Дефицит витамина D в системе «мать — плацента — плод» как фактор риска нарушений физического и неврологического развития у недоношенных детей | Заячникова Т.Е., Белан  Э.Б., Красильникова А.С.

Актуальность проблемы

Достижения перинатальной медицины, стремительно развивающейся в последние десятилетия, привели к значительному повышению выживаемости недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении [1]. Вместе с тем среди недоношенных детей, переживших критические состояния, при катамнестическом наблюдении отмечается рост удельного веса инвалидизирующих заболеваний, в т. ч. задержки постнатального роста и неврологического дефицита [2]. Актуальным является изыскание неиспользуемых резервов профилактики нарушений роста, нейропротекции, нейрореабилитации и иммунотерапии перинатальных поражений мозга у недоношенных детей. К подобным резервам можно отнести коррекцию дефицита витамина D [3].

Витамин D — это группа биологически активных веществ, основными из которых являются колекальциферол (витамин D₃) и эргокальциферол (витамин D₂). Витамин D₃ синтезируется в коже человека под действием ультрафио­летового излучения, а также может поступать с пищей. Витамин D₂ может поступать только с пищей. Витамин D является важным прегормоном, участвующим во многих метаболических процессах. Его дефицит был признан пандемией с множеством последствий для здоровья начиная с периода внутриутробного развития [4]. Дефицит витамина D имеет негативные последствия для здоровья человека и определяется как проблема общественного здравоохранения во многих странах. Новорожденные и недоношенные дети — одна из наиболее чувствительных групп населения по развитию дефицита витамина D. Исследования, посвященные оценке обеспеченности витамином D новорожденных детей, немногочисленны, проведены преимущественно зарубежными авторами. Работы отечественных авторов, изучавших последствия дефицита витамина D у детей, проводились в регионах, расположенных в центральной и северной частях России (Москва, Санкт-Петербург, Казань, Архангельск) [5]. В исследовании, проведенном в 2013–2015 гг. в Ставропольском крае, выявлена высокая частота гиповитаминоза D среди детей от 0 до 3 лет, превышающая таковую в центральных и северных регионах нашей страны, что свидетельствует о необоснованной переоценке значения фактора естественной инсоляции в синтезе витамина D в осенне-зимний период и существенных резервах медикаментозной профилактики на Юге России [6].

Антенатальная обеспеченность ребенка витамином D

Обеспеченность витамином D плода и новорожденного напрямую зависит от содержания витамина D у матери. Концентрация основной транспортной формы витамина D — 25-гидроксихолекальциферола (25(ОН)D) в пуповинной крови ребенка составляет 50–80% от уровня 25(ОН)D в крови его матери независимо от срока гестации. Широкой распространенностью дефицита витамина D среди беременных женщин объясняется и высокий уровень дефицита витамина D у новорожденных и детей первых месяцев жизни [7–9].

Частота гиповитаминоза D у беременных и новорожденных варьирует в разных странах в зависимости от расы, образа жизни, вскармливания, времени года и приема витамина D во время беременности. Так, уровень 25(ОН)D в крови менее 20 нг/мл наблюдался у 18% неиспаноязычных белых матерей в США, у 42–48% беременных в Канаде, Австралии и Великобритании, у 68–82% беременных в Финляндии, Индии, Новой Зеландии, а также афроамериканских матерей в США, у 98% женщин в ОАЭ [10]. По данным ряда исследований, дефицит витамина D с концентрацией 25(ОН)D в крови менее 10 нг/мл отмечался у 15% новорожденных в Дании, у 51–64% — в Иране, Турции и Ирландии, а с концентрацией менее 20 нг/мл — у 61–64% новорожденных в США и Дании, у 83–92% — в Индии, Ирландии и Турции [8, 9, 11–13]. При этом во всех исследованиях отмечено значительное улучшение витамин D-статуса беременных и новорожденных, если женщина получала дотацию витамина D во время беременности [14, 15].

