Невропатические болевые синдромы у больных с рассеянным склерозом: патогенез, диагностика, тактика ведения пациентов | Киселев Д.В., Спирин Н.Н., Баранова Н.С., Карпова М.С.

Введение

По данным эпидемиологических исследований, у 29–86% больных с рассеянным склерозом (РС) наблюдаются различные по локализации и механизмам развития болевые синдромы (БС) [1]. Многие из них патогенетически связаны с демиелинизирующим процессом в центральной нервной системе (ЦНС) и потому встречаются при РС закономерно чаще, чем в популяции, оказывая крайне негативное влияние на качество жизни пациентов: в 44% случаев боли значительно нарушают повседневную активность, а для 12% — становятся наиболее тягостным из всех симптомов заболевания, при этом 68% пациентов с РС и БС остаются не удовлетворены получаемой анальгетической терапией [2, 3]. Особое внимание клиницистов привлекают невропатические БС (НБС), в наибольшей степени дезадаптирующие больных с РС, лечение которых представляет трудную терапевтическую задачу [4]. Невропатическими называются боли, «вызванные заболеванием или повреждением соматосенсорной нервной системы» [5]. При РС НБС развиваются вследствие формирования очагов демиелинизации в ЦНС и являются столь же закономерными клиническими проявлениями РС, как, например, парезы или нарушения чувствительности. Диагностика НБС основывается, главным образом, на клинических данных [6]; сложность состоит в том, что и описание болей, и диагностическая значимость нарушений чувствительности, выявляемых при осмотре, могут в значительной степени зависеть от выраженности эмоциональных и когнитивных нарушений, нередко присутствующих у пациентов с РС. Облегчить выявление НБС позволяет использование специальных опросников и шкал: DN4 (Douleur Neuropathique 4 — Диагностический опросник невропатической боли), РainDETECT, LANSS (Leeds Assesment of Neuropathic Symptoms and Signs — Лидская шкала оценки невропатических симптомов и признаков) и др.

Дополнительные методы обследования (МРТ, электронейромиография и др.) играют важную роль в подтверждении органического поражения нервной системы, но не позволяют верифицировать невропатический характер боли [6].

Для пациентов с РС характерны, главным образом, центральные НБС (ЦНБС), обусловленные очаговым поражением ЦНС и выявляющиеся у 14–64% пациентов; периферические НБС диагностируются лишь в 2–2,4% случаев [7, 8].

Характерными клиническими особенностями ЦНБС, вне зависимости от их вида и генеза, являются: «жгучий», «стреляющий», «электрический» характер; наличие в области локализации боли гипестезии, выявляемой при осмотре; усиление болей под действием температурных факторов, физических и умственных нагрузок; высокая частота коморбидных расстройств (тревоги, депрессии, инсомний); как правило, хронический характер болей и выраженное негативное влияние на качество жизни пациентов. При ЦНБС малоэффективны традиционные анальгетики (НПВП), а наиболее выраженным анальгетическим действием обладают антиконвульсанты, антидепрессанты и опиоидные анальгетики (ОА) [6, 9, 10].

У пациентов с РС ЦНБС нередко наблюдаются уже в дебюте заболевания, при этом они могут развиваться как непосредственно в периоды обострений, так и спустя недели и даже месяцы [7]. Поскольку НБС являются следствием повреждений нервной системы, в ведении пациентов с НБС большое значение придается патогенетической терапии основного заболевания [6]. Вероятно, и у пациентов с РС своевременность и адекватность пульс-терапии глюкокортикоидами, а возможно, и терапии препаратами, изменяющими течение РС, могут в значительной степени определять как риск развития, так и течение ЦНБС.

У пациентов с РС выделяют три основных вида ЦНБС:

постоянные боли в конечностях;

тригеминальную невралгию;

феномен Лермитта.

Кроме того, к смешанным БС, патогенез которых имеет и невропатическую, и ноцицептивную составляющие, относятся болезненные тонические спазмы [11].

Постоянные боли в конечностях

Постоянные боли в конечностях (ПБК) — наиболее частый вариант ЦНБС при РС; на протяжении жизни они развиваются у 12–28% пациентов и представляют собой «постоянные жгучие боли в конечностях, преимущественно в стопах» [12]. ПБК чаще наблюдаются при первично-прогрессирующем и прогрессирующем с обострениями течении РС и ассоциируются с более выраженной инвалидизацией больных [12, 13].

