Применение витамина D в лечении эндометриоза | Доброхотова Э.Ю., Софронов А.В.

Введение

Эндометриоз является доброкачественным эстроген-зависимым хроническим воспалительным заболеванием, которое сопровождается такими симптомами, как диспареуния, альгодисменорея, аномальное маточное кровотечение, хроническая тазовая боль и бесплодие. Его распространенность составляет 10–15% среди женщин репродуктивного возраста и 35–50% среди женщин с хронической тазовой болью и/или бесплодием. Также следует отметить, что установлены случаи развития эндометриоза после менопаузы, в пубертатном и юношеском периодах развития девочки [1].

Этиология эндометриоза полностью не выяснена, несмотря на обширное исследование данного заболевания. Тем не менее установлено, что генетический фактор и иммунный дисбаланс играют определенную роль в патогенезе эндометриоза. Хроническое воспаление также представляется одним из важных звеньев патогенеза эндометриоза. Многие исследователи сообщают о повышении содержания воспалительных цитокинов, нейтрофилов, макрофагов и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) в перитонеальной жидкости у пациенток с эндометриозом.

В ряде исследований описывается связь дефицита витамина D с различными иммуноопосредованными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз, воспалительные заболевания кишечника. Множество данных свидетельствует о том, что поддержание адекватного уровня витамина D является важным для регуляции иммунной системы и недостаточность 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) в сыворотке крови связана с многими аутоиммунными и инфекционными заболеваниями [2, 3] Проведенные эпидемиологические исследования показали распространенность дефицита витамина D во всем мире. По данным клинических рекомендаций РФ, уровень 25(OH)D в сыворотке крови 30–100 нг/мл (75–250 нмоль/л) определяется как адекватный, уровень <20 нг/мл (<50 нмоль/л) — как дефицит, ≥20 и <30 нг/мл (≥50 и <75 нмоль/л) — как недостаточность^[1].

В связи с этим в комплексной терапии эндометриоза актуально применение препаратов с антипролиферативным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. В настоящее время в зарубежной и отечественной литературе все чаще сообщается о влиянии витамина D на течение эндометриоза [4, 5].

Витамин D и его неклассические эффекты

Хорошо известно, что витамин D участвует в регуляции кальций-фосфорного обмена, обеспечивая минерализацию костной ткани и активацию процессов костного ремоделирования [6]. Следует отметить, что на данный момент ведутся многочисленные исследования, свидетельствующие о плейотропном действии витамина D на организм человека. Витамин D оказывает противовоспалительное, антиангиогенное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие [7, 8].

Большинство биологических эффектов витамина D опосредованы высокоаффинным рецептором (VDR), действующим как транскрипционный фактор. Более того, установлено, что рецептор VDR присутствует более чем в 30 тканях-мишенях организма человека [9, 10]. Многие исследования сообщают об экспрессии рецептора VDR и 1α-гидроксилазы как в центральной нервной системе — гипоталамусе, черной субстанции, гипофизе, — так и в тканях репродуктивных органов, включая матку, яичники и плаценту во время беременности [11]. Имеются свидетельства того, что витамин D оказывает определенное влияние на метаболический синдром, синдром поликистозных яичников, течение беременности и результаты ЭКО [12, 13]. Различные клеточные компоненты иммунной системы (моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса и лимфоциты) также экспрессируют рецептор к витамину D (VDR) [14]. Лиганд-связанные VDR обладают плейотропным эффектом в регуляции иммунной системы. Также следует отметить, что существует несколько различных механизмов ингибирования цитокинов кальцитриолом (1,25(OH)2D3) [15].

