Статьи с тэгом: Влияние

Введение

В настоящее время являются актуальными вопросы коррекции уровня калия и профилактики гипокалиемии в связи с ее высокой распространенностью и клинической значимостью. Так, О. Paltiel et al. [1] в своем исследовании обнаружили, что из 37 458 госпитализированных в многопрофильный стационар пациентов (нозология в данном исследовании не уточняется) у 975 (2,6%) пациентов уровень калия составлял <3,0 ммоль/л. Из 975 пациентов уровень калия в сыворотке крови <2,0 ммоль/л был обнаружен у 0,7%, 8,5% пациентов имели уровень калия 2,0–2,4 ммоль/л, 90,8% — 2,5–2,9 ммоль/л. При этом в группе больных с уровнем калия <2,4 ммоль/л процент пациентов, умерших в период госпитализации, был статистически значимо выше, чем в группе пациентов, имевших уровень калия ≥2,4 ммоль/л (31% против 19,4% соответственно, р=0,003). В проспективном исследовании Н. Jensen et al. [2] оценивали связь 7-дневной и 30-дневной смертности с уровнем калия у пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии. Уровень калия в крови оценивался в период 24 ч после поступления в стационар. В исследование было включено 6384 пациента, которые были разделены на 2 группы: лица с нормокалиемией (n=4532, средний возраст 60,6 года, 43,5% мужчин) и пациенты с уровнем калия в плазме крови <3,4 ммоль/л (n=2011, средний возраст 65,1 года, 49,8% мужчин). Согласно полученным результатам гипокалиемия была ассоциирована с 7-дневной смертностью (скорректированное отношение рисков (сОтнР) 1,34, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,98–1,85), значение р в указанной статье не представлено). При подробном анализе была обнаружена связь со смертностью при уровне калия <2,9 ммоль/л (сОтнР 2,17, 95% ДИ 1,34–3,49). Более того, у пациентов с уровнем калия крови <3,4 ммоль/л смертность увеличивалась на 11% на каждые 0,1 ммоль/л уменьшения уровня калия (сОтнР 1,11, 95% ДИ 1,04–1,18). При анализе смертности в течение периода 8–30 дней было обнаружено, что гипокалиемия также была ассоциирована с повышенным риском смерти (сОтнР 1,56, 95% ДИ 1,18–2,07). В исследовании C. Thongprayoon et al. [3] продемонстрировано влияние уровня калия в крови, исследуемого при выписке пациентов, на риск смерти в течение ближайшего года. Авторы включили в свое исследование 57 874 пациента (средний возраст 63±17 года, 54% мужчин), в дальнейшем все участники были разделены на 7 групп в зависимости от уровня калия ≤2,9, 3,0–3,4, 3,5–3,9, 4,0–4,4, 4,5–4,9, 5,0–5,4 и ≥5,5 ммоль/л соответственно. По результатам анализа полученных данных, у 4,7% пациентов уровень калия в крови при выписке был <3,4 ммоль/л. При построении многомерного анализа с корректировкой с учетом потенциальных факторов, включая уровень калия в сыворотке крови при поступлении, уровень калия в сыворотке крови при выписке ниже 4,0 ммоль/л ассоциировался с повышенным риском смертности в течение 1 года.

Очень важно подчеркнуть, что у пациента может развиться не только гипокалиемия — в 50% случаев клинически значимой гипокалиемии может сопутствовать дефицит магния. Более того, на фоне дефицита магния может развиться гипокалиемия, рефрактерная к лечению препаратами калия (в монотерапии) [4, 5]. В исследовании R. Fritzen et al. [6] выполнена оценка уровня магния в крови у 5561 добровольца в возрасте от 3 до 79 лет. Согласно полученным данным среди взрослых лиц (от 20 до 79 лет) частота гипомагниемии (уровень магния в сыворотке ниже 0,75 ммоль/л) варьировала от 9,5 до 16,6%. В систематический обзор и метаанализ S. Ter Borg et al. [7] было включено 37 публикаций (пациенты ≥65 лет с обычным питанием) с целью оценки риска недостаточного потребления микронутриентов из продуктов питания привычного потребления. По результатам анализа, почти три четверти (73%) мужчин и почти половина (41%) женщин были подвержены риску недостаточного потребления магния.

Гомеостаз калия

В среднем в организме человека содержится около 50 ммоль/кг калия, причем около 98% данного макро­элемента — внутри клеток и только 2% — в межклеточном пространстве [8]. Оптимальным диапазоном калия в крови считается 4,0–5,0 ммоль/л [9].

Основная регуляция гомеостаза калия происходит в дистальной части нефрона, чувствительной к альдостерону, которая состоит из концевой части дистального извитого канальца и начальной части собирательной трубочки [8].

