Факторы, определяющие выбор терапии у пациентов с артериальной гипертензией и нарушениями углеводного обмена на примере коренного населения Горной Шории | Мулерова Т.А., Огарков М.Ю.

Введение

Артериальная гипертензия (АГ), составляющая фундаментальную основу сердечно-сосудистого континуума, запускает целый ряд причинно-следственных взаимосвязей, приводя к развитию тяжелых осложнений. Многочисленные эпидемиологические и клинические исследования демонстрируют высокий риск появления сердечно-сосудистых заболеваний при повышенном артериальном давлении (АД). АГ является причиной 75% всех инсультов и 50% всех случаев ишемической болезни сердца, обусловливает 64 млн случаев инвалидности ежегодно, становится причиной 7 млн фатальных последствий [1].

На сегодняшний день особую значимость приобретает сочетание АГ и сахарного диабета (СД), так как оба заболевания существенно увеличивают риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Еще Фремингемское исследование продемонстрировало среди пациентов с СД распространенность АГ в 1,5 раза выше, чем среди лиц без СД [2]. У лиц, страдающих СД, повышенный уровень АД выявляется в 50–85% случаев [3]. Среди пациентов с нарушениями углеводного обмена (УО) частота АГ превышает общепопуляционную, составляя 10–30% у респондентов с СД 1 типа, 60–80% — у лиц с СД 2 типа, 20–40% — у больных с нарушением толерантности к глюкозе [4]. Взаимное отягчающее влияние АГ и СД увеличивает риск развития цереброваскулярных осложнений в 6–7 раз, инфаркта миокарда — в 5–6 раз [3]. В то же время крупное эпидемиологическое исследование ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) [5] с включением 12 550 респондентов в возрасте от 45 до 64 лет доказало увеличение в 2,4 раза в течение 6 лет наблюдения новых случаев СД 2 типа у лиц с АГ в сравнении с нормотензивными обследованными.

Общность АГ с различными нарушениями УО определяется едиными патогенетическими звеньями, в частности инсулинорезистентностью и гиперсимпатикотонией. Инсулин способствует активации симпатической нервной системы, увеличению реабсорбции натрия и жидкости в почечных канальцах, что способствует накоплению ионов натрия и кальция внутри клетки. Кроме этого, инсулин активизирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, тем самым провоцируя увеличение жесткости и ригидности сосудистой стенки, что приводит к развитию АГ. Взаимосвязь гиперинсулинемии и АГ настолько прочна, что при высокой концентрации инсулина плазмы у больного можно прогнозировать развитие в скором времени АГ [2–4].

Пациентам с АГ и СД 2 типа антигипертензивное лечение следует начинать с комбинации блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с антагонистом кальция (АК) или тиазидным/тиазидоподобным диуретиком в связи с наилучшим влиянием этих препаратов на частоту достижения целевого АД и снижением сердечно-сосудистого риска [6]. Какая комбинация лекарственных средств считается наиболее рациональной? На этот вопрос однозначного ответа нет, как не бывает двух одинаковых пациентов с едиными симптомами заболевания и факторами риска. Проведенные метаанализы доказали отсутствие приоритета одних групп гипотензивных препаратов над другими [7]. В то же время при назначении антигипертензивной терапии акцент делается на персонифицированный подбор лекарств для конкретного пациента. Фармакоэпидемиологические работы позволили выявить половые различия в эффективности антигипертензивных средств. Наряду с показателями, которые характерны для всех больных, страдающих АГ (пол, возраст, семейный анамнез), в клинических исследованиях анализируются демографические параметры, специфичные для определенных стран, для конкретного этноса. В последние годы растет интерес к особенностям ответа на применение тех или иных лекарственных средств у лиц разных национальностей [8, 9]. В связи с этим представляется актуальным изучение действия разных комбинаций антигипертензивных препаратов на представителей коренной малочисленной популяции, проживающей обособленно на юге Кемеровской области, имеющей свои традиции, этнические и генетические особенности [10, 11].

Цель исследования: изучить антигипертензивную эффективность двух комбинаций препаратов (блокатор РААС с АК и блокатор РААС с диуретиком) у пациентов с АГ и нарушениями УО на примере малочисленной популяции шорцев.

