Хронический тубулоинтерстициальный нефрит: распространенность, факторы риска и диагностика | Муркамилов И.Т., Фомин В.В., Сабиров И.С., Юсупов Ф.А.

Введение

Увеличение продолжительности жизни и численности населения во всем мире связано с ростом потребления лекарственных средств (ЛС). Следовательно, повсеместно наблюдается увеличение спроса на ЛС [1] и их использования. Ежегодный прирост мирового фармацевтического рынка в предыдущие годы составлял не менее 3–4%, вследствие чего объем мирового фармацевтического рынка в 2016 г. достиг приблизительно 1,1 трлн долларов США [1]. В особенности растет спрос на новые антибактериальные ЛС, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [2]. Динамическое развитие фармацевтической индустрии и широкое применение ЛС сопровождаются увеличением частоты возникновения осложнений [3], в число которых входит хронический тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН). В Кыргызской Республике целенаправленные исследования нефротоксичности ЛС не проводились. В других странах СНГ проблемы хронического ТИН активно изучаются, увеличивается количество описаний отдельных клинических наблюдений.

По современным представлениям, в основе хронического ТИН лежат неспецифические, неинфекционные изменения межуточной части почечной ткани с поражением канальцевого аппарата, а также сосудов стромы почек [4, 5]. Вне зависимости от этиологии хронический ТИН характеризуется нарушением, прежде всего, концентрационной функции почек с последующим присоединением нарушений фильтрационной способности. При ТИН патологическое изменение клубочкового аппарата почек наблюдается, но всегда носит вторичный характер [6].

Распространенность ТИН

Истинная распространенность хронического ТИН неизвестна в связи с разнообразием и постоянным расширением этиологических факторов, гетерогенностью и скудностью клинических проявлений [7]. По сообщениям Научного общества нефрологов России, ТИН страдают 1,7% пациентов, у которых ежегодно возникает необходимость в проведении программного гемодиализа [8]. Среди лиц женского пола превалирует хронический ТИН, вызванный приемом анальгетиков, и ТИН, ассоциированный с увеитом [6, 8]. По данным отдельных сообщений, хронический ТИН составляет 20–40% всех случаев терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) и в 10–25% становится причиной острого повреждения почек (ОПП) [9]. Между тем, по некоторым данным, более чем в 30% случаев ТИН клинически не диагностируется, а выявляется только в ходе морфологического исследования тканей почки [10]. У лиц старше 65 лет заболеваемость хроническим ТИН значительно выше показателей в общей популяции и составляет 2,4% [8]. Распространенность ТИН у людей более старших возрастных групп может оказаться еще больше, так как у этой категории чаще отмечаются коморбидная патология, полифармакотерапия, длительный и бесконтрольный прием ЛС, а также возрастные инволютивные изменения в почках.

По результатам генетических исследований, опубликованных B.L. Freedman et al. [11], более высокие показатели распространенности поражения почек в результате воздействия ЛС отмечались у пациентов африканского происхождения. По мнению авторов, более высокая восприимчивость почки к НПВП связана с активностью аполипопротеина 1 [11]. Повышенная частота развития почечных заболеваний, вызванная применением растительных ЛС, среди пациентов африканского происхождения отмечена и в исследовании S. Kadiri et al. [12]. В структуре причин, приводящих к ТИН, ведущее место отводится НПВП [13]. Наиболее часто пациенты используют парацетамол и ибупрофен [14]. Негативными лекарственно-индуцированными факторами с поражением канальцевого эпителия являются не только концентрация ЛС в моче, но и непосредственная чувствительность почечной ткани к ЛС [8, 15, 16].

Классификация ТИН

Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра рубрика N10–N16 называется «Тубулоинтерстициальные болезни почек», в частности N11 — «Хронический тубулоинтерстициальный нефрит».

В клинической практике хронические ТИН обычно подраделяются [17, 18]:

По варианту:

• лекарственный (аллергический и токсический);

• метаболический;

• токсический;

• аутоиммунный;

• инфекционный;

• наследственный;

• идиопатический.

