9, 18–20]. В то же время к клинической значимости отклонений гемостатических параметров, индуцированных половыми гормонами, следует относиться с осторожностью. По мнению K. Heinemann et al. [18], изменения показателей коагуляции и фибринолиза, наблюдаемые при лечении здоровых женщин гормональными пероральными контрацептивами, не могут объяснить повышенный риск ВТЭО. Следует учитывать влияние половых стероидов на стенку сосуда и внешний каскад свертывания крови, в первую очередь эстроген-индуцированное снижение концентрации ингибитора пути тканевого фактора и усиление регуляции экспрессии рецептора тромбина и тканевого фактора.

В последние десятилетия отмечены высокая распространенность и семейное накопление множественных проявлений ДСТ. У каждой второй молодой женщины репродуктивного возраста в Сибири дисплазия соединительной ткани (ДСТ) ассоциируется с предикторами риска не только кровотечений, но и тромбогенных событий, способствующих реализации ВТЭО [20–24]. Нередко диспластический фенотип не учитывается при назначении гормональных контрацептивов. Исследование генома остается дорогостоящим, а рутинный скрининг параметров системы гемостаза перед применением КОК и через 1, 3, 6, 12 мес. после начала приема нередко игнорируется. Недопонимание проблемы влечет возникновение осложнений, и пациентки попадают в первую очередь к кардиологу с реализацией сердечно-сосудистых рисков. В связи с этим изучение влияния КОК на систему гемостаза у женщин представляет особую актуальность.

Цель исследования: изучить показатели гемостаза у женщин с гиперандрогенией (ГА) и нарушениями менструального цикла (НМЦ) на фоне приема КОК в зависимости от наличия недифференцированной дисплазии соединительной ткани (нДСТ).

Материал и методы

Анализ данных проведен у 28 молодых женщин (средний возраст 20,5±1,5 года), разделенных на 2 группы: 1-я (n=22, средний возраст 22,1±3,2 года) — имеющие нДСТ и ГА; 2-я (n=6) — с ГА и без нДСТ (20,5±1,8 года). Пациентки до назначения КОК имели НМЦ и проявления ГА (акне, гирсутизм, алопеция, стрии). В ходе подбора контрацептивов был предложен контрацептив с учетом андрогензависимой дермопатии и НМЦ.

Критерии включения: возраст 18 лет — 24 года, ГА, НМЦ, информированное добровольное согласие.

Критерии невключения: антифосфолипидный синдром, заболевания крови, острые воспалительные соматические заболевания и заболевания половых органов, беременность. Диагностика фенотипических и висцеральных проявлений ДСТ проводилась в соответствии с клиническими рекомендациями [24].

Забор крови для определения гормонов крови методом иммуноферментного анализа проводили на 2–3-й день менструального цикла пациентки, параметров гемостаза (фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ), тромбиновое время (ТВ), D-димер, индуцированная агрегация тромбоцитов с универсальным индуктором (ИАТ)) — перед началом и через 1 мес. приема КОК. Использованы сыворотка (определение гомоцистеина), плазма крови (гормоны) с учетом стандартных методик исследования. УЗИ с оценкой органов малого таза выполняли на 5–7-й и 20–22-й дни менструального цикла.

Статистическая обработка данных проведена с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Нормальность распределения оценивали с помощью критерия Шапиро — Уилка. Для описания выборки использовали медиану, верхний и нижний квартили (Me [Q1; Q3]), среднее значение и стандартное отклонение (M±SD). Для оценки различий между группами использовали критерии Манна — Уитни и Уилкоксона. Корреляционный анализ проводили с помощью критерия Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Особенности менструальной функции, содержания репродуктивных гормонов и эхографии органов малого таза

Средний возраст менархе у пациенток 1-й группы составил 12,3±1,0 года, 2-й группы — 12,6±1,1 года и статистически значимо не различался. В целом у 50% женщин с ГА менструальная функция характеризовалась симптомами первичной и вторичной олигоменореи (код по МКБ-10 N91.3, N91.4), у 14,3% — аномальными маточными кровотечениями, у 60,7 и 10,7% — дисменореей первичной (N94.4) и вторичной (N94.5). Своевременное менархе отметили 78,5% пациенток, позднее и раннее — 17,9 и 3,6% соответственно. Длительность менструаций составила 5,6±0,9 дня, средняя продолжительность 46,9±22,2 дня.