Материал и методы

Исследование, одобренное локальным этическим комитетом ФГБНУ НИИ КПССЗ, г. Кемерово (протокол № 10 от 10.06.2015), проведено в период 2013–2019 гг. на базе фельдшерско-акушерских пунктов поселков Ортон, Усть-Кабырза и Шерегеш Кемеровской области. В указанных поселках компактно проживает популяция коренного малочисленного населения шорцев, относящихся к центральноазиатскому и переходному южносибирскому типу монголоидной расы. В исследование сплошным методом включены коренные жители — 901 человек в возрасте 18 лет и старше. Всем участникам предлагалось дать письменное согласие на участие в исследовании. Местная администрация обеспечивала организованную явку населения.

На первом этапе проведено клиническое обследование респондентов, включающее сбор жалоб и анамнеза, оценку объективного статуса, антропометрию (рост, вес, окружность талии), лабораторные (определение липидных показателей, уровней глюкозы и креатинина крови) и инструментальные (электрокардиография, эхокардиография и дуплексное сканирование сонных артерий) исследования. У 40,7% включенных в исследование лиц установлен диагноз АГ. Данный диагноз выставлялся в соответствии с рекомендациями ВНОК/РМОАГ (2010) [12]. Систолическое АД (САД) оценивалось как повышенное при уровне 140 мм рт. ст. и выше, диастолическое АД (ДАД) — при уровне 90 мм рт. ст. и выше. Все респонденты независимо от уровня АД, принимающие антигипертензивные препараты, относились к категории больных АГ. Данные антропометрии, лабораторные и инструментальные показатели оценивали согласно рекомендациям Европейского общества по гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) (2013) [13].

В проспективное наблюдение включено 320 пациентов с АГ, ранее не получавших антигипертензивную терапию. Повторный скрининг среди больных с повышенным АД проводился через год с момента включения их в исследование. Методом простых конвертов респонденты были рандомизированы на 2 группы. Пациентам 1-й группы (n=160) была назначена стартовая терапия комбинацией блокатора РААС с АК. Пациентам 2-й группы (n=160) — комбинацией блокатора РААС с тиазидоподобным диуретиком. Из блокаторов РААС назначали либо эналаприл в дозе 20 мг/сут, либо лозартан в дозе 50 мг/сут, из АК — амлодипин 10 мг/сут, из диуретиков — индапамид-ретард 1,5 мг/сут. В каждой группе выделены 2 подгруппы больных: первая — это пациенты исключительно с АГ, вторая — пациенты с АГ и различными нарушениями УО (гликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе, СД). Клиническая характеристика включенных в исследование респондентов представлена в таблице 1. За целевое принимали АД менее 140/90 мм рт. ст.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Statistica 10.0. С помощью тестов Шапиро — Уилка и Колмогорова — Смирнова проверялось соответствие нормальному закону распределения. Рассчитывали удельный вес (процент) вариантов, определяли среднее арифметическое значение (М) и среднее квадратичное (стандартное) отклонение (SD). Для сравнения результатов в зависимости от характера распределения использовались параметрические (критерий Стьюдента) или непараметрические (критерий Манна — Уитни) методы. Критерий χ² применяли для сравнения частот определенных признаков. Показатели считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследования

Использование комбинации блокатора РААС с АК в когорте шорцев вызывало статистически значимое снижение АД как у лиц только с АГ, так и у респондентов с АГ в сочетании с нарушениями УО (табл. 2). В обеих группах динамика САД и ДАД не различалась и составила 12,6±24,0 мм рт. ст. против 11,6±19,3 мм рт. ст. (р=0,788) и 7,1±15,6 мм рт. ст. против 6,3±11,6 мм рт. ст. (р=0,753) соответственно. Однако среди принимавших в качестве антигипертензивной терапии комбинацию блокатора РААС с диуретиком достоверное снижение АД наблюдалось только у лиц с АГ в отличие от больных АГ и с различными изменениями УО. Динамика АД оказалась выше у первых: САД — 12,3±19,5 мм рт. ст. против 2,4±22,1 мм рт. ст. (р=0,020), ДАД — 8,1±13,9 мм рт. ст. против 2,7±12,9 мм рт. ст. (р=0,010). Кроме того, при использовании в качестве антигипертензивных препаратов блокатора РААС и АК целевого уровня АД также достигали лица с АГ в 56,4% случаев, пациенты с АГ и нарушениями УО — в 43,9% случаев (р=0,121), в то время как при приеме блокатора РААС с диуретиком целевого уровня АД чаще достигали респонденты 1-й группы (59,2%), чем 2-й (38,7%, р=0,012).