По этиологическому фактору:

• токсико-аллергический;

• дисметаболический;

• поствирусный;

• паразитарный;

• на фоне аномалии развития структур почек;

• циркуляторный (изменения интерстиция у больных артериальной гипертензией).

По патогенезу:

• с гуморально-иммунным механизмом поражения почек;

• с клеточными иммунными реакциями, вызванными аутологическими и экзогенными факторами.

• По течению:

• острый;

• хронический.

В настоящее время классификация ТИН дополняется [19, 20].

Факторы риска ТИН

В развитии и прогрессировании ТИН важная роль отводится почечным (местным) факторам, возрасту, полу и преморбидному фону [8]. Почечный кровоток, на который в нормальных условиях приходится примерно четверть сердечного выброса, достигает 1,2 л/мин, суточный кровоток через почки достигает 1700 л. Причем именно в корковом слое почечной ткани выявляются максимальные величины ренального кровотока [21]. В связи с тем, что интенсивность кровоснабжения почечной ткани превышает данный параметр других органов в 50 и более раз, разумно предположить высокие концентрации в почках любых веществ, в том числе ЛС, что определяет величину скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [21]. В ходе канальцевого транспорта ЛС отделяются от белка, из-за чего эпителий канальцев подвергается сильному ятрогенному воздействию [8]. Вместе с тем почки очень чувствительны к различным токсинам. Как отмечают исследователи [8], относительно малое кровоснабжение тканей в тубулоинтерстициальной зоне почек обусловливает риск ишемии с последующим развитием дистрофических и фибротических изменений. Вместе с тем эпителиальные клетки проксимального и дистального отделов канальцев имеют выраженную способность активной секреции многих веществ, в том числе и нефротоксичных [8, 21]. С другой стороны, некоторые вещества, попадающие в почки, не фильтруются клубочками, но они секретируются канальцами. В ряде публикаций [22] отмечается, что с возрастом уменьшается количество нефронов и разрастание соединительной ткани, что после сорокалетнего возраста сопровождается ежегодным снижением СКФ на 0,75–1,0 мл/мин. Т.П. Денисова и соавт. [22] отмечают, что в каждое последующее десятилетие число нефронов уменьшается примерно на 10 % и к 70 годам жизни склеротическим изменениям подвергаются до 30 % нефронов. Именно данным фактом объясняется снижение на 40% эффективного почечного кровотока. Более выраженные изменения данного параметра происходят в корковом слое почек в пожилом и старческом возрасте, причем инволютивные изменения медулярного кровотока характеризуются снижением лишь на 15% [21, 23]. Указанные возрастные изменения почечной ткани приводят к замедлению СКФ, которая, как правило, не превышает 60–65 мл/мин. С.И. Рябов и соавт. [21] отмечают, что у лиц старших возрастных групп происходит пространственное разобщение канальцевого аппарата и перитубулярных капилляров за счет накопления коллагеновой ткани в интерстициальной части почечной ткани. По мнению Т.П. Денисовой и соавт. [22], развитие артериолосклероза и дистрофии канальцев с разрастанием фиброзной ткани в интерстиции почек приводит к увеличению почечного сосудистого сопротивления. X. Zhou et al. [23] сообщили, что у лиц пожилого и старческого возраста нарушение функции канальцевого транспорта проявляется снижением реабсорбции глюкозы и общей экскреции кислот, что может привести к изменению кислотно-щелочного равновесия с тенденцией к развитию у них ацидоза. Важным фактором является также увеличивающаяся с возрастом частота коморбидных патологий, требующих приема нескольких препаратов [24].

Пол как фактор риска ТИН

Разные сроки начала полового созревания отражаются на темпах увеличения размеров почек, однако с возрастом существенных различий в анатомо-физиологическом аспекте не наблюдается. Отдельные исследователи [25] отмечают, что значимых половых и билатеральных различий по количественным показателям почек (паренхима, клубочки, артерии) при аутопсии получено не было.