В настоящее время отсутствует единое мнение в отношении оптимального содержания 25(ОН)D в крови у новорожденных и недоношенных детей. Уровень витамина D у этих категорий детей сравнивается с данными, полученными у взрослых [7]. По результатам исследования, проведенного в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ в 2015–2016 гг., большинство детей, независимо от гестационного возраста, рождаются с недостаточным уровнем витамина D. Медианы значений 25(ОН)D в крови на первой неделе жизни не достигали 15 нг/мл, у 85% новорожденных уровень 25(ОН)D был ниже
20 нг/мл, а у 1/3 детей — ниже 10 нг/мл. У глубоконедоношенных новорожденных в течение первого года жизни был выявлен наиболее низкий уровень 25(ОН)D зимой и наиболее высокий — летом: 8,1 нг/мл (3,3–14,5) против
17,9 нг/мл (4,5–29,3), p<0,05 [16]. Среди факторов риска дефицита витамина D у недоношенных детей следует рассматривать дефицит витамина D у матери, длительное парентеральное питание, неоптимальное питание, лечение барбитуратами, синдромы холестаза и мальабсорбции [16].

Особенности метаболизма витамина D у детей в период их внутриутробного развития, новорожденности и у недоношенных детей изучены недостаточно. Считается, что основным источником фетального 1,25-дигидроксихолекальциферола (1,25(ОН)₂D₃) — метаболита витамина D₃ — являются почки плода [11,17]. Витамин D₃ переходит от матери через плаценту, скорее всего, с помощью пассивного или облегченного транспорта и преимущественно в транспортной форме 25(ОН)D₃, а затем он метаболизируется в 1,25(ОН)₂D₃ в почках плода уже с 24-й нед. гестации. Уровень 1,25(ОН)₂D₃ у женщины во время беременности существенно увеличивается в связи с повышением синтеза 1,25(ОН)₂D₃ в почках матери, а также с появлением его внепочечного синтеза в трофо­бласте, децидуальной ткани и плаценте. Однако повышение уровня 1,25(ОН)₂D₃ во время беременности направлено не столько на регуляцию кальциевого транспорта через плаценту, сколько на иммуномодуляцию взаимодействия матери и плода, начиная с I триместра беременности [18].

Уровень 1,25(ОН)₂D₃ у плода и в пуповинной крови ниже, чем у взрослых, и значительно ниже, чем в крови матери. Но после рождения синтез 1,25(ОН)₂D₃ активизируется уже в течение первых суток жизни как у доношенных, так и у недоношенных детей в ответ на снижение концентрации кальция и рост уровня паратгормона в крови. По-видимому, необходимость стимуляции всасывания кальция в кишечнике является одной из причин повышения синтеза 1,25(ОН)₂D₃ сразу после рождения ребенка [17, 19]. Было показано, что дотация витамина D в неонатальном периоде способна приводить к эффективному повышению концентрации 25(ОН)D в крови доношенных и недоношенных новорожденных, причем всасывание гидроксилированного витамина D у недоношенных детей не отличается от такового у доношенных при использовании доз до 1000 ЕД/сут [11, 20].

Опубликованы результаты исследований, показавших, что у недоношенных новорожденных с массой тела менее 1500 г витамин D эффективно повышает скорость всасывания кальция в кишечнике [21, 22]. Кроме того, рецепторы к 1,25(ОН)₂D₃ обнаружены в кишечнике 13-недельных [17] и 20-недельных плодов [22]. Тем не менее проводить полную аналогию метаболизма витамина D у новорожденных и, особенно, недоношенных детей с таковым у детей в более старшем возрасте и у взрослых не следует. Имеются данные, свидетельствующие о недостаточной конвертации витамина D в форму 24,25(ОН)₂D₃ у недоношенных детей вследствие незрелости экспрессии 24-гидроксилазы CYP24A1. Возможно, это позволяет поддерживать у недоношенных детей более высокую концентрацию 1,25(OH)₂D₃ для обеспечения роста скелета [23].

