Васпин в качестве сердечно-сосудистого биологического маркера | Алиева А.М., Резник Е.В., Байкова И.Е., Теплова Н.В., Макеева Л.М., Шехшебекова А.М., Волынкина В.М., Чочаев А.М., Валиев Р.К., Сарыев М.Н., Котикова И.А., Никитин И.Г.

Введение

Сердечно-сосудистая патология — основной фактор инвалидизации и преждевременной смерти во всем мире [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) приходится более 17 млн смертей в год [2, 3]. Важной задачей современной кардиологии является поиск и изучение новых сердечно-сосудистых биологических маркеров, способных помогать ранней диагностике ССЗ, служить лабораторным инструментом оценки эффективности проводимого лечения, а также прогностическим маркером возможных неблагоприятных клинических исходов и значимым критерием стратификации риска [4–7]. Несмотря на идентификацию сердечно-сосудистых биомаркеров, их внедрение в клиническую практику до сих пор остается в значительной степени безуспешным. В то время как кардиоспецифические маркеры, включающие мозговой натрийуретический пептид, его предшественник (МНУП, proBNP) и высокочувствительные тропонины (hsTn), широко используются в клинической практике, необходимость использования других маркеров не имеет достаточных доказательств [4].

Цель представленного обзора литературы: рассмотреть васпин в качестве нового диагностического и прогностического маркера при сердечно-сосудистой патологии.

Проведен анализ актуальных релевантных статей, опубликованных до 22.01.2023 в базах данных PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar, Science Direct. При поиске статей использовали следующие ключевые слова: биологические маркеры, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, васпин, biological markers, cardiovascular diseases, atherosclerosis, vaspin.

Биологические эффекты васпина

Васпин (ингибитор сериновой протеазы, полученный из висцеральной жировой ткани; также известный как serpin A12) представляет собой белок 47 кДа из 415 аминокислот, который принадлежит к семейству ингибиторов серинпротеазы [8]. В 2005 г. было впервые обнаружено, что васпин высоко экспрессируется в висцеральной белой жировой ткани крыс в возрасте 30 нед., когда ожирение и уровни инсулина в плазме крови достигают пика [9]. Этот адипокин содержит все типичные структурные домены нативных серпинов с тремя β-листами, девятью α-спиралями и гибкой реактивной центральной петлей RCL, содержащей последовательность распознавания протеазы сверху [10]. В своей аминокислотной последовательности васпин демонстрирует 40,5% гомологию с α1-антитрипсином [10]. У человека васпин кодируется геном SERPINA12, который присутствует на длинном плече хромосомы 14 (14q32.1) и состоит из 1245 нуклеотидов [10]. Васпин экспрессируется не только в висцеральной и подкожной жировой тканях, но и в других органах, включая поджелудочную железу, печень, желудок и кожу [11]. Васпин связывается с белком, регулируемым глюкозой, и инициирует множественные киназные сигнальные пути, такие как AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа) и Akt (белок семейств протеинкиназ B) [12]. К настоящему времени идентифицированы две протеазные мишени васпина (калликреин 7 и калликреин 14), которые ингибируются васпином через классический механизм серпина [13].

Васпин оказывает благотворное влияние на метаболизм глюкозы, состояние сосудов, контроль аппетита и липидный профиль (см. рисунок).