Из-за значительной разницы уровней внутриклеточного и внеклеточного калия его переход внутрь клетки осуществляется за счет затрат энергии при участии натрий-калиевой АТФазы, в результате через мембрану внутрь клетки проходят два иона калия, выводя в обмен три иона натрия [10]. Основную роль в поддержании гомеостаза калия играют почки. Калий фильтруется почечными клубочками и далее реабсорбируется (около 80%) в проксимальном канальце и восходящей части петли Генле [11]. Реабсорбция в проксимальном канальце в основном пассивна и пропорциональна реабсорбции растворенных веществ и воды, в общей сложности в проксимальном канальце реабсорбируется около 60% отфильтрованного калия [12].

Высокая концентрация калия в плазме крови, воспринимаемая каналами Kir4.1/5.1, расположенными на базолатеральной поверхности дистальной части нефрона, приводит к изменениям активности семейства киназ и их регуляторных белков, а также дополнительно меняет электрохимический потенциал в просвете нефрона в положительную сторону, в результате чего уменьшается активность натрий-хлор-котранспортера [8]. На фоне снижения функционального статуса натрий-хлор-котранспортера увеличивается поступление натрия к чувствительным к альдостерону секреторным сегментам, расположенным в дистальной части нефрона и собирательной трубочке, в результате увеличивается синтез альдостерона [8]. Альдостерон, в свою очередь, увеличивает реабсорбцию натрия через эпителиальные натриевые каналы, влияет на натрий-калиевую АТФазу, а также усиливает экскрецию калия через ROMK-каналы и кальций-зависимый большой калиевый канал (Maxi-K channel) [13].

Другим органом, участвующим в поддержании гомеостаза калия, является желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Всасывание происходит в тонкой кишке методом пассивной диффузии, а в толстой кишке — пассивной диффузией и парацеллюлярным путем [14]. При попадании калия в ЖКТ секреция калия с мочой увеличивается из-за активации нервных волокон и рецепторного аппарата на уровне пищеварительной системы [8].

На изменение уровня калия в плазме крови также могут влиять гормоны стресса катехоламины (адреналин/нор­адреналин) и инсулин. Взаимодействуя с β₂-адренергическими рецепторами, катехоламины влияют на натрий-калиевую АТФазу, тем самым способствуя переходу калия внутрь клетки [15]. Связывание инсулина с тирозинкиназными рецепторами клеточной поверхности стимулирует транслокацию к плазматической мембране внутриклеточных транспортеров глюкозы GLUT4 (Glucose transporter type 4) в мышцах, активируя поступление глюкозы в клетку [15].

На концентрацию калия во внутренней среде может также влиять изменение уровня рН. Снижение внеклеточного pH снижает скорость обмена натрия и ионов водорода и ингибирует котранспорт натрия и бикарбоната (HCO_3—). Снижение уровня внутриклеточного натрия снижает активность натрий-калиевой АТФазы, что приводит к уменьшению поступления калия внутрь клетки [16]. Кроме того, снижение уровня внеклеточного HCO_3— увеличивает входящий поток ионов хлора посредством увеличения котранспорта калия и хлора с последующим выходом калия из клетки.

Гомеостаз магния

Для магния оптимальным диапазоном уровня в плазме крови является 0,85–1,1 ммоль/л [9].

Гомеостаз магния поддерживается при участии кишечника, костной ткани и почек. При этом тонкий кишечник, в частности двенадцатиперстная и подвздошная кишка, в основном реализуют всасывание магния парацеллюлярным путем, в то время как слепая и толстая кишка обеспечивают данный процесс за счет трансцеллюлярного транспорта [17]. Из общего потребляемого пищевого магния только около 24–76% всасывается в кишечнике, остальное выводится с калом [17].

Трансцеллюлярным путем поступает около 30% магния. Парацеллюлярная абсорбция магния через эпителий кишечника зависит от концентрации магния в просвете, поскольку она линейно коррелирует с его абсорбцией и облегчается плотными контактами, которые регулируют абсорбцию ионов, а также других важных макронутриентов и воды [18]. Трансцеллюлярный путь обеспечивается несколькими каналами и транспортерами магния, экспрессируемыми в эпителиальных клетках [18]. Внутриполостное поглощение магния реализуется гетеротетраметрическим каналом, состоящим из субъединиц 6 и 7 семейства транзиторных рецепторных потенциалов (TRMP6, анг. Transient receptor potential melastatin 6 и TRPM7) [18]. Для увеличения поглощения магния TRPM6 может стимулироваться эпидермальным фактором роста и инсулином через фосфатидилинозитол-3-киназный путь [19].

Дальнейший транспорт из клеток канальца в кровоток обеспечивается циклином M4, который, как предполагается, действует как натрий-магниевый обменник [20]. Циклин M4 является молекулярной мишенью фактора роста фибробластов-23 и паратиреоидного гормона, которые ингибируют кишечное поглощение магния через протеинкиназу [18].