Витамин D и рост плода и новорожденного

Большой интерес представляет изучение влияния уровня метаболитов витамина D в крови матери на развитие ребенка. Единичные исследования последних лет показали линейную зависимость динамики физического развития младенцев в возрасте 18 мес. от уровня витамина D в пуповинной крови [15]. М.К. Javaid et al. (2006) не выявили зависимости между уровнем 25(ОН)D в крови матери и массой и длиной тела ребенка при рождении, массой плаценты, окружностью головы и груди ребенка в возрасте 9 мес. [24]. Проанализировав антропометрические показатели детей в возрасте 9 лет, авторы выявили значимую корреляцию между уровнем витамина D в крови матери на поздних сроках беременности и низкими антропометрическими показателями у ребенка. Уровень витамина D в крови матери ниже 27,5 нмоль/л ассоциировался со снижением массы костной ткани у плода. Эти данные позволяют предположить, что витамин D может участвовать во внутриутробном программировании развития костной системы [24].

Н.Т. Viljakainen et al. (2011) показали, что при уровне витамина D в крови у беременных женщин свыше 42,6 нмоль/л отмечалось увеличение площади поперечного сечения и массы костной ткани большеберцовой кости у плода, в то же время не выявлены различия в массе, длине тела и минеральной плотности большеберцовой кости при рождении у этих детей [25]. Проспективное когортное исследование, проведенное в Северо-Восточной Индии, показало, что материнский гиповитаминоз D ассоциировался с замедлением роста скелета (бедренной кости) у плода и новорожденного (р<0,01). В то же время достоверной связи между массой тела при рождении и окружностью головы новорожденных и уровнем витамина D в крови матери не отмечалось [26].

По данным систематического обзора, включившего 24 рандомизированных клинических исследования, дотация низких доз витамина D (≤2000 МЕ/сут) во время беременности снижает риск внутриутробной или нео­натальной смертности, а также формирования малого размера плода к гестационному возрасту, в то время как применение более высоких доз (>2000 МЕ/сут) не вызывало подобных эффектов. Доза и способ введения витамина D беременной не влияли на концентрацию витамина D в пуповинной крови. Начало дополнительного приема витамина D на сроке беременности ≥20 нед. ассоциировалось с большей массой плода при рождении, в отличие от более раннего начала дотации витамина D (<20 нед.), при котором подобной зависимости не выявлено [27].

Витамин D также играет важную роль в модуляции иммунной функции [28] и окислительного стресса [29], которые можно связать с ростом плода. Доказано влияние витамина D на регуляцию генов, ответственных за инвазию трофобласта и ангиогенез, критически важных для имплантации плаценты и ее нормального функционирования, что также важно для роста плода [30].

Витамин D и заболевания дыхательной системы у детей

Длительное время считалось, что склонность к респираторным заболеваниям у детей с дефицитом витамина D обусловлена слабостью дыхательной мускулатуры и диафрагмы. М.Е. Belderbos (2011) установили, что уровень 25(ОН)D в пуповинной крови менее 50 нмоль/л может способствовать шестикратному повышению частоты возникновения респираторно-синцитиальной инфекции у детей на 1 году жизни [31]. Витамин D существенно влияет на развитие легких плода, в т. ч. на синтез сурфактанта [13]. Показано, что низкие концентрации 25(ОН)D в пуповинной крови (<12 нг/мл) ассоциируются с ухудшением респираторного статуса у недоношенных детей [32]. За последние 10 лет были опубликованы результаты исследований, посвященных изучению связи между дефицитом витамина D в пуповинной крови и развитием бронхиальной астмы. Низкое потребление витаминов D и Е во время беременности связано с повышенным риском развития астмы как у детей первых 10 лет жизни [33], так и у детей раннего возраста [34].

Витамин D как нейростероид

Данные более чем 500 доклинических и клинических исследований неопровержимо доказывают, что витамин D является нейростероидом [35, 36]. Как нейростероид вита-
мин D необходим для деления, роста и дифференциации нейронов, обладает нейропротективным (в т. ч. за счет регуляции иммунных реакций) и нейротрофическим эффектом. Витамин D регулирует активность других нейростероидов, вовлечен в осуществление эффектов ретиноидов и важен для синтеза нейротрансмиттеров. Кроме того, витамин D регулирует секрецию слюны из околоушной железы, что является весьма важным для усвоения микронутриентов у детей [35]. Доказано опосредованное дефицитом витамина D снижение уровней нейротрофических факторов в мозге новорожденных (мРНК фактора роста нервов [nerve growth factor, NGF], его рецептора p75NTR и нейротрофического фактора глиальных клеток [Glial cell-derived neurotrophic factor, GDNF]), способствующее снижению биотрансформации дофамина в гомованилиновую кислоту, снижению экспрессии катехол-О-метилтрансферазы, повышению чувствительности центральной нервной системы (ЦНС) к амфетамину [37].