Эхографическое исследование органов малого таза (n=28) выявило мультифолликулярные изменения яичников и гипоплазию тела матки в 25 и 35,7% наблюдений соответственно.

Соотношение ЛГ/ФСГ у женщин 1-й группы составило 0,9 [0,5; 2,5], 2-й группы — 1,0 [0,2; 2,8]. Только у 17,9% женщин 1-й и 2-й групп индекс ЛГ/ФСГ оказался выше 2,5, у остальных он находился в диапазоне 0,2–1,4. Каждая третья (31,8%) пациентка с ГА имела повышенные значения пролактина крови. 35,7% имели нормативные уровни тиреотропного гормона (ТТГ) в референсном интервале 0,559–2,0 мЕд/л, однако более половины женщин с ГА имели уровни ТТГ в диапазоне 2,2–3,9 мЕд/л, 7,1% — повышенные (>4,0 мЕд/л) значения ТТГ. У 78,5% женщин уровни свободного тироксина находились в диапазоне 9–12,9 пмоль/л; у 21,5% — в диапазоне 13–21 пмоль/л (табл. 1). Уровень эстрадиола сыворотки крови у пациенток варьировал в диапазоне 20,3–222 пмоль/л, при этом гипоэстрогенный фон отмечен у 28,6% женщин, содержание эстрадиола в диапазонах 88–112 и 134–222 пмоль/л имели по 21,4%, 120–130 пмоль/л — 28,6% женщин. Средние значения эстрадиола в 1-й группе были статистически значимо ниже (p<0,0001), чем у пациенток 2-й группы (101,5 [34; 222] и 132 [122; 214] пмоль/л соответственно).

Анализ ГСПГ выявил погранично низкие уровни у 82,1% пациенток. Концентрация ГСПГ в 1-й и 2-й группах была равна соответственно 36,6 [22,4; 68,7] и 35,4 [33,1; 76] пмоль/л. Усиление андроген-глюкокортикоидной регуляции проявилось высоконормальными уровнями 17-ОН-прогестерона: у 64,3% пациенток >4,0 нмоль/л. Между тем средние значения 17-ОН-прогестерона во 2-й группе у женщин без нДСТ соответствовали 4,6 [3,0; 8,9] нмоль/л, в 1-й группе — 2,7 [2,2; 4,5] нмоль/л. 17,8% пациенток имели уровень 17-ОН-прогестерон в пределах нормы (0,6–2,8 нмоль/л), 32,1% — в диапазоне 3–4,4 нмоль/л; остальные 46,4% — в диапазоне 4,5–7,3 нмоль/л. Только у 3,6% женщин уровни 17-ОН-прогестерона были >7,5 нмоль/л. Анализ содержания андрогенных стероидов показал, что 7,1% женщин имели повышенные (>19,0 нмоль/л) уровни андростендиона, у остальных диапазон гормона различался: 50% — в диапазоне 2,54–13,0 нмоль/л; 42,9% — 13,1–18,3 нмоль/л. Уровни ДЭАС в 28,6% случаев были в диапазоне 2,6–7,9 мкмоль/л, в 57,1% — 8–10 мкмоль/л, в 14,3% — >12 мкмоль/л. У 53,6% пациенток свободный тестостерон находился в референсном интервале 0,6–1,4 пг/мл, у 32,1% в диапазоне 1,5–1,9 пг/мл; у 14,3% — >2,5 пг/мл. В 1-й группе уровни свободного тестостерона плазмы соответствовали 1,3 [0,6; 2,9] пг/мл, во 2-й группе — 1,4 [0,9; 1,6] пг/мл.

Признаки нДСТ у женщин группы исследования

Признаки нДСТ (p<0,001), ассоциированной с тромбогеморрагическими рисками, установлены у 78,6% женщин, которые и составили 1-ю группу (табл. 2). Две трети пациенток с ГА имели зрительные нарушения (миопия, астигматизм). У каждой второй установлены признаки сколиоза и плоскостопия, у каждой третьей — соматоформная вегетативная дисфункция, у каждой четвертой — астенический тип телосложения.

