Гипотензивный эффект и переносимость тафлупроста без консерванта у пациентов с формированием непереносимости антиглаукомного лечения | Белогурова А.В., Эскина Э.Н., Оганезова Ж.Г.

    Терапия глаукомы: роль аналогов простагландинов

    Глаукома является одной из основных причин необратимой утраты зрения и слепоты у населения во всех странах. Распространенность первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) крайне высока во всем мире. В России официально зарегистрировано 1 281 566 пациентов с глаукомой, при этом еще не менее 500 тысяч человек не подозревают о наличии у них этого заболевания [1].
    Крайне важно установить диагноз глаукомы на ранней стадии и назначить пациенту лечение, позволяющее стабилизировать процесс и не допустить снижения зрительных функций [2]. При осуществлении контроля за течением ПОУГ необходимо учитывать факоры риска прогрессирования заболевания:
    суточные колебания офтальмотонуса таковы, что максимальное повышение уровня внутриглазного давления (ВГД) происходит в ночные или ранние утренние часы и, следовательно, может не быть выявлено у пациентов на приеме у офтальмолога, создавая впечатление о хорошем контроле ВГД; по некоторым данным, уровень ВГД может повышаться до 4,9 мм рт. ст. вне часов посещения лечащего врача [3, 4];
    повышение уровня ВГД на 1 мм рт. ст. увеличивает риск прогрессирования глаукомы на 19% [5], а одновременное увеличение среднесуточных колебаний ВГД на 1 мм рт. ст. и возраста (на каждые 5 лет) повышает риск потери полей зрения на 30% [6];
    нежелательные эффекты способствуют увеличению риска прогрессирования глаукомы в 3,3 раза [7].
    Для стабилизации заболевания и нормализации ВГД офтальмологами применяются местные гипотензивные лекарственные средства, причем от 60 до 80% пациентов с глаукомой получают именно медикаментозное лечение в виде ежедневных инстилляций лекарственных препаратов [2]. Влияние различных препаратов на параметры ВГД активно изучается. Используемый для стабилизации глаукомного процесса препарат должен максимально обеспечивать контроль среднесуточных колебаний ВГД, максимально эффективно снижать ВГД, а также обладать минимальным количеством побочных эффектов. К настоящему времени накоплена достаточная доказательная база, подтверждающая эффективность местных аналогов простагландинов как в плане снижения ВГД, так и в отношении замедления прогрессирования потери зрительных функций у пациентов с глаукомой [8].
    Однако в основе действия аналогов простагландинов лежит провоспалительный механизм — активация циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты с выбросом медиаторов воспаления, что приводит к появлению такого побочного явления, как гиперемия конъюнктивы [9]. Гиперемия конъюнктивы на фоне инстилляции консервантсодержащих препаратов простагландинового ряда развивается крайне часто [10]: при использовании биматопроста — в 75% случаев [11], травопроста — в 50% [12] и 47% [11]. При инстилляции латанопроста с консервантом частота развития данного симптома меньше, чем при применении травопроста и биматопроста [13] и составляет 40% [11], однако в целом проявляется у достаточно большого числа пациентов.
    Длительность гиперемии конъюнктивы может составлять несколько месяцев [11] и вызывать характерные жалобы пациентов на «красные глаза», что может стать причиной самостоятельного прекращения терапии [14]. Самостоятельные попытки отмены препарата описаны в 36–38% случаев использования консервантсодержащих аналогов простагландинов в течение 6 мес. лечения [15]. Таким образом, приверженность лечению существенно снижается [16], что, в свою очередь, ведет к дальнейшему прогрессированию глаукомной атрофии и постепенной необратимой утрате зрительных функций [2].
    Кроме гиперемии конъюнктивы длительное лечение препаратами простагландинового ряда, содержащими консерванты, ассоциировано с развитием синдрома «сухого глаза» (CCГ) и проявлением связанного с ним вызывающего дискомфорт симптомокомплекса [17]. Токсичность консервантов офтальмологических капельных лекарственных средств, преимущественно бензалкония хлорида (БАХ) [18], в отношении глазной поверхности проявляется в следующем: 1) БАХ обладает свойствами детергента, вступающего в реакцию с липидами слезной пленки; 2) непосредственно повреждает эпителий роговицы и конъюнктивы [19]; 3) вызывает иммуноаллергические реакции [20]. Указанные механизмы, по данным разных авторов, ведут к формированию ССГ, проявляющегося у пациентов при инстилляции антиглаукомных капель простагландинового ряда с БАХ, 
в 13,9–16,5% случаев [21, 22].
    Таким образом, несмотря на достаточную гипотензивную эффективность консервантсодержащих аналогов простагландинов, частота формирования непереносимости препаратов высока, что значительно снижает приверженность пациентов терапии лекарственными средствами данной группы и в некоторых случаях провоцирует самостоятельную отмену пациентами антиглаукомных препаратов. Это подталкивает офтальмологов к поискам хорошо переносимого, лишенного характерных побочных эффектов препарата для лечения глаукомы, обладающего высокой способностью к компенсации уровня ВГД при контроле его среднесуточных колебаний.
    Решение данной проблемы возможно путем внедрения в офтальмологическую практику препаратов, не содержащих консерванты, одним из которых является тафлупрост 0,0015% (Тафлотан, АО «Сантэн»). Он стал первым аналогом простагландинов F2α без консерванта, эффективным в снижении ВГД. Показано, что проницаемость через роговицу и, соответственно, гипотензивная эффективность тафлупроста, в отличие от других препаратов аналогичной фармакологической группы, не зависят от наличия консерванта [23]. Кроме этого, в цитологических и иммуногистологических исследованиях на лабораторных животных тафлупрост без консервантов демонстрирует реакцию конъюнктивы и роговицы, сопоставимую с таковой при применении изотонического тестового раствора [24],
 что делает данный препарат потенциально более безопасным в отношении глазной поверхности и у человека. Эффективность применения тафлупроста в качестве первоначальной терапии при ПОУГ не вызывает сомнений [2]. Тем не менее требуется проведение анализа его гипотензивной эффективности и переносимости у пациентов при переводе с предшествующего местного лечения на фоне сформированной непереносимости препаратов.
    В этом обзоре систематизированы данные, позволяющие оценить гипотензивный эффект и переносимость 0,0015% тафлупроста без консерванта при переводе пациентов с ПОУГ и офтальмогипертензией с предшествующей консервантсодержащей терапии и обосновать выбор данного препарата у пациентов при формировании непереносимости антиглаукомного лечения.