Важной ролью витамина D является синергизм с другими нейростероидами. Например, терапевтический эффект нейростероида прогестерона для лечения черепно-мозговой травмы, предотвращения последствий церебральной ишемии наблюдается только при достаточной обеспеченности витамином D [38, 39]. Сочетанное применение этих стероидных гормонов стимулирует активность нейротрофического фактора мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) за счет активации тирозинкиназного рецептора BDNF (trkB) и путей выживания нейронов ERK1/2 [38]. Хронически недостаточное потребление витамина D нарушает программу развития ЦНС и повышает риск формирования нервно-психических нарушений у ребенка.

Витамин D и патология нервной системы

Единичные исследования последних лет показали линейную зависимость динамики нейрокогнитивного развития детей от антенатальной обеспеченности
витамином D [35–37]. От недостатка витамина D в значительной степени страдает ЦНС. Дефицит витамина D в детском возрасте часто сопряжен с целым спектром неврологических изменений (демиелинизирующие заболевания, обморочные состояния, головная боль, задержка речевого развития, нарушения памяти, инсульт, эпилепсия и т. д.) [40, 41]. На 20–22 нед. внутриутробного развития в нейронах и глиальной ткани головного мозга плода формируется рецептор витамина D (vitamin D receptor, VDR). В первые годы жизни ребенка при условии достаточного поступления витамина D плотность VDR в ЦНС возрастает в десятки раз. В астроцитах 1,25(OH)₂D активирует синтез нейротрофинов: NGF, нейротрофина 3 (neurotrophin-3, NT3) и GDNF. Эти соединения являются важнейшими факторами нейропластичности [42]. Продемонстрированный в экспериментальных и клинических исследованиях «противоинсультный» потенциал витамина D обусловлен не только его вазопротекторным действием, но и четко выраженными нейропротекторными и нейротрофическими эффектами. Нейропротекторное действие витамина D включает не только стимулирование синтеза и секреции нейротрофинов, но и регуляцию уровня ионов Са²⁺, антиоксидантные и нейроиммуномодуляторные эффекты [35, 43, 44].

Доказано, что развитию когнитивной и мнестической функций у детей способствуют различные эффекты витамина D в отношении ЦНС. Нейротропное действие колекаль­-
циферола у детей во многом опосредовано цереброваску­лярными механизмами витамина D. Кальцитриол стимули­рует снижение воспаления эндотелия сосудов, характе­ри­зуется антигипертоническим действием и снижает дис­липидемию [45, 46]. Витамин D обладает и самостоятельным нейропротекторным и нейротрофическим действием, особенно в стриопаллидарной системе и гиппокампе, что чрезвычайно важно для восстановления пациентов после натального поражения ЦНС, черепно-мозговой травмы, инсульта и др. [47]. Витамин D является нейростероидом и неотъемлемым элементом нейроэндокринной регуляции развития нервной системы начиная с внутриутробного периода. Поэтому дефицит нейроактивного витамина D и оказывает отрицательное нейрокогнитивное воздействие [42, 48]. Дефицит витамина D стимулирует и усугубляет течение заболеваний с демиелинизирующим компонентом, связанных с инфекцией Эпштейна — Барр и энцефаломиелитом [49]. Адекватная обеспеченность организма витамином стимулирует процессы ремиелинизации и может существенно повысить качество жизни детей и взрослых с этими заболеваниями.