У больных АГ с различными изменениями УО, имевших дополнительно такие факторы риска, как ожирение, включая абдоминальный тип и дислипидемию, применение комбинации блокатора РААС и АК в сравнении с терапией блокатором РААС и диуретиком оказалось более эффективным. Так, динамика снижения средних значений САД и ДАД у данной категории пациентов была наиболее существенной при использовании первой схемы лечения (табл. 3).
Следует отметить, что у шорцев с АГ и нарушениями УО в сочетании с ожирением (в том числе абдоминальным) назначение комбинации блокатора РААС с АК обеспечивало достижение целевого уровня АД чаще, чем при использовании другого типа терапии: 59,3% против 44,0% (р=0,037).

Комбинация блокатора РААС с АК при наличии у больных АГ таких органных поражений, как гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) и увеличение толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ), приводила к статистически значимому снижению АД у респондентов обеих групп. При этом использование в лечении блокатора РААС в сочетании с диуретиком позволяло достигать положительного результата только у пациентов с АГ, тогда как у лиц с АГ и нарушениями УО достоверного снижения САД и ДАД не получено. Статистический анализ показал более высокую динамику АД в группе респондентов с АГ и изменениями УО, имеющими дополнительно либо ГЛЖ, либо увеличенную ТКИМ на фоне приема блокатора РААС и АК, нежели в группе принимавших блокатор РААС и диуретик. При наличии ГЛЖ динамика САД составила 12,6±21,3 мм рт. ст. против -0,3±17,3 мм рт. ст. (р=0,013), динамика ДАД — 5,2±12,7 мм рт. ст. против -2,1±13,4 мм рт. ст. (р=0,042), при наличии увеличенной ТКИМ соответственно: 9,8±19,4 мм рт. ст. против 4,8±20,8 мм рт. ст. (р=0,042) и 6,9±12,1 мм рт. ст. против 1,8±12,8 мм рт. ст. (р=0,039). В том случае, когда у пациентов с АГ обеих групп была еще и альбуминурия, значимое снижение АД вызывала комбинация блокатора РААС с АК. Лечение упомянутой выше категории больных сочетанием блокатора РААС и диуретика не привело к достоверному снижению САД и ДАД как у лиц с АГ, так и у пациентов с АГ и нарушениями УО.

Обсуждение

Адекватная антигипертензивная терапия, обеспечивающая снижение сердечно-сосудистой смертности и повышение продолжительности жизни населения, является важнейшей задачей современной кардиологии в России. Согласно последним рекомендациям по диагностике и лечению АГ уже на самых ранних этапах терапии необходимо использовать комбинации препаратов, монотерапия в клинической практике весьма ограничена [14]. При этом следует обратить внимание на то, что выбор между монотерапией и комбинированием лекарственных средств определяется уровнем риска развития сердечно-сосудистых осложнений у конкретного больного.

Наличие СД 2 типа у пациента с повышенным уровнем АД позволяет отнести его к категории высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска и диктует назначение комбинации препаратов уже на первом шаге антигипертензивной терапии: блокатор РААС и АК или блокатор РААС и диуретик. Крупные многоцентровые клинические исследования демонстрируют высокую эффективность в лечении АГ как АК, так и диуретиков. Однако такие работы, как ALLHAT, INSIGHT, VALUE, ASCOT, закрепили за АК лидирующие позиции в терапии повышенного АД [15]. И действительно, в клинической практике данная группа препаратов относится к числу наиболее часто применяемых, так как наряду с антигипертензивным свойством АК обладают вазопротективным и антиатеросклеротическим действием [2].