Наиболее часто пациенты описывают ПБК как «жжение», реже — как «болезненное ощущение холода», «покалывание», «зуд и онемение»; характерно одновременное присутствие у одного больного нескольких дескрипторов. При осмотре выявляются нарушения поверхностной чувствительности в зонах локализации боли, а на МРТ — очаги демиелинизации в шейном и грудном отделах спинного мозга [7, 8, 14].

В основе развития ПБК лежит механизм деафферентации (прерывание импульсации от периферических тканей к ЦНС), обусловленной поражением восходящих ноцицептивных спиноталамокортикальных трактов. Деафферентация приводит к формированию центральной сенситизации (патологической активности ноцицептивных нейронов ЦНС), определяющей характер и стойкость болевых ощущений [8, 15].

Своеобразная локализация ПБК (двусторонние, преимущественно дистальные боли в ногах) обусловлена особенностями расположения очагов демиелинизации в ЦНС, в наибольшей степени повреждающих волокна спиноталамических и таламокортикальных трактов, несущих афферентную импульсацию от голеней и стоп [16].

Очевидно, что термин «постоянные боли в конечностях» несколько условен. Деафферентационные ЦНБС при РС могут возникать в любой части тела, в зависимости от локализации бляшек в ЦНС, и потому многими авторами используется термин «центральные невропатические боли в конечностях и в области туловища». В одном из наиболее масштабных исследований у пациентов с РС и ЦНБС у 74,5% пациентов наблюдались боли в ногах, у 64,4% — в руках, у 43,3% — по гемитипу, у 34,4% — в области туловища, а у 89% пациентов определялись три и более локализации боли одновременно [8].

Рандомизированные исследования по лечению ПБК у пациентов с РС крайне немногочисленны и в основном касаются успешного опыта применения каннабиноидов [17, 18] и леветирацетама [19]. В связи с этим большинство современных рекомендаций по терапии ПБК при РС базируются на общепринятых подходах к лечению ЦНБ; в частности, предлагается использование антиконвульсантов (прегабалина, габапентина, карбамазепина, ламотриджина), антидепрессантов, прежде всего трициклических, каннабиноидов, ОА, а также немедикаментозных методов лечения (психотерапии, чрескожной электронейростимуляции (ЧЭНС) и функциональной нейрохирургии — SCS (Spinal cord stimulation — хроническая электростимуляция спинного мозга) [6, 20, 21].

Тригеминальная невралгия

В современной классификации орофациальных болей тригеминальная невралгия (ТН), связанная с РС, определена как вторичная (вызванная основным заболеванием) и выделена в отдельную рубрику [22]. Следует отметить, что РС, при котором ТН выявляется у 1,9–4,9% пациентов, становится наиболее частой причиной вторичной ТН [23].

Как и при классической ТН, развивающейся вследствие нейроваскулярного конфликта, клиническая картина ТН при РС соответствует следующим критериям [22]:

A. Рецидивирующие пароксизмы односторонней лицевой боли в области иннервации одной или нескольких ветвей тройничного нерва без иррадиации за ее пределы, отвечающие критериям В и С.

B. Боль имеет все нижеследующие характеристики:

длительность приступа от нескольких секунд до 2 мин;

высокая интенсивность;

подобная «удару током», простреливающая, колющая или острая.

C. Провоцируется воздействием на триггерные точки.

D. Не соответствует другому диагнозу, приведенному в Международной классификации головной боли (МКГБ-3) или Международной классификации орофациальных болей.

У женщин ТН при РС, так же как и классическая ТН, наблюдается чаще, чем у мужчин, а с правой стороны чаще, чем с левой [23]. Частота приступов варьирует от одного до 50 и более в течение суток. У ряда пациентов, наряду с типичными пароксизмами, в межприступный период могут наблюдаться постоянные умеренные «тупые», «жгучие», «щиплющие» боли той же локализации [23, 24].

К особенностям клинической картины ТН при РС, в отличие от классической ТН, относятся более ранний дебют (чаще в возрасте 40–50 лет), возможное изолированное вовлечение 1-й ветви (хотя в 90% случаев вовлекаются 2-я и/или 3-я ветви), значительно более частая (у 18% пациентов) билатеральная локализация боли [12, 23, 24]. Важным клиническим индикатором вторичного характера ТН считается наличие тригеминального сенсорного дефицита, при этом его отсутствие не исключает развития ТН на фоне РС [25].