Особенности личного и семейного анамнеза пациенток

Каждая вторая (46,4%) женщина с ГА и НМЦ имела личный тромботический анамнез (транзиторные ишемические атаки, мигрень, синкопальные цефалгии); в 28,6% случаев установлены геморрагические события в личном анамнезе (носовые, десневые кровотечения, повышенная синячковость, петехии). У 82,1% женщин с ГА обнаружены малые формы тиреоидной патологии, признаки субклинического гипотиреоза или кистозно-узлового нетоксического зоба с фокальными очагами в паренхиме щитовидной железы. Изучение особенностей наследственного анамнеза показало, что ближайшие кровные родственники у каждой третьей женщины (32,1 и 33,3%) 1-й и 2-й групп имели тромбогенные (инфаркт миокарда, инсульт, флеботромбоз, ТЭЛА), у каждой шестой (14,6 и 16,7%) — геморрагические события. Каждая вторая (59,2%) пациентка с ГА и нДСТ имела отягощенный семейный эндокринный (сахарный диабет, заболевания щитовидной железы), онкологический (45%) анамнез и признаки ДСТ в семье (45%). В группе пациенток с ГА без нДСТ соответствующие доли составили 33,3; 33,3 и 16,7%.

Оценка признаков андрогензависимой дермопатии

Выраженность андрогензависимой дермопатии оценивали по наличию признака: акне, себореи, алопеции, гирсутизма. У 10,7% женщин обнаружены признаки гнездной алопеции и себореи, у 89,3% женщин — акне. Проявления андрогензависимой дермопатии в области кожи спины и грудной клетки женщины имели в 75 и 64,3% случаев соответственно, на коже бедер в 25%. У каждой третьей (32,1%) обнаружены белые стрии (код по МКБ-10 L90), отражающие влияние повышенного уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола в течение длительного времени [26–28]. Гирсутизм выявлен у каждой третьей. Избыточный рост терминальных волос в андрогензависимых зонах имели 32,1% женщин: 17,8% — в области «бикини», 21,4% — по белой линии живота, 10,7% — возле ареолы молочных желез, 14,3% — на коже верхних и 39,3% — нижних конечностей. Спустя 1 мес. приема КОК стихание выраженности акне отметили 75% женщин, уменьшение папуло-пустулезных высыпаний — 7,1%.

Оценка параметров гемостаза

Проведенный анализ выявил прогредиентное увеличение уровня маркеров активации сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звена и фибринолиза: среднюю степень корреляции имели параметры ИАТ (r=0,537, p<0,05) и ПТВ (r=0,582, p<0,04), сильную — АЧТВ (r=0,732, p<0,01) при сравнении исходных уровней и через 1 мес. приема КОК. Отмечена тенденция к ускорению ИАТ с универсальным индуктором на фоне приема КОК. Однако у 50 и 67% женщин 1-й и 2-й групп соответственно изменений указанного показателя не зарегистрировано. Изучение динамики ПТВ и АЧТВ на фоне приема КОК у женщин с ГА и нДСТ выявило ускорение показателей (p<0,01) в сравнении с таковыми до приема КОК, что соответствовало активации внешнего и внутреннего путей свертывания крови (табл. 3).

На фоне приема КОК в целом отмечено незначительное повышение уровня фибриногена у женщин обеих групп (рис. 1). Показателем функциональной активности и полимеризации фибрина, конечного этапа свертывания крови, считается ТВ. Исходное ТВ в 1-й и 2-й группах не различалось, составив 13 [11; 16] и 13 [11; 15] с соответственно. Известно, что ТВ отражает активность эндотелиального белка тромбомодулина, инактивирующего тромбин и препятствующего коагуляции [10–12, 19]. К сожалению, в рамках настоящего исследования на фоне приема КОК ТВ не было определено, но предыдущие исследования установили, что воздействие факторов тромбогенного риска у некоторых пациенток с нДСТ сопровождается ускорением ТВ [23].

В ходе корреляционного анализа установлено, что в 1-й и 2-й группах параметры исходного фибриногена, D-димера и соответствующие показатели через 1 мес. приема КОК имели сильную корреляцию между собой (r=0,845, r=0,864). Однако у женщин с нДСТ и ГА отмечены более высокие уровни фибриногена и продуктов деградации фибрина плазмы крови (D-димер) (p<0,0001) в сравнении с аналогичными во 2-й группе. Так, уровень D-димера на фоне приема КОК в 1-й группе увеличился в 2,85 раза (p<0,0001), во 2-й группе — в 1,84 раза (p<0,02) (рис. 2). В то же время наличие маркеров активации свертывания крови, отражающее внутренний и внешний пути, не реализовалось эпизодами тромбозов ни у одной из пациенток.