Каждый день почки человека фильтруют около 2400 мг магния, из которых примерно 95% реабсорбируется в канальцах нефрона [21]. Около 20–30% отфильтрованного магния реабсорбируется в проксимальном канальце [22]. Толстая восходящая часть петли Генле отвечает за реабсорбцию 50–70% магния [18]. Реабсорбция магния в петле Генле облегчается парацеллюлярным транспортом, управляемым трансэпителиальным потенциалом, создаваемым уже упомянутым совместным действием натрий-калий-хлоридного котранспортера, натрий-калиевой АТФазы, ROMK-канала, каналов Kir4.1/5.1 и потенциалзависимого хлор-канала [23].

Дистальная часть извитого канальца отвечает за реабсорбцию 5–10% отфильтрованного магния. Поглощение магния в просвете клеток дистальной части канальца нефрона облегчается гетеротетрадмерами TRPM6 и TRPM7. Активность TRPM6 стимулируется инсулином, эпидермальным фактором роста, паратгормоном и эстрогеном и ингибируется повышенными внутриклеточными концентрациями магния [24].

Роль калия в организме человека

Калий имеет решающее значение для поддержания клеточной функции. Во всех клетках организма имеется фермент — натрий-калиевая АТФаза, которая обеспечивает обмен внутриклеточного натрия на калий, активно транспортируя последний внутрь клетки, а также частично отвечает за поддержание мембранного потенциала [25]. Наличие данного градиента принципиально важно для нормального функционирования возбудимых тканей, к числу которых относятся нервная и мышечная [8].

Помимо участия в нервно-мышечном проведении, калий влияет и на другие функции организма. Например, низкое потребление калия ухудшает реабсорбцию кальция в почках, увеличивая выделение кальция с мочой, потенциально вызывая гиперкальциурию и риск развития мочекаменной болезни [26].

Должное потребление калия обеспечивает дополнительное снижение как систолического артериального давления (САД), так и диастолического артериального давления (ДАД). Так, в систематическом обзоре и метаанализе Т. Filippini et al. [27], выполненном с целью оценки возможного влияния дополнительного приема калия на уровень АД, рассматривалось 25 исследований (n=1163), в которых период наблюдения составил >4 нед. По результатам анализа обнаружена положительная взаимосвязь между приемом калийсодержащих пищевых добавок и снижением АД: взвешенная разность средних (WMD) составила -4,48 (95% ДИ от -5,90 до -3,07) мм рт. ст. для САД и -2,96 (95% ДИ от -4,82 до -1,10) для ДАД.

Антигипертензивный эффект калия обусловлен многочисленными патофизиологическими механизмами. Острое повышение уровня калия в плазме связано с эндотелий-зависимой вазодилатацией и осуществляется посредством стимуляции натрий-калиевой АТФазы [28]. Помимо усиления вазодилатации, другие возможные механизмы, посредством которых калий, как предполагается, снижает АД и улучшает прогноз в плане снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включают увеличение экскреции натрия, модуляцию чувствительности барорецепторов, снижение чувствительности клеток сосудов к вазоконстрикторным агентам, повышение чувствительности к инсулину, снижение окислительного стресса и воспаления [29].

Положительное влияние калия на эндотелий продемонстрировано, в частности, в метаанализе L. D’EliaL et al. [30], в который было включено 5 исследований, где изучалось влияние диеты с высоким содержанием калия (с дополнительным расчетом уровня экскреции калия в суточной моче) на вазодилатацию, которая оценивалась методом поток-опосредованной дилатации (FMD). Согласно результатам метаанализа добавление калия было ассоциировано со статистически значимо более высоким показателем FMD по сравнению с режимом питания с более низким содержанием калия (разность средних — 0,74%, 95% ДИ 0,22–1,25, p=0,005). Также обнаружено, что увеличение потребления калия на 1 ммоль ассоциировано с увеличением FMD на 0,03% (p=0,014). В объединенном анализе уровень экскреции калия с мочой выше 90 ммоль/сут оказывал более выраженное влияние на FMD по сравнению с его меньшей экскрецией (p=0,002).

Высокое потребление калия также положительно влияет на прогноз, снижая риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, особенно инсульта. Так, в исследовании Y. Ма et al. [31] были объединены данные 10 709 участников (средний возраст 51,5±12,6 года, 54,2% женщин) из 6 проспективных исследований, начало периода наблюдения в которых определялось как период, в течение которого были получены образцы суточной мочи (медиана периода наблюдения 8,8 [7,6; 10,9] года). Оценивалась взаимосвязь уровня экскреции калия в суточной моче с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (выполнение коронарной реваскуляризации — аортокоронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство, фатальный или нефатальный инфаркт мио­карда и фатальный или нефатальный инсульт). Согласно полученным результатам более высокая экскреция калия с мочой была ассоциирована с более низким сердечно-сосудистым риском (cОтнР 0,69, 95% ДИ 0,51–0,91, р=0,005). Каждые дополнительные 1000 мг ежедневной экскреции калия с мочой были ассоциированы со снижением сердечно-сосудистого риска на 18% (сОтнР 0,82, 95% ДИ 0,72–0,94, р=0,005).