Витамин D и эндометриоз

Все эти иммунологические свойства, приписываемые витамину D, наряду с экспрессией рецептора VDR в тканях репродуктивных органов женщины, дают возможность предположить наличие связи между эндометриозом и витамином D. Ряд исследователей сообщают о связи между эндометриозом и дефицитом витамина D. В исследовании M. Mariani et al. [16] использовали мышиную модель, для чего выполняли внутрибрюшинную инъекцию фрагментов ткани эндометрия от мышей-доноров. Применение элокальцитола, синтетического производного витамина D, показало снижение развития эндометриоза у мышей. Такие же результаты были получены в двух других исследованиях, где проводилась аутотрансплантация эндометрия в брюшину с дальнейшим внутрибрюшинным [17] и внутримышечным [18] введением витамина D. М.И. Ярмолинская и соавт. [19] провели исследование эффектов перорального введения витамина D на модели хирургически индуцированного эндометриоза у крыс. В первой группе животным вводили перорально колекальциферол в дозе 2500 МЕ/кг, во второй группе — в дозе 5000 МЕ/кг. По результатам исследования был отмечен регресс площади эндометриоидных гетеротопий на фоне применения витамина D, но средняя площадь эндометриоидных гетеротопий во второй группе была ниже.

В исследованиях in vitro было изучено влияние 1,25(OH)2D3 на стромальные клетки человека, выделенные из эндометриоидных гетеротопий. A.A. Delbandi et al. [20] показали, что витамин D снижает инвазию и пролиферацию эктопических и эутопических стромальных клеток эндометрия и повышает адгезию клеток за счет снижения продукции интерлейкина-6 (IL-6), регулятора апоптоза (Bcl-2, Bcl-xL) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-α). В одном исследовании [21] применение 1,25(OH)2D3 уменьшило воспалительные реакции, индуцированные за счет интерлейкина-1β (IL-1β) или ФНО-α.

S.A. Ingles et al. [22] показали, что применение витамина D увеличило экспрессию гена CYP24A1 и снизило неоангиогенез, клеточную подвижность и инвазию. M. Miyashita et al. [21] определили, что сывороточный уровень 25(ОН)D был значительно ниже (17,2 нг/мл) у пациентов с тяжелой степенью тяжести эндометриоза, нежели в контрольной группе (21,8 нг/мл) и в группе с легкой степенью тяжести эндометриоза.

Проводятся исследования по изучению участия витамина D в патогенезе эндометриоза. Y. Qiu et al. [23] в своем метаанализе продемонстрировали, что низкий уровень витамина D связан с повышенным риском диагностирования эндометриоза и увеличением тяжести его симптомов. Показана высокая встречаемость полиморфизма гена витамин-D-связывающего белка (VDBP) c вариантом аллеля GC2 [24]. Следует отметить, что существует три основных фенотипа VDBP (GC1S, GC1F, GC2), которые отличаются степенью гликозилирования и, следовательно, способностью активировать фагоцитарную функцию макрофагов за счет конвертации VDBP в макрофаг-активирующий фактор (GcMAF). Роль GcMAF заключается в активации фагоцитарной функции макрофагов и продукции супероксида [25, 26]. В исследовании K. Faserl et al. [24] было отмечено значительное снижение способности VDBP к преобразованию в GcMAF у пациенток с эндометриозом с вариантом аллеля GC2. Таким образом, сниженная способность активации макрофагов через VDBP из-за повышенной экспрессии аллеля GC2 у женщин с эндометриозом, возможно, способствует имплантации эктопического эндометрия в брюшной полости.