Витамин D обеспечивает защиту мотонейронов при боковом амиотрофическом склерозе, паралитическом расстройстве с прогрессирующей дегенерацией мотонейронов в головном и спинном мозге, при атаксии. Даже у молодых пациентов с боковым амиотрофическим склерозом дефицит витамина D ускоряет темпы прогрессирования заболевания в 3–4 раза, существенно сокращая продолжительность и ухудшая качество жизни пациентов [50]. Существует ряд исследований, посвященных пренатальному влиянию дефицита витамина D на головной мозг плода и последующее развитие таких заболеваний, как шизофрения [51] и рассеянный склероз [52]. Установлено, что дети дошкольного возраста с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) имели при рождении более низкие уровни витамина D₃ в пуповинной крови по сравнению с данным показателем у новорожденных детей, у которых впоследствии не был диагностирован СДВГ [53]. Дефицит витамина D у беременных увеличивает риск задержки формирования структур мозга у плода, расстройств речи, шизофрении у детей [54, 55].

Витамин D и иммунная система

Витамин D способствует поддержанию состояния иммунологической толерантности, что крайне важно для внутри­утробного развития, путем подавления экспрессии мембранных рецепторов дендритных клеток (HLA-DR, CD14, CD40, CD80, CD83 и CD86), вовлеченных в презентацию антигена (прежде всего аутоантигена), и таким образом предотвращает аутоиммунное поражение тканей ребенка [56]. Параллельно с этим, действуя через систему Toll-like-рецепторов, он подавляет синтез провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, фактор некроза опухолей-α, IL-8, IL-12), с которыми связываются механизмы нарушения развития тканей, в т. ч. нервной, у плода, особенно при внутриутробной инфекции [57]. Напротив, в эксперименте показан «провоспалительный цитокиновый всплеск» при гипоксически-ишемических повреждениях головного мозга плода. Ряд исследователей включает эти цитокины в перечень биомаркеров нейронального повреждения при перинатальных поражениях мозга [58].

Возможности коррекции дефицита витамина D

Как уже говорилось выше, для выработки витамина D в адекватных количествах в осенне-зимний период недостаточно естественной инсоляции даже в южных регионах России. Поэтому необходим прием лекарственных средств, его содержащих, как для профилактики, так и для лечения гиповитаминоза D.

На сегодняшний день на рынке представлено несколько препаратов витамина D различных производителей. Российская компания Solopharm выпускает витамин D₃ под названием ДэТриФерол^® (колекальциферола водный раствор 15000 МЕ/мл). Витамин D₃ в составе указанного препарата преобразован в готовую для усвоения мицеллярную форму, в связи с чем он всасывается лучше, чем масляный раствор. Кроме того, удобная форма выпуска в каплях для приема внутрь позволяет использовать препарат даже у самых маленьких детей. Препарат разрешен к применению у детей с 4 нед. жизни и беременных женщин.

Заключение

Частота дефицита витамина D растет во всем мире,
в т. ч. среди беременных женщин. Витамин D не только регулирует обмен кальция, но и обладает множеством других функций, представляющих большой интерес для исследователей [59, 60]. Увеличивается количество работ, посвященных изучению роли витамина D в системе «мать — плацента — плод» при беременности и последствий его дефицита для матери и плода, включая преэклампсию, гестационный сахарный диабет, низкую массу тела ребенка при рождении [61]. Этиология различных исходов для матери и плода является сложной и многофакторной. Литературные данные, касающиеся постнатальных эффектов недостаточной обеспеченности плода витамином D в отношении роста и нев­рологического развития ребенка первых месяцев жизни, носят разрозненный характер. В доступной литературе недостаточно исследований, посвященных изучению таких эффектов у недоношенных детей. Результаты, полученные при исследовании зависимости физического и нервно-психического развития от уровня 25(ОН)D в пуповинной крови, могут явиться прогностически значимыми для оценки нео­натальной адаптации и определения долгосрочного развития у недоношенных детей. Очевидно, что в настоящее время лечение перинатальной задержки роста и повреждений мозга не включает целевого назначения препаратов витамина D недоношенным детям. Применение препаратов витамина D (например, ДэТриФерол^®) этим группам пациентов может стать эффективным способом нейропротекции, нейрореабилитации и иммунотерапии [35].