В масштабном систематическом метаанализе М. Vinceti et al. [32], включающем 16 когортных исследований (n=639 440), в которых анализировалось влияние дополнительного употребления калия на снижение риска развития инсульта (употребление калия с пищей оценивалось с помощью диетических анкет или анализа экскреции калия с мочой), обнаружено, что дополнительный прием калия снижал риски развития инсульта на 13% (ОтнР 0,87, 95% ДИ 0,80–0,94, значение р в исследовании не предоставлено). При анализе подгрупп в зависимости от объема потребления калия (<90, 90–120 и ≥120 ммоль/сут) было установлено, что чем больше употребление калия, тем ниже риск инсульта.

Влияние калия на снижение риска развития инсульта можно объяснить его способностью уменьшать адгезию макрофагов к сосудистой стенке, что служит важным фактором развития повреждения стенки артерий, окислительного стресса, дисфункции эндотелия и может инициировать продукцию сосудистых эйкозаноидов [33].

Роль магния в организме человека

Магний является кофактором более чем в 300 ферментных системах, которые регулируют различные биохимические реакции в организме, включая синтез белка, мышечную и нервную передачу, контроль уровня глюкозы в крови и регуляцию АД [17]. Некоторые магнийзависимые ферменты — это натрий-калиевая АТФаза, гексокиназа, креатинкиназа, протеинкиназа и циклазы [17]. Магний необходим для синтеза дезоксирибонуклеиновой (ДНК) и рибонуклеиновой кислот (РНК), а также для аэробного и анаэробного производства энергии — окислительного фосфорилирования и гликолиза — либо косвенно как часть комплекса магний — АТФ, либо напрямую как активатор ферментов [17]. Магний играет ключевую роль в активном транспорте ионов кальция и калия через клеточные мембраны, процессе, который важен для проведения нервных импульсов, сокращения мышц, поддержания вазомоторного тонуса и нормального сердечного ритма [17]. Кроме того, он способствует структурному развитию костей и необходим для АТФ-зависимого синтеза важнейшего внутриклеточного антиоксиданта глутатиона [34]. Так же как и калий, магний снижает уровень АД [17].

В метаанализе 22 исследований (n=1173) L. Kass et al. [35] выполнили анализ возможной связи между дополнительным приемом магния и снижением АД. Авторы обнаружили, что дополнительный прием магния ассоциирован со снижением АД, причем как САД, так и ДАД. В другом метаанализе [36], включающем 20 исследований (14 исследований, участники которых страдали АГ, и 6 исследований, в которых принимали участие лица с нормальным уровнем АД; n=1220), также продемонстрировано положительное влияние дополнительного приема магния на уровень АД. В 8 исследованиях использовался перекрестный дизайн, тогда как другие 12 исследований проводились в параллельных группах, 16 исследований были двойными слепыми. Исследования длились от 3 до 24 нед., со средней продолжительностью 8,5 нед. Согласно дизайну метаанализа одним из критериев включения исследования в работу являлось наличие группы пациентов, в которой прием магнийсодержащих препаратов являлся единственной терапевтической интервенцией в отношении коррекции АД, дополнительно антигипертензивные лекарственные средства данным пациентам не назначались. Доза магния в группе активного лечения колебалась от 10 до 40 ммоль/сут. В результате было установлено, что дополнительный прием магния привел к снижению САД на 0,6 мм рт. ст. (р=0,051), а ДАД — на 0,8 мм рт. ст. (р=0,142). По данным множественного регрессионного анализа констатировано, что увеличение количества вводимого магния на 10 ммоль/сут ассоциировано со снижением САД на 4,3 мм рт. ст. (95% ДИ 6,3–2,2, р<0,001), а ДАД — на 2,3 мм рт. ст. (95% ДИ 4,9–0,0, р=0,09).

Также магний уменьшает риск развития ССЗ. В исследовании Q. Song et al. [37] оценивалась связь употребления пищи с высоким содержанием магния с атеросклеротическим поражением сосудов среди лиц молодого возраста (20 лет — 34 года). Уровень употребления магния в сутки оценивался с помощью сбора анкет о питании. Атеросклеротические поражения у молодого взрослого населения прогнозировались с помощью шкалы патобиологических детерминант атеросклероза у молодежи (PDAY). Суммарный балл PDAY рассчитывался с помощью ряда клинико-лабораторных параметров: возраст, пол, холестерин липопротеинов, не относящихся к категории высокой плотности (ХС-ЛПВП), ХС-ЛПВП, статус курения, уровень АД, ожирение и гипергликемия. Все пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от величины суточного употребления магния: 1-я группа — ≤224 мг/сут (n=2389), 2-я группа — 225–340 мг/сут (n=2386), 3-я группа — ≥341 мг/сут (n=2469). При анализе связи суммарного балла PDAY и дозы потребляемого магния было установлено, что увеличение потребления магния на каждые 100 мг/сут было ассоциировано со средним снижением на 0,7 балла согласно шкале PDAY (95% ДИ от -0,9 до -0,5). Кроме того, при изучении связей уровней потребления магния с факторами риска ССЗ установлено, что самое высокое потребление магния было обратно пропорционально ассоциировано с наличием дислипидемии по сравнению с группой с самым низким потреблением магния (отношение шансов (ОШ) 0,65, 95% ДИ 0,46–0,91), при этом статистически значимых ассоциаций с ожирением, АГ и сахарным диабетом выявлено не было.