Согласно современным представлениям в патогенезе ТН при РС могут принимать участие два основных механизма: первичная демиелинизация корешка, связанная с формированием понтинной бляшки в области между зоной входа корешка нерва и его ядром, и вторичная демиелинизация, обусловленная нейроваскулярным конфликтом (компрессией корешка артерией); эти механизмы могут присутствовать как по отдельности, так и в сочетании, взаимно потенцируя друг друга [26].

В результате локальной демиелинизации и деполяризации мембран аксонов корешка формируются очаги спонтанной эктопической активности [27], способной в свою очередь приводить к развитию центральной сенситизации нейронов n. tractus spinalis тройничного нерва и вышележащих отделов ЦНС [28].

Для объективизации повреждения путей тройничного нерва при РС используются нейровизуализационные и нейрофизиологические методы. Необходимо подчеркнуть, что в соответствии с современными критериями диагностики ТН, связанной с РС, наряду с наличием типичных болевых пароксизмов и диагностированного у пациента РС, необходимо выявление очагов демиелинизации в вентролатеральных отделах моста (в зоне входа корешка тройничного нерва) по данным МРТ либо признаков повреждения проводящих путей тройничного нерва по результатам исследований мигательного рефлекса или тригеминальных вызванных потенциалов [22].

Для выявления нейроваскулярного конфликта при планировании операции микроваскулярной декомпрессии традиционно используется МРТ с Т2-взвешенными изображениями в режимах FIESTA и 3D-T2-FSE, обеспечивающих хорошую визуализацию не только нерва, но и кровеносных сосудов [29, 30].

Рандомизированные исследования по медикаментозной терапии ТН у пациентов с РС отсутствуют. Лишь в отдельных небольших открытых исследованиях продемонстрирована эффективность карбамазепина, ламотриджина, габапентина, топирамата, мизопростола [23]. В связи с этим у пациентов с РС и ТН в качестве терапии первой линии рекомендуется применение карбамазепина и окскарбазепина, эффективность которых у пациентов с классической ТН подтверждается данными рандомизированных исследований и большим опытом применения в клинической практике [20, 25]. Однако частые побочные эффекты (ПЭ) данной терапии (сонливость, головокружения, нарушения равновесия, мышечная слабость) значительно ограничивают возможность использования эффективных дозировок у пациентов с РС, а у ряда больных могут имитировать клиническую картину обострения, приводя к диагностическим ошибкам вплоть до назначения пульс-терапии глюкокортикоидами [31]. При плохой переносимости карбамазепина и окскарбазепина возможно применение в комбинации с ними или в монотерапии других антиконвульсантов (прегабалина, ламотриджина, топирамата), а также баклофена [32]. У пациентов с РС и ТН, резистентной к лечению антиконвульсантами, может оказаться эффективной терапия мизопростолом (простагландином Е-1) [33]. У пациентов с ТН, испытывающих, наряду с пароксизмами, постоянные боли в межприступный период, результаты стандартной терапии карбамазепином/окскарбазепином значительно хуже, чем при типичной клинической картине [32]. У данной категории больных может быть оправдано применение комбинаций карбамазепина/окскарбазепина с препаратами, подавляющими центральную сенситизацию (габапентиноиды и антидепрессанты) [32].

Опыт успешного применения у пациентов с классической ТН ботулинотерапии [34] и транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС) [35] позволяет рассматривать эти методы как потенциально эффективные и у пациентов с РС и ТН.

Результаты исследований, указывающие на более низкую эффективность нейрохирургических вмешательств при ТН на фоне РС по сравнению с классической ТН, обусловливают современный подход к нейрохирургическим вмешательствам как к методам резерва у пациентов с РС и фармакорезистентной ТН [23].

Феномен Лермитта

Феномен Лермитта (ФЛ) описывается пациентами как кратковременные ощущения «прохождения электрического тока», «покалывания иголками», «вибрации», распространяющиеся сверху вниз вдоль позвоночника и/или конечностей, и возникающие при сгибании (реже — при разгибании) шеи [36]. Распространенность ФЛ при РС составляет от 9% до 41% [8].