    Анализ исследования гипотензивной эффективности и переносимости тафлупроста без консерванта

    Гипотензивный эффект при переводе пациентов  с лечения консервантсодержащими препаратами простагландинового ряда на 0,0015% тафлупрост без консерванта

    Исследования гипотензивной эффективности тафлупроста демонстрируют способность препарата не только компенсировать ВГД, но и положительно влиять на такие параметры офтальмотонуса, как максимальные и минимальные регистрируемые цифры ВГД, амплитуда флуктуаций в течение суток.
    Так, S.Y. Cho et al. проведено исследование суточных колебаний офтальмотонуса с участием 22 пациентов с ПОУГ. Уровень ВГД измеряли каждые 4 ч с использованием тонометра Icare One. До начала медикаментозной терапии суточные колебания составляли около 8,6 мм рт. ст., после 2-недельной терапии тафлупростом без консерванта было достигнуто значительное снижение амплитуды суточных флуктуаций до среднего значения 4,6 мм рт. ст. (p
    В проспективном рандомизированном слепом исследовании 43 пациентов с ПОУГ была продемонстрирована достоверно большая эффективность тафлупроста по сравнению с латанопростом в снижении как среднего суточного значения ВГД, так и 24-часовых колебаний офтальмотонуса. Среднесуточные колебания ВГД в группе с тафлупростом были на 0,7 мм рт. ст. меньше, чем в группе с латанопростом,- 3,9±1,3 и 4,6±1,6 мм рт. ст. [26].
    Исследования, в которых проводилась оценка тонометрических данных при переводе с консервантсодержащих аналогов простагландинов на бесконсервантный 0,0015% тафлупрост, подтверждают сохранение достаточного уровня компенсации ВГД у пациентов с ПОУГ как в течение 4 нед. после смены терапии [27–29], так и в течение последующих 12 нед. лечения [28–35]. Анализ уровня ВГД при подобном изменении терапии представлен в таблице 1. В ряде исследований [28, 29, 36–38] назначение пациентам 0,0015% тафлупроста без консерванта сопровождалось дополнительным гипотензивным эффектом по сравнению с данными на фоне лечения испытуемых латанопростом, содержащим БАХ.
    Результаты оценки ВГД при переводе пациентов с консервантсодержащих 0,004% травопроста и 0,03% биматопроста на бесконсервантный 0,0015% тафлупрост также представлены в таблице 1. Статистически незначимое увеличение ВГД при смене терапии было описано лишь в единственном исследовании S. Ranno et al. (2012) [32].