В исследовании Z. Yang et al. [38] оценивалась связь повышенного употребления магния с 10-летним риском развития первого тяжелого атеросклеротического сердечно-сосудистого события (нефатальный инфаркт миокарда, смерть от ишемической болезни сердца, фатальный или нефатальный инсульт). В исследование включено 2980 участников в возрасте 40–79 лет, которые были разделены на 4 группы в зависимости от уровня употребления магния: 1-я группа — 0–186,0 мг/сут, 2-я группа — 187,0–256,0 мг/сут, 3-я группа — 257,0–356,0 мг/сут, 4-я группа — 357,0–1451 мг/сут. После корректировки по прогнозоопределяющим факторам было обнаружено, что 10-летний риск развития первичного тяжелого атеросклеротического ССЗ снижался на 0,01% для каждого 1 мг/дл увеличения потребляемого с пищей магния (β=-0,01, 95% ДИ от -0,01 до -0,00, р=0,0256).

В систематический обзор и метаанализ S.C. Larsson et al. [39] включено 7 проспективных исследований (n=241 378), в которых оценивалась возможная связь между количеством потребляемого магния и риском развития инсульта [3]. При анализе влияния магния на определенные подтипы инсульта обнаружено, что дополнительный прием магния уменьшает риски развития ишемического инсульта и не влияет на развитие внутричерепных кровоизлияний: при увеличении потребления магния до 100 мг/сут ОШ 0,91 (95% ДИ 0,87–0,96) для ишемического инсульта, 0,96 (95% ДИ 0,84–1,10) для внутримозгового кровоизлияния и 1,01 (95% ДИ 0,90–1,14) для субарахноидального кровоизлияния. Другой метаанализ [40] объединил данные 15 исследований (n=692 998), в которых изучалось влияние дополнительного приема магния (с пищей или в виде пищевых добавок) на снижение риска развития инсульта. Согласно полученным результатам при употреблении магния >150 мг/сут риск развития инсульта снижается на 16% (ОтнР 0,84, 95% ДИ 0,78–0,91, р<0,001). При этом также не было обнаружено статистически значимого влияния дополнительного приема магния на риск развития геморрагического инсульта и субарахноидального кровоизлияния.

Уменьшение рисков развития атеросклеротических ССЗ, в том числе инсульта, на фоне дополнительного приема магния можно объяснить несколькими факторами. Во-первых, магний может действовать как антагонист кальция [41], напрямую подавляя осаждение кристаллов и гидроксиапатита в просвете сосуда [41–43]. Кроме того, дефицит магния ускоряет прогрессирование атеросклероза за счет увеличения продукции провоспалительных нейропептидов и цитокинов и повышения активности тромбоцитов и эндотелиальной дисфункции. В исследовании А. Hruby et al. [44] продемонстрирована обратная связь между употреблением магния и кальцификацией коронарных артерий (ККА). Всем участникам исследования была выполнена 8-срезовая мультиспиральная компьютерная томография грудной клетки и брюшной полости. ККА и кальцификация брюшной аорты (КБА) рассчитывалась по индексу Агатстона. По результатам исследования ККА обнаружена у 43,7% участников (33,7% женщин и 53,7% мужчин); КБА была несколько более распространена — у 52,9% (50,9% женщин и 55,3% мужчин). Далее все участники исследования (средний возраст 52,7 года) были распределены на 4 группы в зависимости от количества потребления магния: 1-я группа — 159,8–283,9 мг/сут, 2-я группа — 284,0–325,4 мг/сут, 3-я группа — 325,4–383,8 мг/сут, 4-я группа — 383,9–669,4 мг/сут. По результатам регрессии Товита каждые дополнительно потребляемые 50 мг/сут магния уменьшают значение ККА на 22% (скорректированный β=0,25, стандартная ошибка (СО) 0,007, р=0,001). Согласно результатам вторичного анализа по сравнению с 1-й группой пациенты 4-й группы имели риск ККА и КБА ниже на 58 и 37% соответственно (р<0,001). В исследовании Y. Cao et al. [45] было обнаружено, что и уровень магния в крови, и уровень экскреции магния с мочой обратно ассоциированы с толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий. В исследование включено 2837 участников (без ранее подтвержденной ишемической болезни сердца, инсульта, хронической почечной недостаточности или цирроза печени), в том числе 1926 женщин (средний возраст 59,8 года) и 911 мужчин (средний возраст 62,3 года). У всех пациентов оценивался уровень магния в сыворотке крови, уровень магния в утренней порции мочи, толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ОСА) и бифуркации сонной артерии (БСА) с помощью ультразвукового исследования. Средняя концентрация магния в сыворотке крови составила 0,85±0,07 ммоль/л для лиц обоих полов, средняя экскреция магния с мочой — 0,45 (log (ммоль/ммоль)) для женщин и 0,32 (log (ммоль/ммоль)) для мужчин. Авторы выявили обратную статистически значимую взаимосвязь между толщиной комплекса интима-медиа ОСА, уровнями магния в крови (скорректированный β=-93, р=0,001) и его экскрецией с мочой (скорректированный β=-40, р<0,001). Однако толщина комплекса интима-медиа БСА не коррелировала с уровнем магния в сыворотке крови.