Известно, что мочеиспускательный канал у женщин значительно короче, и это приводит к более частому по сравнению с мужчинами инфицированию мочевыводящих путей. По данным R. Raz et al. [26], примерно 10–15% лиц женского пола старше 50 лет страдают от рецидивирующих форм воспалительных заболеваний уретры и мочевого пузыря. По мнению В.Н. Серова [27], перименопаузальный дефицит эстрогена может провоцировать развитие процессов атрофии во всех анатомических структурах женщины, что приводит не только к атрофическому вагиниту, но и к недержанию мочи. Кроме того, в условиях дефицита эстрогена снижение выработки молочной кислоты приводит к увеличению рН среды, в последующем влагалище колонизируется патогенными микроорганизмами, тем самым инфекция распространяется восходящим путем [27]. Поэтому у женщин, особенно старших возрастных групп, возникает необходимость интравагинального использования различных ЛС. Надо отметить, что у женщин мышечная масса и объем циркулирующей крови меньше, чем у мужчин. И.Е. Тареева в работе, посвященной тубулоинтерстициальным нефропатиям [28], еще в 1998 г. отмечала, что женщины болеют хроническим ТИН в несколько раз чаще мужчин за счет частого употребления анальгезирующих ЛС в период менструаций и при приступах мигрени. У женщин старше 40 лет в структуре хронического ТИН доминирует анальгетическая нефропатия, которая проявляется уменьшением относительной плотности мочи, умеренной протеинурией, полиурией, абактериальной лейкоцитурией и эритроцитурией. И.Е. Тареева [28] указала, что в основе анальгетической нефропатии лежит нарушение окислительных процессов в канальцевом эпителии канальцев, а также в межуточной ткани, что сопровождается подавлением синтеза протективных простагландинов (ПГ) и прямым токсическим действием ЛС на мозговой слой почечной ткани. H. Takeuchi et al. [29] сообщили, что анальгетики могут вызывать нарушения окислительных процессов в клеточных мембранах, приводящие к дефициту ферментов, чем и объясняются канальцевые повреждения. В результате этого происходит снижение почечного кровотока с развитием ишемических изменений в тубулоинтерстициальной ткани [8]. Длительный воспалительный процесс в тубулоинтерстициальной системе приводит к развитию фиброза, гиалиноза клубочков, кальцификации почечных сосочков и, как следствие, необратимому нарушению почечной функции, что сопровождается уменьшением размеров почек [30]. Наиболее частой причиной развития анальгетической нефропатии служат парацетамол, ацетилсалициловая кислота, фенацетин, пиразолон и др. [29]. Эта форма хронического ТИН в большинстве случаев диагностируется в стадии терминальной ХБП. По мнению И.Е. Тареевой [28], наиболее патогномоничный признак хронического ТИН — это кальцификация почечных сосочков (чувствительность 87% и специфичность 97%). Возможно также выявление уменьшения размеров почек, нечеткости и неровности их контуров при УЗИ.