Экспрессия васпина в жировой ткани и концентрация васпина в крови увеличиваются при инсулинорезистентности и ожирении, но уменьшаются при потере массы тела у крыс [14]. Эти противоречивые эффекты васпина (в отличие от адипонектина) могут подразумевать его компенсаторную роль при метаболической дисфункции. По всей видимости, in vivo инфузия рекомбинантного васпина или трансгенная гиперэкспрессия васпина повышает толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину [14–16]. Васпин стимулирует секрецию поджелудочной железы, защищает β-клетки от воспалительного повреждения, опосредованного ядерным фактором κB (NF-κB), и снижает выработку глюкозы в печени [17, 18]. Индуцированная интерлейкином (IL) 1β экспрессия и секреция провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP1) и фактор некроза опухоли α (TNF-α), была значительно снижена в клетках 3T3-L1, экспрессирующих васпин. Обработка клеток 3T3-L1 экзогенным васпином приводила к снижению индуцированной цитокинами активации внутриклеточных и провоспалительных сигнальных каскадов NF-κB (IKKα/β, IκB и NF-κB). Эндогенный васпин положительно влияет на передачу сигналов инсулина за счет увеличения стимулированного инсулином фосфорилирования ключевой медиаторной протеинкиназы B (Akt) [19]. Фенотип макрофага смещается васпином в сторону противовоспалительных макрофагов M2, а не провоспалительных M1, с пониженной регуляцией NF-κB и повышением регуляции рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARγ) [15]. Кроме того, васпин подавляет генерацию активных форм кислорода и вызванный окислительным стрессом апоптоз мезенхимальных стволовых клеток [20–22]. Васпин уменьшает интимальную пролиферацию и нестабильность атеросклеротических бляшек [15]; принимает участие в вазорелаксации аорты посредством благоприятного воздействия на преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3) и асимметричный диметиларгинин (ADMA) [23]. Кроме того, васпин модулирует регуляцию питания и липидный обмен. Как периферическое, так и центральное применение васпина снижает потребление пищи [24], отчасти из-за пониженной экспрессии гипоталамических орексигенных нейропептидов [25]. Инфузия высоких доз васпина снижает уровень свободных жирных кислот и триглицеридов, а также способствует выбросу холестерина через повышение регуляции АТФ-связывающего кассетного транспортера A1 (ABCA1) в макрофагах [15, 26]. Эти биологические действия васпина подтверждают его роль в качестве антиатерогенного адипокина. Васпин уменьшает индуцированную ангиотензином II (Ang II) гипертрофию и фиброз сердца посредством подавления сигнального пути PI3K (фосфоинозитид-3-киназа)/Akt [27]; уменьшает ишемическое и реперфузионное повреждение миокарда путем подавления апоптоза посредством AMPK-mTOR-зависимой активации аутофагического потока [28]; ослабляет апоптоз, индуцированный TNF-α, стимулируя аутофагию, вероятно, посредством ингибирования пути PI3K/AKT/mTOR (серин-треониновая протеинкиназа) [29]. Васпин уменьшает повреждение мио-карда, вызванное стрептозотоцином (STZ), и оказывает кардиозащитный эффект, подавляя активацию инфламмасомы NLRP3 и способствуя аутофагии [30]. Было доказано, что васпин оказывает кардиозащитное действие посредством ингибирования сигнального пути TLR4 (толл-подобный рецептор 4) /NF-κB in vivo и in vitro [31].

Васпин и ССЗ: данные клинических исследований

Концентрация васпина в плазме крови коррелирует с тяжестью ишемической болезни сердца (ИБС) [32]. Низкие уровни васпина в крови связаны с более высоким риском доклинического атеросклероза сонной артерии (СА) [33], острого коронарного синдрома (ОКС), коронарного рестеноза стента после чрескожного коронарного вмешательства [34] и более плохого прогноза после острого инфаркта миокарда (ОИМ) [35] и ишемического инсульта [36]. Васпин позволяет прогнозировать возникновение геморрагической трансформации у больных с ишемическим инсультом после тромболитической терапии [37].