Известно, что для генома пациенток с нДСТ характерны мутации и полиморфизмы генов, кодирующих процессы свертывания крови, фибринолиза и обмена метионина: 69,7% — МТHFR, 10,6% — MTR, MTRR, 69,7% — PAI-I [23]. Нарушение механизмов превращения гомоцистеина в метионин играет важную роль в реализации тромбогенных событий вследствие сосудисто-эндотелиальной дисфункции. Исходные уровни гомоцистеина в 1-й группе составили 9,8 [6,7; 16,2] мкмоль/л, во 2-й группе — 10,1 [6,7: 15,3] мкмоль/л. Установлено, что каждая пятая женщина с ГА (18,2 и 16,7% в 1-й и 2-й группе соответственно) имела гипергомоцистеинемию в диапазоне 13,5–16,2 мкмоль/л, и каждая третья (31,8 и 33,3% соответственно) — пограничную гомоцистеинемию. При этом определена средней силы корреляция уровней фибриногена, ТВ и гомоцистеина (r=0,421, p<0,05, r=0,492, p<0,05) до начала приема КОК. Через 1 мес. приема КОК средней силы корреляция оставалась между гомоцистеином и уровнем фибриногена (r=0,400), тогда как между гомоцистеином и АЧТВ, ПТВ была слабой (r=0,111, r=0,121).

Побочные эффекты лечения КОК

Побочные эффекты при использовании КОК у молодых женщин репродуктивного возраста (n=28) зарегистрированы в 21,5% случаев, что соответствует данным, полученным другими исследователями [16–18]. Все пациентки с побочными эффектами оказались из 1-й группы. Тошнота беспокоила 10,7% женщин 1-й группы, жалобы на мастодинию предъявляли 14,3% женщин, на увеличение аппетита, головную боль — по 3,6%. 17,8% пациенток пожаловались на тяжесть и боли в икроножных мышцах. Появление симптомов нарушения периферического кровообращения после старта терапии КОК и увеличение уровня D-димера послужило поводом к назначению трансдермальной тромбопрофилактики. Через 2 нед. пациентки указанных жалоб не предъявляли.