Аномальная активность иммунной системы у пациенток с эндометриозом является известным фактом. Исследования на животных, а также исследования с участием пациенток с эндометриозом продемонстрировали, что эндометриоз включает нарушение иммунной системы на различных уровнях, начиная от аберрантных цитокиновых сигналов до сдвигов в популяции иммунных клеток. Исследования перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом продемонстрировали постоянное повышение уровня таких провоспалительных цитокинов, как IL-6, IL-8 и моноцитарный хемотаксический белок 1 (MCP-1) [27]. С.Р. Ахмедова и соавт. [28] провели оценку связи между цитокиновым статусом, концентрацией витамина D в сыворотке крови и наружным генитальным эндометриозом. В группах пациенток, которым помимо хирургического лечения была проведена коррекция уровня витамина D в крови, показатели цитокинового статуса (IL‑6, IL‑1β и ФНО-α) были существенно ниже, чем у пациенток без коррекции статуса витамина D. М.Р. Оразов и соавт. [29] провели когортное проспективное сравнительное морфологическое исследование, где оценили уровень витамина D в сыворотке крови, экспрессию VEGF, фактора роста нервов (NGF) в биоптатах эндометрия и стенках эндометриоидных кист яичников среди пациенток с наружным генитальным эндометриозом, осложненным тазовой болью. Результаты исследования продемонстрировали повышенную экспрессию VEGF и NGF на фоне дефицита витамина D как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии.

По клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов терапию дефицита и недостаточности витамина D рекомендуется проводить колекальциферолом, так как эта форма витамина D обладает сравнительно большей эффективностью в достижении и сохранении целевых значений 25(OH)D в сыворотке крови. Для коррекции дефицита и недостаточности витамина D предложены различные схемы терапии (ежедневный, еженедельный, ежемесячный прием). При ежедневном приеме для коррекции дефицита рекомендуется назначать 6000–8000 МЕ однократно в течение 8 нед., а для коррекции недостаточности витамина D — 6000–8000 МЕ в день однократно в течение 4 нед.^[2].

Изучено влияние витамина D на эндометриоз-ассоциированные симптомы (альгодисменорея, диспареуния, хроническая тазовая боль). A. Mehdizadehkashi et al. [30] провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием женщин с эндометриозом. Первая группа пациенток получала 50 000 МЕ витамина D каждые 2 нед. в течение 12 нед., а вторая группа получала плацебо. Результаты показали, что применение витамина D значительно снизило хронические тазовые боли по сравнению с приемом плацебо. Кроме того, у пациенток из группы витамина D по сравнению с пациентками из группы плацебо существенно снизились отношение общего холестерина к холестерину липопротеинов высокой плотности и уровень высокочувствительного С-реактивного белка и увеличилась общая антиоксидантная активность крови.

Заключение

Эндометриоз является пролиферативным заболеванием, развивающимся за счет влияния провоспалительных цитокинов и ангиогенных факторов. Хронический воспалительный процесс играет важную роль в патогенезе эндометриоза. Несмотря на многочисленные исследования в области эндометриоза, проблема определения наиболее эффективной комплексной терапии индивидуально для каждой пациентки остается актуальной. Представленные данные исследований показывают, что применение витамина D в комплексной терапии эндометриоза является патогенетически обоснованным. Противовоспалительное, антипролиферативное, антиангиогенное и иммуномодулирующее свойства витамина D объясняют возможность его применения в терапии эндометриоза. Однако следует заметить, что проведение дальнейших исследований является необходимым в целях определения оптимальной терапевтической дозы витамина D при различных формах эндометриоза.

Сведения об авторах:

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Софронов Алексей Витальевич — врач акушер-гинеколог ГБУЗ ГКБ № 1 им Н.И. Пирогова; 117049, Россия, г. Москва, Ленинский пр-т, д. 8; ORCID iD 0009-0008-3956-9743.

Контактная информация: Софронов Алексей Витальевич, e-mail: saf595959@gmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 06.03.2023.

Поступила после рецензирования 30.03.2023.

Принята в печать 24.04.2023.

About the authors:

Yuliya E. Dobrokhotova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Aleksey V. Sofronov — obstetrician and gynecologist, N.I. Pirogov City Clinical Hospital No. 1; 8, Leninskiy av., Moscow, 117049, Russian Federation; ORCID iD 0009-0008-3956-9743.

Contact information: Aleksey V. Sofronov, e-mail: saf595959@gmail.com.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 06.03.2023.

Revised 30.03.2023.

Accepted 24.04.2023.