    Таким образом, замена консервантсодержащих препаратов простагландинового ряда на тафлупрост без консерванта позволяет сохранить стойкий уровень компенсации ВГД у пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией, что подтверждает высокую гипотензивную эффективность препарата Тафлотан при использовании в клинической офтальмологической практике. Кроме этого, способность препарата контролировать среднесуточные колебания офтальмотонуса заслуживает особого внимания, поскольку показано увеличение риска прогрессирования ПОУГ на 19% при повышении ВГД на 1 мм рт. ст. и увеличение риска потери полей зрения на 30% при одновременном увеличении среднесуточных колебаний ВГД на 1 мм рт. ст. и возраста на 5 лет [5, 6, 39].

    Переносимость 0,0015% тафлупроста без консерванта при переводе пациентов с консервантсодержащих препаратов простагландинового ряда

    По данным Н.А. Шульгиной (2017), в 94,1% случаев назначение пациентам тафлупроста без консерванта не сопровождается появлением каких-либо жалоб со стороны органа зрения. Местные побочные явления были зарегистрированы автором в 5,9% случаев: незначительная гиперемия глаз и чувство «засоренности» полностью исчезали к 3-м сут лечения и не влекли за собой отмену препарата [40].
    При переводе пациентов с консервантсодержащих препаратов на 0,0015% тафлупрост без консерванта в подавляющем большинстве случаев были отмечены значительное уменьшение местных побочных реакций, связанных с предыдущим лечением, а также наличие положительной динамики симптомов заболевания поверхности глаза [28, 30, 31, 41]. Так, в Германии после переключения на тафлупрост без консерванта 85,7% больных отметили свои ощущения как «очень хорошие» и «хорошие» [38]. После анализа субъективных опросников при использовании антиглаукомных препаратов 100% больных, получавших латанопрост с консервантом БАХ, отмечали выраженный дискомфорт, характерный для ССГ и уменьшающийся после замены лечения на тафлупрост без консерванта и полностью исчезающий к 12-й нед. у 63,4% пациентов [30]. В работе S. Ranno et al. (2012) 75% больных отметили значительное уменьшение дискомфортных ощущений со стороны глаз после аналогичной смены местной терапии [32]. По результатам работы Н. Uusitalo et al. (2016), количество пациентов с жалобами на плохую переносимость глазных капель уменьшилось с 75% до 24% на фоне подобной замены препаратов [37]. А в исследовании С.Ю. Астахова и Н.В. Ткаченко (2016) было показано значительное уменьшение признаков токсического повреждения эпителиальных клеток роговицы и отека стромы [2].
    В исследовании Н. Uusitalo et al. (2010) при изменении лечения на тафлупрост без консерванта у пациентов отмечалось уменьшение жалоб на раздражение/жжение глаз 
(с 56,3% до 28,4%), зуд (с 46,8% до 26,5%), ощущение инородного тела (с 49,4% до 27,1%), слезотечение (с 55,1% до 27,1%) и чувство сухости глаза (с 64,6% до 39,4%) [31]. Кроме субъективных показателей в данном исследовании были отмечены объективные критерии улучшения состояния глазной поверхности. Уменьшилась частота патологического прокрашивания флюоресцеином роговицы (с 81,6% до 40,6%) и конъюнктивы (с 84,2% до 43,2%), снизилась частота развития блефаритов (с 60,1% до 40,6%), конъюнктивальной гиперемии (с 84,2% до 60%), показателей слезопродукции по тесту Ширмера (с 71,5% 
до 59,4%) [31]. В других исследованиях было выявлено аналогичное уменьшение числа пациентов, страдающих от выраженной конъюнктивальной гиперемии после перевода их на тафлупрост без консерванта, — с 43,2% до 1,9%, по данным А. Hommer et al. (2011) [28], с 17% до 8%, по данным М. Sacchi et al. (2014) [33].
    Результаты увеличения времени разрыва слезной пленки на фоне смены местной гипотензивной терапии приведены в таблице 2. Перевод пациентов на бесконсервантный тафлупрост во всех случаях приводил к достоверному улучшению показателей слезопродукции.