Обсуждение

Полученные в ходе анализа данные сопоставимы со среднепопуляционными, представленными в мировой литературе за последние 10 лет [2–8, 28–30]. Клиническими признаками ГА, эндокринопатии с повышенной активностью и синтезом андрогенных стероидов у женщин считаются андрогензависимая дермопатия, а также ановуляторные нарушения менструального цикла, гипоплазия матки и формирующиеся поликистозные яичники. Низкое содержание этинилэстрадиола у женщин с ГА способствовало снижению продукции гепатоцитами белков, связывающих половые стероиды, что привело к недостаточному уменьшению концентрации биологически активного свободного тестостерона и усилению периферических эффектов андрогенов в органах-мишенях. У женщин с ГА отмечено характерное усиление андроген-глюкокортикоидной активности надпочечников, дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы, нарушение тиреоидной и дисбаланс-пролактиновой регуляции. Высокая контрацептивная эффективность и лечебно-профилактические антиандрогенные свойства позволяют рекомендовать хлормадинонсодержащий монофазный пероральный препарат для коррекции гиперандрогенных состояний. В настоящем исследовании 78,6% пациенток с ГА имели нДСТ. Анализ параметров гемостаза в зависимости от наличия дисплазии оказался обоснованным, так как данное состояние сопровождается неправильным развитием соединительной ткани, субэндотелия сосудов, опорной мезенхимы кожи и внутренних органов, слабостью связочного аппарата и аномалиями развития скелета, а также врожденными изменениями в системе гемостаза и неполноценностью кроветворения с характерными ангиопатиями. Сравнение в зависимости от наличия или отсутствия дисплазии выявило различия у женщин с ГА. У половины женщин с нДСТ и ГА обнаружены нарушения тромбоцитарного гемостаза, что сопровождалось изменением адгезивно-агрегационной и ангиотрофической функции тромбоцитов. Активация гемокоагуляционных процессов в организме женщин с нДСТ и ГА на фоне приема КОК оказалась взаимосвязана с состоянием диспластичных сосудов, что усугубило проферментно-ферментный каскад. Инициированный приемом КОК запуск свертывания по внутреннему пути у женщин с ГА проявился укорочением АЧТВ в 1-й и 2-й группах, что свидетельствовало о повышении суммарной активности ХII, XI, X, VIII, II и V факторов. Увеличение свертывания крови по внешнему пути, зависящее от содержания II, V, VII, X факторов протромбинового комплекса, отражалось в уменьшении ПТВ. Одним из маркеров, сопряженных с активацией системы гемостаза и усилением риска тромбообразования, явилось повышение уровня фибриногена плазмы крови, что сопровождалось более высокими уровнями указанного белка и ускорением фибрино-образования у пациенток с нДСТ и ГА. Активация фибринолиза и фибриногенолиза, молекулярными маркерами которой считается повышение уровня тканевого активатора плазминогена (tPA) и его соотношения с ингибитором tPA-I типа, проявилась увеличением содержания продуктов деградации фибриногена и продуктов лизиса, поперечно-сшитого фактором XIIIa фибрина (D-димер). Реализация механизмов гемостаза, включающая взаимодействие стенок кровеносных сосудов, клеток крови и плазменных ферментных систем (свертывающая, фибринолитическая, калликреинкининовая), зависящая от потенциала физиологических антикоагулянтов (антитромбин III, активированный протеин С), обеспечивающих предотвращение локальной и системной воспалительной реакции в совокупности с эндотелием сосудов, клетками крови, плазменными ферментными и антиферментными системами [20], у пациенток с нДСТ отражала активацию тромбогенеза. Обнаруженные повышенные уровни гомоцистеина сыворотки крови у женщин с ГА способствовали усугублению сосудисто-эндотелиальной дисфункции на фоне дисплазии, что сопровождалось нарушением периферического кровоснабжения. Таким образом, усиление свертывания крови у пациенток с признаками дисплазии генетически детерминировано и способствует реализации тромбогенных событий в течение жизни, в том числе на фоне приема КОК. Риск активации свертывания крови у пациенток с нДСТ и ГА выше, чем у пациенток с ГА без дисплазии. Назначение КОК у женщин с нДСТ не противопоказано, но должно проводиться с учетом диспластичного фенотипа, развернутого исследования гемостаза и определения уровня гомоцистеина в крови. При появлении симптомов нарушения периферического кровообращения и маркеров тромбинемии назначение КОК должно сопровождаться тромбопрофилактикой уже в 1-й месяц применения.

Заключение

Применение КОК у женщин с ГА соответствует критериям безопасности и имеет минимальные побочные эффекты, сопоставимые с таковыми у пациенток, принимавших КОК во всем мире. При планировании гормональной контрацепции необходимо выделять группу женщин с ГА и признаками нДСТ как наиболее уязвимую в отношении повышенного риска тромбогенных событий. Полученные предварительные данные свидетельствуют о целесообразности сравнения результатов использования пероральных гормональных контрацептивов в различных группах соматического здоровья для уточнения патогенетических механизмов развертывания тромботических реакций в организме. Видится перспективным с учетом результатов настоящего исследования изучение эндотелиального белка тромбомодулина, инактивирующего тромбин и препятствующего коагуляции, что позволит установить степень его участия в инициации ВТЭО.

Сведения об авторе:

Кудинова Евгения Геннадьевна — д.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии Института медицины и психологии В. Зельмана Новосибирского государственного университета; 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-1987-0343.

Контактная информация: Кудинова Евгения Геннадьевна, e-mail: e.kudinova@g.nsu.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 09.01.2023.

Поступила после рецензирования 01.02.2023.

Принята в печать 28.02.2023.

About the author:

Evgeniya G. Kudinova — Dr. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, V. Zelman Institute of Medicine and Psychology, Novosibirsk State University; 1, Pirogov str., Novosibirsk, 630090, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1987-0343. Contact information: Evgeniya G. Kudinova, e-mail: e.kudinova@g.nsu.ru.

Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 09.01.2023.

Revised 01.02.2023.

Accepted 28.02.2023.