Патогенез ФЛ при РС связан с формированием бляшек в задних канатиках спинного мозга на шейном уровне, вследствие чего, особенно в острую стадию, возникают участки деполяризации и гипервозбудимости мембран аксонов. Эти участки служат источниками патологической эктопической импульсации, вызывающей пароксизмальные болевые ощущения. Несмотря на установленные ассоциации ФЛ с выявлением на МРТ очагов на шейном уровне и результатами исследования соматосенсорных вызванных потенциалов, считается, что дополнительных методов исследования, позволяющих верифицировать ФЛ у пациентов с РС, не существует, а его диагностика основывается на клинической симптоматике [37, 38].

Необходимо учитывать, что ФЛ не специфичен для РС и его появление в дебюте заболевания требует проведения дифференциального диагноза с другими патологическими процессами на шейном уровне: оптикомиелитом, миелопатиями вертеброгенного, опухолевого генеза, поперечным инфекционным миелитом, сирингомиелией, опоясывающим герпесом, паразитарными инвазиями [39].

Неприятные ощущения при ФЛ, как правило, умеренно выражены, далеко не всегда воспринимаются пациентами как боль и обычно спонтанно регрессируют через несколько недель после появления. Лишь в редких случаях пациенты испытывают интенсивные болевые ощущения, вызывающие значительный дискомфорт [12]. Для лечения ФЛ, как правило, используются антиконвульсанты (карбамазепин, окскарбазепин, габапентин) [11, 40]. В отдельных исследованиях у пациентов с РС наблюдался регресс ФЛ на фоне внутривенного введения лидокаина [41], воздействия слабых электромагнитных полей [42] и применения методов функциональной нейрохирургии (SCS) [43].

Болезненные тонические спазмы

Болезненные тонические спазмы (БТС) описываются как повторяющиеся, преходящие, стереотипные, непроизвольные, одно- или двусторонние болезненные сокращения мышц лица, конечностей, способные распространяться на соседние участки тела. Пароксизмы обычно длятся менее двух минут, возникают до нескольких раз в сутки и могут наблюдаться на протяжении недель или месяцев, после чего спонтанно прекращаются. БТС могут возникать без видимой причины, в том числе во время сна, или провоцироваться прикосновениями, отдельными движениями, физической нагрузкой, гипервентиляцией, эмоциональными реакциями [44, 45].

Распространенность БТС при РС оценивается от 6% до 11%; они чаще встречаются при первично- и вторично-прогрессирующе течении РС, у пациентов более старшего возраста, при длительном течении заболевания и выраженной инвалидизации [12, 46].

По своему патогенезу БТС относятся к смешанным БС, развитие которых при РС обусловлено очаговым поражением пирамидных путей с формированием феноменов эфаптической передачи импульсов и спонтанной эктопической активности. Следствием нисходящей патологической импульсации является мышечный спазм с развитием ишемии мышц и появлением ноцицептивной «ишемической» боли, регрессирующей после спонтанного прекращения спазма и восстановления нормального кровоснабжения мышц [11, 13, 45].

Вероятно, активное воспаление в области бляшек способствует формированию БТС, в связи с чем БТС могут рассматриваться в качестве признака активности демиелинизирующего процесса. Очевидно, что БТС, возникающие в дебюте РС, имеют наибольшую диагностическую ценность и в то же время наиболее сложны для распознавания в качестве симптома РС. Диагноз БТС ставится клинически, но для исключения эпилептической природы пароксизмов рекомендуется проведение электроэнцефалографии, в особенности при наличии неприятных сенсорных ощущений по типу ауры, предшествующих приступам БТС [44, 46].

В лечении БТС у пациентов с РС наиболее эффективным, исследованным и широко используемым препаратом является карбамазепин [11, 44]; есть ограниченные данные об успешном применении других антиконвульсантов (тиагабина, препаратов вальпроевой кислоты) [47, 48], лидокаина (внутривенно) и мексилетина [41]; высокой эффективностью обладают каннабиноиды, способные влиять и на невропатические, и на ноцицептивные механизмы БТС [11, 18].

Тактика лечения ЦНБС у пациентов с РС

Несмотря на клиническое и патогенетическое разно-образие НБС, существуют общие рекомендации по ведению пациентов с НБС [6, 15, 49], которые могут быть адаптированы и к пациентам с РС и ЦНБС (прежде всего, с ПБК). Главным образом они касаются применения антидепрессантов и антиконвульсантов, широко используемых при лечении ЦНБС и имеющих наибольшую доказательную базу. Основные рекомендации приведены ниже с некоторыми комментариями.