    Барьерная функция роговичного эпителия при аналогичной смене терапии была оценена в исследовании N. Tokuda et al. (2017) [29]. Авторы описали статистически значимое уменьшение поглощения флюоресцеина с 107,5±47,3 нг/мл до 93,9±47,6 нг/мл уже через 4 нед. лечения тафлупростом и до 91,5±37,9 нг/мл через 8 нед. инстилляций препарата без консерванта.
    I. Januleviciene et al. (2012) в своей работе проанализировали изменение осмолярности слезы при назначении тафлупроста без консерванта пациентам, длительно получающим терапию консервантсодержащим латанопростом [30]. Результат был следующим — гиперосмолярность слезной жидкости на фоне лечения латанопростом уменьшилась после перевода пациентов на тафлупрост с 315,7±15,1 мОсм/л до 302,0±9,9 мОсм/л. Так как гиперосмолярность слезы является одним из факторов, влияющих на апоптоз эпителиальных клеток роговицы человека [42], 
изменения данного показателя учитываются в оценке степени выраженности проявления симптомов ССГ [43].
    Приведенные исследования демонстрируют результаты удовлетворительной переносимости пациентами тафлупроста без консерванта, а также значительного улучшения состояния глазной поверхности у больных со сформированной непереносимостью других аналогов простагландинов, что позволяет рекомендовать Тафлотан в качестве препарата выбора для назначения пациентам с проявлениями побочных эффектов консервантсодержащих антиглаукомных капель.

    Заключение

    Рекомендации, сформулированные для лечения 
ПОУГ [44], указывают на целесообразность назначения аналогов простагландинов, эффективность которых для ПОУГ многократно подтверждена [45]. Однако использование консервантсодержащих препаратов данной группы ведет к ухудшению приверженности лечению, связанному с возникновением непереносимости пациентами препаратов и развитием ССГ. Замена содержащих консерванты препаратов простагландинового ряда на 0,0015% тафлупрост без консерванта является эффективной мерой с позиции сохранения, а в ряде случаев — усиления гипотензивного эффекта, позволяет добиваться компенсации уровня ВГД у больных глаукомой, а также поддерживать минимальный уровень среднесуточных колебаний офтальмотонуса. Кроме этого, перевод больных на тафлупрост без консерванта сопровождается объективным улучшением состояния глазной поверхности и минимизацией, а зачастую и полным исчезновением жалоб, связанных с дискомфортом от закапывания капель.
    Снижение суточных колебаний ВГД при использовании тафлупроста по сравнению с латанопростом, усиление гипотензивного эффекта данного препарата, хорошая переносимость, способствующая высокой приверженности лечению, позволяют значительно снизить прогрессирование глаукомы.

Сведения об авторах:
¹Белогурова Алена Вячеславовна — к.м.н., врач-офтальмолог;
¹Эскина Эрика Наумовна — д.м.н., профессор, главный врач;
²Оганезова Жанна Григорьевна — к.м.н., доцент кафедры офтальмологии.
¹ООО «Клиника «Сфера». 117628, Россия, г. Москва, ул. Старокачаловская, д. 10.
²ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
Контактная информация: Белогурова Алена Вячеславовна, e-mail: alyona.belogurova@sfe.ru. Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 19.12.2018.
About the authors:
¹Alyona V. Belogurova — MD, PhD, ophthalmologist;
¹Erika N. Eskina — MD, PhD, Professor, medical director;
²Janna G. Oganezova — MD, PhD, Assistant Professor of the Ophthalmological Department.
¹LLC “Clinic “Sphere”. 10, Starokachalovskaya str., Moscow, 117628, Russian Federation.
²Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation.

Contact information: Alyona V. Belogurova, e-mail: alyona.belogurova@sfe.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 19.12.2018.