Работа [32] была посвящена изучению концентраций васпина в крови у лиц с ИБС. У 162 пациентов, включенных в исследование, было подтверждено наличие ИБС по данным коронароангиографии (КАГ) (1-я группа). У 103 пациентов были жалобы на «дискомфорт» в груди и отсутствовали изменения коронарных артерий (КА) согласно результатам КАГ (2-я группа). Группу контроля составили 60 здоровых добровольцев (3-я группа). Уровни васпина в крови были значительно ниже в 1-й группе (0,47±0,63 мкг/л), чем во 2-й и 3-й группах (во всех случаях р<0,001). В 1-й группе post-hoc анализ показал, что концентрация васпина в сыворотке крови при ОИМ (0,21±0,19 мкг/л) была значительно ниже, чем при нестабильной стенокардии (НС) (0,40±0,37 мкг/л) (р=0,012), а концентрация васпина при НС была достоверно ниже, чем в группе стабильной стенокардии (0,92±0,94 мкг/л) (p=0,013). Уровни васпина также отрицательно коррелировали с тяжестью ИБС (поражение одного сосуда — 0,86±0,90 мкг/л; двух сосудов — 0,36±0,39 мкг/л; трех сосудов — 0,21±0,16 мкг/л). Концентрации васпина во 2-й группе (1,93±2,57 мкг/л) и 3-й группе (2,18±3,49 мкг/л) статистически значимо не отличались. Таким образом, содержание васпина в крови коррелировало с тяжестью ИБС. H. Li et al. [38] оценивали содержание васпина в крови у больных со стабильной стенокардией и НС. В исследование было включено 88 пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС (47 — со стабильной стенокардией, 41 — с НС) и 103 добровольца без ССЗ. Были проанализированы уровень циркулирующего васпина, экспрессия мРНК васпина в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС), клинические параметры, профиль липидов и высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ). Тяжесть ИБС также оценивали по количеству пораженных сосудов. Выявлены значительные различия в концентрациях циркулирующего васпина и уровнях мРНК в РВМС между группами стабильной стенокардии и НС (стабильная стенокардия 0,91±0,95 нг/мл, НС 0,43±0,38 нг/мл, p<0,01 — уровень циркулирующего васпина; стабильная стенокардия 1,19±0,85 и НС 0,82±0,56, p<0,05 — уровень мРНК в РВМС). В группе ИБС наблюдалась обратная корреляция между количеством пораженных сосудов и концентрацией васпина (r=-0,350, p<0,01). ROC-анализ подтвердил, что концентрация васпина достоверно отличалась у пациентов с ИБС (площадь под кривой (AUC) 0,684, p<0,001), а также НС (AUC=0,640, p<0,05). Авторы сделали следующие выводы: 1) у пациентов с НС наблюдалось снижение уровня васпина в крови и уровней мРНК в РВМС; 2) низкие концентрации васпина коррелируют с тяжестью ИБС; 3) васпин может служить новым биологическим маркером ИБС, а также НС. S. Ji et al. [39] изучали прогностическую значимость уровней васпина в крови у пациентов с ИБС и без ИБС (197 пациентов с болью в груди, из которых 88 — с ИБС и 109 — без ИБС по данным КАГ). У пациентов с низким уровнем васпина (<0,385 нг/мл) наблюдалась более высокая частота серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) по сравнению с пациентами с высоким уровнем васпина (>0,385 нг/мл) (42,55% против 24,21% соответственно; p=0,007). Как в группах с ИБС, так и в группах без ИБС у пациентов с высоким уровнем васпина наблюдались лучшие показатели фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Кривые выживаемости Каплана — Мейера показали, что пациенты с низким уровнем васпина имели явно более высокую частоту MACE во всей популяции (p=0,006) и в подгруппе без ИБС (p=0,009); однако тенденция не была значительной в подгруппе ИБС. При многофакторном анализе установлено, что уровень васпина в крови является независимым предиктором MACE, особенно в группе без ИБС. Таким образом, васпин может быть полезным лабораторным маркером для прогнозирования MACE у пациентов с болью в груди [39].

B. Stavileci et al. [40] изучали роль васпина, несфатина-1 и фрагментации QRS-комплекса (fQRS) при коронарном атеросклерозе. В исследование было включено 168 пациентов, которых разделили на группы с бессимптомным течением (18%), стенозом КА <50% (28%), стенозом КА >50% (31%) и ИМ (23%). Результаты исследования дополнительно оценивали в группах с анатомически значимым (>50% стеноз + ИМ) и незначительным атеросклерозом (контроль + <50% стеноз). Уровень васпина в группах с ИМ и стенозом >50% был ниже, чем в других группах (p<0,001). Уровень несфатина-1 в группах ИМ и стеноза >50% был ниже, чем в группе стеноза <50% (p=0,007). Уровень fQRS был выше в группах с ИМ и стенозом >50%, чем в других группах (p<0,001). В группе с анатомически значимым атеросклерозом значения васпина, несфатина-1 и ФВ ЛЖ были ниже, тогда как индекс Gensini и частота встречаемости fQRS были выше (для всех р<0,001). Более низкие уровни васпина и fQRS были связаны с госпитальной смертностью (p<0,001 и p=0,02 соответственно). Логистический регрессионный анализ показал, что мужской пол, сахарный диабет 2 типа, курение, семейный анамнез, более низкая ФВ ЛЖ, низкая концентрация васпина и наличие fQRS были определены как независимые факторы риска анатомически значимого атеросклероза (p=0,001). Авторы сделали вывод, что низкий уровень васпина и наличие fQRS оказались новыми независимыми факторами риска анатомически значимого атеросклероза КА и предикторами смертности [40].

Х. Zhou et al. [41] изучали прогностическое значение васпина в сыворотке крови у 1036 человек с ОИМ. Низкий уровень васпина был ценным предиктором госпитализации по поводу СН (отношение рисков (ОР) 0,58; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,37–0,89; р=0,005) и рецидива ОИМ (ОР 0,72; 95% ДИ 0,53–0,95; р=0,036) после поправки на обычные сердечно-сосудистые факторы риска [41].