В настоящем исследовании на примере популяции малочисленного коренного населения Горной Шории была доказана высокая антигипертензивная эффективность обеих комбинаций препаратов. Однако в терапии больных АГ с нарушениями УО преимущество продемонстрировали блокаторы РААС в сочетании с АК. У данной категории респондентов использование упомянутых лекарственных средств обеспечило бóльшую эффективность в достижении целевого уровня АД по сравнению с другим типом лечения АГ. В исследовании RAMONA [16, 17] (6423 участника) доказан лучший гипотензивный эффект комбинации блокатора РААС и АК именно в группе пациентов с АГ и СД по сравнению с общей выборкой. Также отмечено снижение метаболических факторов риска (улучшение показателей липидного, углеводного и пуринового обмена). Ранее в своем обзоре О.Д. Остроумова (2016) подчеркнула преимущества комбинации блокатора РААС и АК для лечения пациентов с АГ и СД [18]. Исследование ACCOMPLISH (11,5 тыс. участников) показало, что данное сочетание лекарственных средств более эффективно, чем комбинация блокатора РААС с диуретиком и является приоритетным в терапии больных АГ высокого риска [19]. Кроме того, было выявлено, что в группе больных АГ с СД 2 типа блокаторы РААС совместно с АК снижали частоту сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на 19,6% в сравнении с комбинацией блокатора РААС и диуретика (ОР 0,8, 95% ДИ 0,72–0,90). При этом результаты данного исследования доказали, что первая комбинация препаратов может в большей степени замедлять прогрессирование снижения функции почек у пациентов с повышенным АД и нарушением УО, чем вторая [20].

В когорте шорцев применение комбинации блокатора РААС и АК доказало свое преимущество по сравнению с применением комбинации РААС и диуретика в группе пациентов с АГ и СД 2 типа при наличии ГЛЖ и увеличенной ТКИМ. Назначение именно АК в представленной когорте пациентов особенно оправдано, так как прогностически важным свойством указанных лекарственных средств является их способность замедлять развитие органных поражений [20]. Так, проспективное плацебо-контролируемое исследование PREVENT [21] доказало снижение прогрессирования ТКИМ сонных артерий почти в 4 раза у больных, получающих амлодипин, по сравнению с группой плацебо. Плейотропный эффект АК, заключающийся в антиатеросклеротическом действии, связан со способностью данной группы препаратов уменьшать агрегацию липопротеинов низкой плотности с мембранными липидами клеток. При использовании амлодипина снижается жесткость сосудистой стенки, уменьшается величина отношения толщины стенки к диаметру просвета, увеличивается плотность капилляров, улучшается микроциркуляторное русло [22]. В крупномасштабном исследовании INSIGHT продемонстрировано замедление прогрессирования атеросклероза сонных артерий у больных АГ, получавших АК [23]. Следует упомянуть и исследование NORMALISE, в котором у пациентов с изначально более высокими показателями АД отмечалось статистически значимое замедление темпов атеросклеротического процесса в группе амлодипина по сравнению с группой плацебо [24]. Кроме этого, результаты рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что АК уменьшают ГЛЖ, улучшают диастолическую функцию, обеспечивают регрессию данного органного поражения за счет снижения содержания коллагена в миокарде [25].

Заключение

Результативность лечения АГ, помимо общепризнанных обстоятельств, определяется и этническим фактором. Данные литературы демонстрируют разно­образную чувствительность к разным группам антигипертензивных препаратов у лиц той или иной национальности. Выявлять особенности применения и действенность антигипертензивных средств — приоритетная задача современной кардиологии, так как эффективное медикаментозное лечение АГ является основным способом предотвращения развития поражений органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений. Приоритетной комбинацией выбора в популяции шорцев является сочетание блокатора РААС с АК.

Сведения об авторах:

Мулерова Татьяна Александровна — д.м.н., доцент, ведущий научный сотрудник ФГБНУ «НИИ КПССЗ»; 650002, Россия, г. Кемерово, ул. Сосновый б-р, д. 6; ORCID iD 0000-0002-0657-4668.

Огарков Михаил Юрьевич — д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник ФГБНУ «НИИ КПССЗ»; 650002, Россия, г. Кемерово, ул. Сосновый б-р, д. 6; ORCID iD 0000-0002-7252-4845.

Контактная информация: Мулерова Татьяна Александровна, e-mail: mulerova-77@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 11.05.2021.

Поступила после рецензирования 02.06.2021.

Принята в печать 21.06.2021.

About the authors:

Tatyana A. Mulerova — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor, leading researcher, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; 6, Sosnoviy blvd, Kemerovo, 650002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0657-4668.

Mikhail Yu. Ogarkov — Dr. Sc. (Med.), Professor, leading researcher, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; 6, Sosnoviy blvd, Kemerovo, 650002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7252-4845.

Contact information: Tatyana A. Mulerova, e-mail: mulerova-77@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 11.05.2021.

Revised 02.06.2021.

Accepted 21.06.2021.