Что касается мужчин и риска хронического ТИН, то следует подчеркнуть роль вредных привычек: курения, употребления насвая и биологически активных добавок (БАД). Известно, что курение широко распространено среди лиц мужского пола у жителей Центральной Азии по сравнению с другими регионами мира. Курение является основным модифицируемым фактором риска развития сердечно-сосудистых, респираторных, онкологических заболеваний, преждевременной инвалидности и смертности. Известно, что табакокурение оказывает негативное воздействие на почечную ткань за счет того, что в табаке обнаружено около 3 тыс. химических веществ, в то время как в табачном дыме — более 4 тыс., в том числе и алкалоидов (никотин, норникотин, котинин, анатабин и анабазин), алифатических углеводородов, и сотни изопреноидов, которые придают табаку специфический аромат. Кроме того, в табаке имеются также спирты, фенольные соединения, хлорогеминовая кислота, рутин, карбоновая кислота, несколько свободных аминокислот, а также широкий спектр токсичных металлов, включая ртуть, свинец, кадмий, хром и другие микроэлементы. Перечисленные компоненты табакокурения провоцируют развитие неспецифических изменений тубулоинтерстициальной ткани почек с повреждением эпителиальных барьеров канальцев за счет трансформирующего фактора роста β1, выработки воспалительных клеток, миофибробластов, а также клеток, ответственных за неоколлагенез. Никотин также способствует процессам эпителиально-мезенхимальной трансформации, увеличению концентрации фибронектина и α-актина гладкой мускулатуры в эпителии канальцев почек [31]. Представленные особенности развития ТИН позволили I. Arany et al. [32] выдвинуть гипотезу интенсификации течения хронического ТИН под влиянием курения. Подтверждением этому могут служить исследования [33], где курение табака является самостоятельным фактором риска развития терминальной ХБП. В последние годы особую популярность приобретают спортивные БАДы, реализуемые свободно в спортивных магазинах, содержащие в своем составе протеины, гейнеры, аминокислоты, креатин, витамины, минеральные вещества и другие ингредиенты, производимые в зарубежных странах, в основном в США [34]. В упомянутом исследовании отмечено, что в магазинах спортивного питания реализуется 845 разновидностей 33 торговых марок различных производителей [34]. Как в Российской Федерации, так и Кыргызстане пока нет нормативной базы регулирования в сфере оборота БАДов. В результате БАДы стали объектом бесконтрольной коммерческой деятельности с недобросовестной и агрессивной рекламой среди лиц молодого и среднего возраста. В систематическом обзоре исследований S. Gabardi et al. [35] проанализирована роль пищевых ингредиентов в возникновении дисфункции почек. Имеются сведения, что примерно 36% американцев используют различные БАДы. Представлено клиническое наблюдение развития ОПП у молодого мужчины, который принимал ежедневно БАД (креатин) с целью улучшения работоспособности [36], хотя при применении БАДа 90% его разрушается в почках и концентрация в моче может достигать 50% и больше в отличие от плазмы [37].

Преморбидный фон. Не менее важным аспектом возникновения ТИН является исходное состояние пациента. Наличие аномалии развития структуры почек, функциональные нарушения мочевыделительной системы, ожирение, ХБП, анемия, артериальная гипотензия, хроническая диарея и лихорадочное состояние в несколько раз увеличивают риск формирования и прогрессирования ТИН [35, 36].

Нестероидные противовоспалительные препараты

Традиционно используемые НПВП в лечении пациентов с болевыми синдромами и заболеваниями опорно-двигательного аппарата могут приводить к развитию и прогрессированию ТИН. Так, по данным Н.В. Воронина и соавт. [38], риск дисфункции почек с полиэтиологической структурой увеличивается более чем в 10 раз на фоне длительного приема НПВП. При использовании НПВП более трех лет у пациентов кроме мочевого синдрома (протеинурия, лейкоцитурия, гематурия) определяется также и дозозависимое снижение показателя СКФ [39]. M.A. Perazella [40] отмечает, что прямой токсический эффект, оказываемый НПВП на канальцевый эпителий, связан с метаболитами ЛС, вызывающими нарушение ковалентных связей внутриклеточных структур, а также уменьшение синтеза липидов. В литературе обсуждается значение наследственной предрасположенности в развитии ТИН под действием НПВП [41]. При развитии НПВП-индуцированного ТИН у больных часто встречаются антигены A3 и В12 системы HLA (Human Leukocyte Antigens) [42]. Для других вариантов ТИН характерен генотип антигенного состава А2, часто в сочетании с антигенами A3, В7 и В35, что может быть дополнительным маркером риска развития заболеваний [38]. Н.С. Асфандияровой и соавт. [43] при анализе использования НПВП при полиморбидной патологии отмечено, что в настоящее время при назначении данной группы ЛС акцент делается на развитие класс-специфических побочных эффектов со стороны внутренних органов. Авторы подчеркивают, что механизм действия НПВП, обусловливающий как благоприятные, так и нежелательные эффекты, является следствием ингибирующего воздействия их на циклооксигеназу (ЦОГ) [43].