До начала лечения следует учесть ряд принципиальных моментов: Выбор средств симптоматической терапии для лечения отдельных НБС должен основываться на существующих клинических рекомендациях. Необходимо иметь в виду, что далеко не для всех антиконвульсантов и антидепрессантов НБС являются официально зарегистрированным показанием.

Наличие перечня противопоказаний, сравнительно высокая частота ПЯ при назначении антидепрессантов и антиконвульсантов, а также значительная длительность лечения придают аспектам безопасности терапии НБС первостепенную важность. Обязательной является оценка возраста и соматического статуса пациентов (сопутствующей кардиоваскулярной патологии, нарушений функции печени, почек и др.), а также принимаемых препаратов с анализом риска возникновения ПЯ терапии и межлекарственных взаимодействий.

У пациентов с НБС необходимо раннее выявление тревоги, депрессии, нарушений сна, способствующих усилению НБС, их хронизации, резистентности к терапии. Целенаправленная коррекция этих коморбидных состояний позволяет значительно повысить эффективность лечения НБС. В этой связи предпочтителен выбор в качестве препаратов стартовой терапии у пациентов с НБС и депрессией — антидепрессантов, а при наличии тревоги и нарушений сна — антиконвульсантов (габапентиноидов).

При хронических НБС адекватной целью лечения является не быстрое и полное купирование БС (как правило, при НБС это невозможно), а постепенное уменьшение боли, сопровождающееся повышением качества жизни пациентов. При этом прогнозировать эффективность терапии НБС у конкретного больного чрезвычайно трудно; хорошим результатом считается снижение интенсивности боли на 30–50% по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) [6]. Помимо лимитированности и отсроченности анальгетического эффекта, серьезной проблемой применения антиконвульсантов и антидепрессантов являются частые ПЭ (седация, головокружение, атаксия и др.), которые могут возникать уже на этапе титрации дозы и нередко приводят к прекращению приема препаратов больными. Ключевое значение для повышения приверженности лечению может иметь беседа врача с пациентом с целью формирования реалистичных ожиданий от терапии и обсуждения таких принципиальных ее моментов, как постепенное нарастание анальгетического эффекта, возможность развития ПЭ, необходимость титрации дозы и длительного, непрерывного приема препаратов.

Множественность и индивидуальная вариативность патогенетических механизмов НБС обусловливают необходимость комплексного персонифицированного подхода к их лечению. Важным его аспектом является использование, наряду с лекарственной терапией, немедикаментозных методов лечения: психотерапии, физиотерапии (ЧЭНС, ТКМС и др.), рефлексотерапии, лечебной физкультуры. Несмотря на ограниченность данных рандомизированных исследований, большой опыт клинического применения и благоприятные профили безопасности позволяют рекомендовать эти методы для применения у пациентов с НБС.

В процессе лечения рекомендуется соблюдать следующие правила:

Для уменьшения выраженности ПЭ и улучшения переносимости терапии суточные дозы препаратов необходимо увеличивать постепенно (титровать), начиная с минимальных, согласно инструкциям по применению; у пожилых и ослабленных пациентов, при индивидуальной плохой переносимости лечения оправданы более медленные темпы титрации, использование более низких разовых и суточных доз.

Рекомендуется отдавать предпочтение монотерапии; в то же время при ее недостаточной эффективности возможно проведение рациональной комбинированной терапии препаратами с различными механизмами действия. Считается, что можно обоснованно судить об эффективности/неэффективности у конкретного пациента монотерапии препаратом при условии его применения в максимальной дозе, обеспечивающей удовлетворительную переносимость, на протяжении как минимум двух недель. При отсутствии значимого эффекта (уменьшение боли по ВАШ ≤30% от исходной) либо при плохой переносимости следует переключиться на монотерапию другим препаратом первого ряда [6]. Если же достигнутый эффект значим, но недостаточен, в дополнение к препарату стартовой терапии (например, антиконвульсанту) может быть добавлен препарат первого ряда из другой группы (например, антидепрессант). При неэффективности или плохой переносимости препаратов первого ряда могут быть назначены препараты второго ряда — ОА. Допускается одновременное назначение ОА и антиконвульсантов; использование комбинаций ОА с антидепрессантами (в особенности — трициклическими) нежелательно из-за риска развития серьезных ПЭ.