Также постулируется несколько других механизмов влияния магния на снижение риска развития ССЗ. Во-первых, доказано, что магний играет решающую роль в регуляции тонуса гладких мышц сосудов, что может усиливать вазодилатацию и сократимость миокарда [45]. Во-вторых, магний может снижать накопление липидов за счет увеличения их окисления и снижения их синтеза [46]. Наконец, на фоне низкого уровня магния изменяется клеточный транспорт глюкозы, снижается секреция инсулина, развивается дефектная пострецепторная сигнализация инсулина и/или изменяется взаимодействие инсулина с его рецепторами [47], и, таким образом, усугубляются процессы, связанные с инсулинорезистентностью, — важным фактором риска ССЗ [48].

Дефицит калия

Гипокалиемия отражает дефицит калия во всем организме при отсутствии внутриклеточного сдвига. Снижение концентрации калия в плазме с 4 до 3 ммоль/л соответствует общему дефициту калия от 100 до 200 ммоль/л, тогда как снижение с 3 до 2 ммоль/л означает дефицит от 400 до 600 ммоль/л [8].

Согласно заключению Экспертного совета (09.11.2019) [9] причины дефицита калия можно разделить на несколько групп: 1) алиментарные (недостаточное употребление калия с пищей — нерациональная диета, диеты с целью коррекции массы тела); 2) лекарственно-индуцированные (тиазидные, петлевые, осмотические диуретики, слабительные препараты, некоторые классы антибиотиков (цефтриаксон, азитромицин, ципрофлоксацин, ванкомицин), теофиллин, дигоксин, агонисты β₂-адренорецепторов, глюкокортикостероиды, противогрибковые препараты (амфотерицин В); 3) ренальные (метаболический алкалоз, высокая концентрация и активность альдостерона/кортизола); 4) гипокалиемия на фоне поражения ЖКТ (длительная рвота, хроническая диарея, хронический прием слабительных) или на фоне панкреатита; эндокринные нарушения (ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром, сахарный диабет, введение инсулина, стимуляция/гиперактивность симпатической нервной системы, избыточная секреция катехоламинов мозговым веществом надпочечников).

Снижение внеклеточной концентрации калия приводит к гиперполяризации клеточной мембраны, что делает клетку менее чувствительной к возбуждению [8]. Развивается мышечная слабость, прогрессирующая до полной вялой квадриплегии [8]. Другими потенциальными проявлениями гипокалиемии являются рабдомиолиз, который может осложниться острым повреждением почек. На фоне дисфункции гладких мышц при легкой гипокалиемии развиваются запоры, тяжелая степень гипокалиемии может привести к паралитической непроходимости кишечника [8]. Гиперполяризация клеточной мембраны также может объяснить появление симптомов со стороны центральной нервной системы (ЦНС), таких как спутанность сознания и аффективные расстройства (астенический, тревожно-депрессивный или ипохондрически-сенестопатический синдромы) [49].

Помимо ЦНС, при дефиците калия поражается и периферическая нервная система: могут развиться легкие парестезии лица и конечностей, утрата болевой и тактильной чувствительности или, наоборот, выраженная гипер-естезия [49]. У некоторых пациентов с гипокалиемией определяется «судорожная готовность» (положительные симптомы Хвостека, Труссо) [49]. Симптом Хвостека проявляется подергиванием лицевых мышц при стимуляции лицевого нерва (легкое постукивание в области выхода лицевого нерва), а симптом Труссо — спазмом кисти, который вызывается давлением надутой манжеты сфигмоманометра на руку [50].