Превращение арахидоновой кислоты в ПГ Н2 с последующим образованием простаноидов ПГ D2, ПГ E2, ПГ F2α, ПГ I2 (простациклин), тромбоксан А2 регулируется ЦОГ, которая определяет развитие физиологических и патологических состояний [43]. Имеется немало доказательств участия ЦОГ в метаболизме почечной ткани. S. Choudhary et al. [44] подчеркивают, что регуляция СКФ осуществляется ПГ типа E2, образуемым под влиянием ЦОГ-1, а секреция ренина находится под контролем ПГ типа I2, продукция которого контролируется ЦОГ-2. Авторы утверждают, что ЦОГ-1 образуется в мезангиальной ткани почек, эндотелиоцитах сосудов и в собирательных трубочках почек [44]. Экспрессия матричной РНК ЦОГ-2 может осуществляться в macula densa, отдельных клетках восходящего отдела петли Генле кортикального слоя, в гладкомышечных клетках, а также в подоцитах артериол [39]. S. Choudhary et al. [44] подчеркивают, что ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут влиять на секрецию жидкости и натрия в канальцевом аппарате почек [44]. Под влиянием НПВП происходит торможение синтеза простагландинов Е2 и I2 в почках, что сопровождается задержкой натрия и жидкости, повышением уровня артериального давления (АД), ухудшением кровоснабжения преимущественно мозгового слоя почек, увеличением агрегации тромбоцитов и развитием канальцевой дисфункции [45]. Важно отметить, что выраженное негативное влияние НПВП на почечную ткань оказывает длительный и бесконтрольный прием индометацина, диклофенака, ибупрофена. Объясняется это тем, что они вызывают торможение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [44]. По мнению Н.С. Асфандияровой и соавт. [43], НПВП в разной степени оказывают тормозящий эффект на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. В связи с этим при ХБП, начиная с 3-й стадии, использование НПВП должно строго обосновываться и, если это необходимо, назначаться на короткий срок.

С патофизиологической точки зрения следует отметить, что ПГ синтезируются во всех клетках (за исключением эритроцитов), действуют на гладкомышечные клетки и на тонус сосудов [45]. ПГ модулируют активность гормонов и скорость почечного кровотока, биологическое действие ПГ опосредовано путем регуляции синтеза цАМФ. Тромбоксан А2 синтезируется преимущественно в почках, вызывает агрегацию тромбоцитов и оказывает самое мощное сосудосуживающее действие из всех ПГ [44]. Наиболее активный синтез ПГ и максимальное содержание их характерно для мозгового слоя почек, но корковая ткань также обладает способностью синтезировать ПГ [44, 45]. В проксимальных канальцах и эпителиальных клетках собирательных канальцев секретируется примерно 50% ПГ типа Е2 и F2α. Синтез ПГ в корковом слое почек происходит главным образом в клубочках, артериолах и собирательных канальцах [44, 45].

P.K. Uduagbamen et al. [46] показали, что распространенность дисфункции почек среди лиц, часто употребляющих НПВП, составляет 22%. Авторы отметили, что факторами риска почечных нарушений являются старший возраст, ожирение, повышенный уровень систолического АД, анемия, а также уменьшение толщины коры и объема почек. Ранее F.G. Patino et al. [47] сообщили, что около 2% населения США, получающего НПВП, прекратили лечение из-за почечных осложнений, вызываемых этими препаратами. В 2013 г. M. Gupta et al. [48] описали развитие ТИН у 40-летней женщины, страдающей сахарным диабетом и артериальной гипертензией. Изменения интерстициальной ткани почек, вызванные приемом НПВП (ацеклофенак), были установлены при нефробиопсии [48]. Благодаря адекватной терапии с включением глюкокортикостероидов была восстановлена функция почек [48]. Через некоторое время R.G. Manappallil et al. [49] представили клиническое наблюдение развития ОПП, вызванного приемом ацеклофенака на фоне терапии метотрексатом у пожилой женщины с ревматоидным артритом. В другой публикации [50] отмечено развитие ТИН у 80-летнего пациента, длительно принимавшего комбинированный анальгетик, содержащий ацетаминофен и трамадол, по поводу болевого синдрома.