С первого дня терапии необходимо планировать повторные визиты пациентов с кратностью 3–7 дней на этапе титрации дозы и 2–4 нед. в процессе лечения. Такой подход позволяет врачу на промежуточных этапах оценивать эффективность терапии (уменьшение выраженности БС, эмоциональных, инсомнических нарушений), ее переносимость, отслеживать и предотвращать отдаленные ПЭ (например, кардио-, гепатотоксичность и др.). Кроме того, плановые посещения имеют огромное значение для психологической поддержки больных и повышения их приверженности проводимой терапии.

Вопрос длительности терапии НБС является одним из наиболее сложных. Очевидно, что «стандартных курсов» лечения НБС не существует. Длительность терапии индивидуальна и определяется достижением эффекта, удовлетворяющего врача и пациента. Для этого могут потребоваться недели и месяцы приема препаратов, притом что в большинстве случаев полного регресса боли достичь не удается. Важно избежать одномоментной отмены терапии непосредственно после достижения приемлемого результата. Решение о медленном и постепенном снижении эффективной дозы до поддерживающей (в редких случаях — до полной отмены) должно приниматься при наличии стойкого анальгетического эффекта в течение продолжительного времени (обычно не менее трех месяцев). У ряда пациентов даже постепенная отмена терапии может приводить к нарастанию интенсивности НБС до первоначального уровня, в этом случае необходим возврат к длительному приему препарата в эффективной суточной дозе.

Даже полное соблюдение всех существующих рекомендаций по лечению НБС не дает гарантий достижения эффекта. В случаях НБС, резистентных к стандартной терапии, рекомендуется своевременное направление пациентов в специализированные противоболевые центры для решения вопросов об использовании препаратов третьего ряда, нейрохирургических методов лечения, мультидисциплинарных персонифицированных программ. В то же время, по нашим наблюдениям, у отдельных пациентов с РС даже с тяжелыми, хроническими НБС, плохо поддающимися терапии, может наступать спонтанный стойкий регресс болей, механизмы которого требуют отдельного изучения.

Заключение

Хронический характер ЦНБС, их тесная связь с эмоциональными нарушениями, неоптимальные эффективность и переносимость лекарственных препаратов, ограниченные данные рандомизированных исследований и недостаточная разработанность терапевтических стратегий делают лечение ЦНБС у пациентов с РС чрезвычайно сложной задачей. В этих условиях большое значение могут иметь профессиональный уровень и клинический опыт лечащих врачей, их способность выявлять ЦНБС на ранних этапах и адаптировать существующие принципы лечения к конкретным пациентам. Очевидна необходимость проведения дальнейших исследований, результаты которых позволят сделать существующие подходы в лечении ЦНБС у пациентов с РС более обоснованными и детализированными.

Сведения об авторах:

Киселев Дмитрий Владимирович — к.м.н., доцент кафед-ры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России; 150000, Россия, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5; ORCID iD 0000-0002-7007-2419.

Спирин Николай Николаевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России; 150000, Россия, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5; ORCID iD 0000-0001-9078-589X.

Баранова Наталия Сергеевна — д.м.н., профессор кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России; 150000, Россия, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5; ORCID iD 0000-0003-1745-5354.

Карпова Марина Сергеевна — врач-невролог ГБКУЗ ЯО «ЦГБ»; 150040, Россия, г. Ярославль, пр-т Октября, д. 52.

Контактная информация: Киселев Дмитрий Владимирович, e-mail: dkiselev74@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 11.07.2022.

Поступила после рецензирования 03.08.2022.

Принята в печать 26.08.2022.

About the authors:

Dmitry V. Kiselev — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Nervous Diseases with Medical Genetics and Neurosurgery, Yaroslavl State Medical University; 5, Revolutsionnaya str., Yaroslavl, 150000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7007-2419.

Nikolay N. Spirin — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Nervous Diseases with Medical Genetics and Neurosurgery; Yaroslavl State Medical University; 5, Revolutsionnaya str., Yaroslavl, 150000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9078-589X.

Natalia S. Baranova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Nervous Diseases with Medical Genetics and Neurosurgery, Yaroslavl State Medical University; 5, Revolutsionnaya str., Yaroslavl, 150000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1745-5354.

Marina S. Karpova — neurologist, Central City Hospital; 52, October Ave, Yaroslavl, 150040, Russian Federation.

Contact information: Dmitry V. Kiselev, e-mail: dkiselev74@yandex.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 11.07.2022.

Revised 03.08.2022.

Accepted 26.08.2022.