На фоне гипокалиемии из-за изменения баланса ионных токов в клетках Пуркинье увеличивается скорость спонтанной диастолической деполяризации, в результате формируется эктопической пейсмейкер, который будет конкурировать с синусовым узлом за контроль ритма [51]. Также гипокалиемия увеличивает длительность потенциала действия за счет снижения проводимости калиевых каналов, обеспечивающих реполяризацию желудочков (клиническим эквивалентом этих изменений является удлинение интервала QT при регистрации электрокардио­граммы) [51]. В итоге на фоне гипокалиемии создаются дополнительные благоприятные условия для триггерной активности [51]. Таким образом, гипокалиемия может провоцировать различные виды аритмий, вплоть до фибрилляции желудочков [49]. Изменение электрокардиограммы на фоне гипокалиемии характеризуется депрессией сегмента ST, низким и уплощенным зубцом T, удлинением QRS, увеличением амплитуды зубца U, а также желудочковой экстрасистолией [49].

Гипокалиемия может проявляться полиурией и полидипсией вследствие снижения концентрирующей способности почек [8]. Этот эффект является результатом снижения тонуса мозгового вещества и резистентности канальцев к гидроосмотическому эффекту вазопрессина. Хроническая гипокалиемия может вызвать хронический тубулоинтерстициальный нефрит или калийпеническую нефропатию, которая характеризуется развитием небольших кист почек и гистологическими изменениями в виде атрофии канальцев, интерстициальной инфильтрации макрофагов и интерстициального фиброза [8]. При гипокалиемии может появиться и гипергликемия, поскольку высвобождение инсулина частично регулируется уровнем калия в плазме крови [8]. В целом наблюдается увеличение концентрации глюкозы примерно на 10 мг/дл в ответ на снижение концентрации калия в плазме крови на каждый 1 ммоль/л [8].

Гипокалиемия на фоне дефицита магния

Связь развития гипокалиемии на фоне дефицита магния можно объяснить несколькими вариантами. Одним из них является снижение ингибирования ROMK-каналов на фоне гипомагниемии (ROMK-каналы ингибируются магнием), что приводит к увеличению оттока калия в первичную мочу, в результате чего увеличивается экскреция калия с мочой и повышается риск развития гипокалиемии [5, 52]. Другие пути заключаются в блокаде натрий-калиевой АТФазы и нарушении клеточной проницаемости на фоне гипомагниемии [53], в результате чего уменьшается внутриклеточная концентрация калия.

Дефицит магния

Гипомагниемия может проявляться в виде различных неспе­ци­фических клинических симптомов, в первую очередь затрагивая нервно-мышечную, сердечно-сосудистую и метаболическую системы [54]. Установлено, что магний жизненно необходим для работы мышц и нервной передачи [55]. Низкий уровень магния может привести к возникновению различных нервно-мышечных симптомов: наиболее распространены судороги мышц, характеризующиеся непроизвольными сокращениями скелетных мышц, чаще всего поражаются мыщцы нижних (особенно ступни) и верхних конечностей [55]. Так же как и при гипокалиемии, могут определяться положительные симптомы Хвостека и Труссо [50]. Тетания, характеризующаяся сильными мышечными спазмами и сокращениями, особенно в руках и ногах, является одним из самых серьезных проявлений гипомагниемии и может привести к опасным для жизни осложнениям, если не принять своевременных мер [56] . Кроме того, магний имеет решающее значение для поддержания нормальной работы сердца. При внутриклеточном дефиците магния увеличивается активность синусового узла, которая укорачивает время атрио­вентрикулярной передачи, снижает абсолютную рефрактерность и удлиняет относительную рефрактерность [50]. В результате могут развиться тахикардия, различные виды аритмий, такие как, например, фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия, а также желудочковая тахикардия типа «пируэт» (Torsades de Pointes), которая возникает на фоне удлиненного интервала QT [50]. Характерными электрокардиографическими признаками гипомагниемии являются: удлинение атриовентрикулярной проводимости, удлинение интервала QT, депрессия сегмента ST, уплощение зубца Т, отрицательный Т, появление зубца U [57].

Дефицит магния также может привести к различным метаболическим нарушениям [55], одним из которых является развитие инсулинорезистентности и повышение риска развития сахарного диабета 2 типа, поскольку магний необходим для аутофосфорилирования β-субъединиц рецептора к инсулину [50]. Таким образом, низкие уровни магния приводят к дефектному фосфорилированию рецептора к инсулину, что, в свою очередь, способствуют формированию инсулинорезистентности [50]. Магний также необходим для правильного усвоения и использования кальция, соответственно, низкий уровень магния может привести к гипокальциемии, проявляющейся в виде мышечных спазмов, судорог, нарушений ритма и проводимости сердца [55].