Диагностика ТИН

При хроническом ТИН мочевой синдром представлен умеренной протеинурией, глюкозурией, абактериальной лейкоцитурией, уменьшением относительной плотности мочи и полиурией в результате ухудшения функции канальцев [8]. Сохранение СКФ при хроническом ТИН объясняется компенсаторной гиперфункцией оставшихся нефронов [39]. Кроме того, Л.А. Дударева и соавт. [39] утверждают, что клубочковая дисфункция при ТИН не сопровождается снижением СКФ. На ранних стадиях нефропатии определяется гипертрофия почечной ткани с гиперперфузией, что сопровождается сохранением величины СКФ в пределах нормы или увеличением данного параметра (гиперфильтрацией) [39]. J.P. Kampmann et al. [51] сообщили, что выявление дисфункции почек, особенно на ранних стадиях хронического ТИН, не должно базироваться на определении СКФ по креатинину. Авторы подчеркивают, что креатинин в основном фильтруется клубочками, а часть (15%) его секретируется в канальцевом аппарате почечной ткани [51]. Кроме того, по мнению R. Goldman [52], удаление от 16 до 66% креатинина происходит также и за счет внеклубочковых механизмов.

Весьма ценным является определение уровня мочевых биомаркеров, таких как β₂-микроглобулин [53]. Был сделан вывод о том, что β₂-микроглобулин при ТИН повышается раньше креатинина в моче [39]. C. Argyropoulos et al. [54] подчеркивают, что в норме β₂-микроглобулин как белок с низкой молекулярной массой свободно проходит через клубочковый барьер (99,8%), и далее, попадая в канальцы, в проксимальном отделе реабсорбируется. Следовательно, увеличенная экскреция β₂-микроглобулина с мочой, по мнению авторов, указывает на тяжесть канальцевых нарушений, а оценка уровня данного белка в моче считается более предпочтительным лабораторным маркером в определении дисфункции почек [54]. Кроме того, получена прямая зависимость между увеличением содержания β₂-микроглобулина в крови и ростом уровня АД [55, 56].

Перспективным для ранней диагностики хронического ТИН считается определение цистатина С в моче [57, 58]. S. Li et al. [58] утверждают, что в норме цистатин С синтезируется всеми ядросодержащими клетками с постоянной скоростью, свободно фильтруется через клубочковую мембрану и полностью метаболизируется в почках (полная канальцевая реабсорбция и катаболизм), причем данный белок в норме не секретируется проксимальными почечными канальцами. Следовательно, при хроническом ТИН нарушение канальцевой функции приводит к многократному повышению концентрации цистатина С в моче [59]. Установлено, что уровни цистатина C в моче и микроглобулина были повышены у пациентов с ОПП по сравнению с контрольными показателями [60]. Высокая стабильность и отсутствие расхождений (колебаний) делают измерение цистатина C в моче рутинным диагностическим тестом [61]. Важность определения содержания цистатина С в моче определена и у детей [62, 63]. Интересно отметить, что положительные результаты протоколов нефробиопсии были связаны с повышенными уровнями цистатина C в моче [64]. Существенно более высокие уровни цистатина С в моче отмечались у пациентов с ТИН по сравнению с показателями у пациентов с гломерулярными заболеваниями [65].

Перспективной для ранней диагностики ТИН является оценка активности мембранных ферментов, высвобождаемых из поврежденных клеток канальцев (щелочная фосфатаза, γ-глютамилтранспептидаза, аланинаминопептидаза, изоферменты глутатионтрансферазы), а также концентрации специфических белков, синтезируемых почками и связанных с развитием повреждений канальцев (белок 61, богатый цистеином, молекула поражения почек 1, цитокины и хемокины) и ретинолсвязывающих белков [66].

Заключение

Таким образом, хронический ТИН является распространенной патологией в общеврачебной практике, особенно среди лиц старших возрастных групп. Хронический ТИН рассматривается как неспецифическое, абактериальное поражение межуточной ткани мозгового слоя почек с вовлечением в патологический процесс канальцев и кровеносных и лимфатических сосудов почечной стромы. Имея полиэтиологическую природу, в том числе и лекарственно-индуцированную, ТИН долгие годы протекает бессимптомно и нередко остается в тени других хронических заболеваний. Тщательный сбор анамнеза заболевания с выявлением связи изменений мочи с приемом ЛС, исследование уровня β₂-микроглобулина и цистатина С в моче являются необходимым условием постановки диагноза хронического ТИН.