Целью исследования D. Yu et al. [42] было оценить, связаны ли концентрации васпина, апелина и висфатина с риском инсульта. В исследование было включено 235 пациентов с инсультом (156 — с ишемическим инсультом и 79 — с геморрагическим инсультом) и 235 здоровых добровольцев. Обнаружена статистически значимая разница в средних уровнях васпина, апелина и висфатина в сыворотке крови между пациентами, перенесшими инсульт, и контрольной группой (васпин: 1,50 нг/мл против 1,07 нг/мл; апелин: 1,56 пг/мл против 1,32 пг/мл; висфатин: 23,40 нг/мл против 19,65 нг/мл; для всех значений p<0,001). Множественный логистический регрессионный анализ показал, что уровни васпина и висфатина в сыворотке крови были обратно связаны с повышенным риском инсульта, а отношение шансов (OШ) в самом высоком терциле составило 2,25 (95% ДИ 1,38–3,67; p для тренда <0,001) для васпина и 2,56 (95% ДИ 1,46–4,47; p для тренда <0,001) для висфатина соответственно, по сравнению с самым низким терцилем. Более высокие уровни апелина были незначительно связаны с более низким риском инсульта (p для тренда 0,060). Таким образом, данное исследование показало, что более высокие уровни васпина, апелина и висфатина могут быть связаны с повышенным риском инсульта. Однако для подтверждения этой связи необходимо провести проспективные когортные исследования [42].

N. Kadoglou et al. [43] оценивали адипокины при доклиническом атеросклерозе СА и влияние терапии статинами на их уровни. Пациентам 1-й группы (n=84) с доклиническим атеросклерозом СА, ранее не принимавшим статины, и c повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) (>130 мг/дл) назначили аторвастатин (от 10 до 80 мг в день). Группу контроля составили здоровые добровольцы (n=46), сопоставимые по возрасту и полу, без хронических заболеваний (2-я группа). В начале исследования пациенты 1-й группы показали более низкие уровни оментина-1 и васпина в сыворотке крови по сравнению с обследованными из 2-й группы (p≤0,001). Кроме того, уровни оментина-1 показали независимую связь с ХС ЛПНП; уровни васпина были независимо связаны с вчСРБ и наличием атеросклероза СА (p<0,05). В 1-й группе 12-месячная терапия аторвастатином достоверно повышала концентрацию оментина-1 (с 202,79±91,41 до 262,56±101 нг/мл, p<0,001) и васпина (с 1,29±0,51 до 1,70±0,5 нг/мл), р=0,002). Согласно данным стандартного множественного регрессионного анализа наличие каротидного атеросклероза было связано с исходным уровнем васпина (β=-0,232, p<0,001), в то время как вызванное аторвастатином повышение уровня васпина было независимо связано со снижением концентрации вчСРБ (β=-0,198, p=0,045). Таким образом, низкие уровни оментина-1 и васпина в сыворотке крови связаны с доклиническим атеросклерозом СА; прием аторвастатина значительно повышал активность обоих адипокинов [43].

Цель исследования Н. Al-Kuraishy et al. [44] состояла в том, чтобы определить эффекты модуляции розувастатина на уровни васпина в сыворотке крови у пациентов с ОКС и ожирением 1-й степени. В исследование было включено 70 пациентов с ОКС, ранее получавших розувастатин (1-я группа), и 40 пациентов с ИБС, не получавших лечение розувастатином (2-я группа, контрольная). Уровни васпина в сыворотке крови были выше у пациентов 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й группы (p<0,01) [44].

Заключение

Высокие технологии современного мира позволяют идентифицировать новые биологические маркеры, что делает целесообразным создание мультибиомаркерной модели диагностики и прогнозирования течения кардиоваскулярной патологии. Безусловно, это потребует совершенствования биоинформационных технологий, необходимых для анализа большой базы данных. В представленном обзоре обозначена потенциально важная диагностическая и прогностическая значимость оценки васпина. Прежде всего, необходимо отметить роль васпина в возможности компенсации метаболических дисфункций, по всей видимости, за счет повышения толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину. Кроме того, важными биологическими свойствами васпина, которые следует отметить, являются возможность подавления им генерации свободных радикалов, снижение пролиферации интимы и нестабильности атеросклеротической бляшки. Васпин улучшает липидный профиль, снижая уровень свободных жирных кислот и триглицеридов. Все это предопределяет возможности васпина как диагностического и прогностического маркера при атеросклерозе, ИБС, инсульте и даже как вероятного маркера эффективности гиполипидемической терапии. Ожидается, что дальнейшие научно-клинические исследования продемонстрируют возможность использования васпина в качестве дополнительного лабораторного инструмента диагностики и оценки прогноза у пациентов кардиологического профиля.