Основные причины дефицита магния тоже можно разделить на несколько групп: 1) алиментарные (диетические ограничения в виде малого потребления фруктов, овощей и зелени, хроническое употребление алкоголя); 2) повышенная потребность в магнии (стресс, физическое перенапряжение, гиподинамия, беременность и лактация); 3) нарушение абсорбции магния в кишечнике (хронический гастродуоденит, дисбактериоз кишечника, синдром раздраженного кишечника, воспалительные заболевания кишечника, кишечные инфекции); 4) повышенное выведение магния почками при заболеваниях мочевыводящих путей; 5) эндокринные нарушения (сахарный диабет, гипертиреоидизм, гиперпаратиреоидизм, гиперальдостеронизм); 6) лекарственно-индуцированные (ингибиторы протонной помпы, глюкокортикостероиды, цитостатики, аминогликозиды, фторхинолоны, сердечные гликозиды, тиазидные и петлевые диуретики, антигельминтные препараты, фолиевая кислота, цианокобаламин); 7) парентеральное питание; 8) генетические заболевания (синдром Гительмана, синдром Барттера, синдром EAST, семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом, мутации натрий-калиевой АТФазы, потенциал-зависимых калиевых каналов, мутации гена ядерного фактора гепатоцитов-1β, мутации гена эпидермального фактора роста, мутации PCBD1 и мутации циклина М2) [55, 58, 59].

Профилактика и лечение дефицита калия и магния

Как в случае гипокалиемии, так и при гипомагниемии среди причин развития дефицита на первом месте находится недостаточное поступление этих микроэлементов с пищей [9].

Калий в основном поступает из фруктов и овощей (табл. 1) [60]. Самым богатым источником калия среди всех продуктов питания является картофель [61]. Достаточно большое количество калия имеется в молоке, кофе, блюдах из курицы и говядины, апельсиновом и грейпфрутовом соке.

Калий в продуктах питания присутствует в виде фосфата, сульфата, цитрата и др. [60]. Потребление калия снизилось с началом сельскохозяйственной революции, когда потребление энергии перешло от различных растений, включая богатые калием клубни, к злакам и продуктам животного происхождения, которые имеют более низкую концентрацию калия, а затем еще больше снизилось с переходом на высокоочищенные обработанные продукты [60]. Норма употребления калия разнится в зависимости от пола и возраста человека^[1] (табл. 2).

Хотя магний является довольно распространенным минералом, нет ни одного часто употребляемого продукта питания, который бы обеспечивал высокое его количество. Продукты с самым высоким содержанием магния включают неочищенные (цельные) зерна, шпинат, орехи, бобовые и картофель (клубни) (табл. 3) [61]. Суточное употребление магния, как и калия, зависит от пола и возраста человека (табл. 4).

Медикаментозная коррекция содержания калия необходима при его уровне <4,0 ммоль/л, при этом если уровень калия в крови находится в диапазоне 2,5–3,9 ммоль/л, показан прием пер­оральных препаратов калия, при уровне сывороточного калия <2,5 ммоль/л рекомендована госпитализация с проведением инфузионной терапии [9].

Как уже говорилась, гипокалиемия часто сопровождается дефицитом магния, более того, в случае гипокали-емии на фоне гипомагниемии лечение только препаратами калия будет неэффективно. Таким образом, целесообразно назначение препаратов калия и магния в комплексе. Биологически активная добавка КардиоМ Калий Магний (Walmark a.s., Чехия) является комплексом, сочетающим в себе соли калия и магния, а также витамины группы В. В 1 таблетке КардиоМ Калий Магний содержится калия цитрат моногидрат 280,9 мг (калия 100 мг), магния цитрат 200 мг (30 мг магния), витамин В6 0,47 мг, фолиевая кислота 0,07 мг, витамин В12 0,0008 мг. В суточной дозе нутрицевтика (4 табл./сут, по 2 таблетки 2 р/сут) содержится 30% магния и 11% калия от рекомендованного суточного потребления [61]. Анионы в организм человека поступают в виде солей: органических (цитрат, лактат, аспарагинат, оротат и т. д.) и неорганических (оксид, карбонат, хлорид, сульфат и т. д.). Цитраты обладают самой высокой биодоступностью и растворимостью (55 г цитрата магния могут быть полностью растворены в 45 мл воды) [62–64]. Цитрат-анион спе­ци­фически транспортируется внутрь клетки и доставляет туда калий и магний [63]. Кроме того, цитрат спе­ци­фически взаимодействует с 12 белками организма, участвующими в биосинтезе АТФ, регуляции липидного обмена, гомеостаза и улучшении усвоения железа [65]. Преимущество приема комплекса калий цитрат и магний цитрат в отношении лечения и профилактики гипокалиемии продемонстрировано в нескольких исследованиях. Так, в исследование W. Vongpatanasin et al. [66] включено 60 пациентов с артериальной гипертонией с диуретик-индуцированной гипокалиемией (уровень калия крови <3,5 ммоль/л на фоне приема диуретика в течение 3 нед.). Все пациенты, участвовавшие в исследовании, были разделены на 2 группы: больные 1-й группы получали порошок, содержащий 40 мг хлорида калия (n=31, средний возраст 58,1±12,8 года, 64,5% мужчин), пациенты 2-й группы — порошок, состоящий из 40 мг калия, 20 мг магния и 74 мг цитрата (n=29, средний возраст 60,7±9,3 года, 51,7% мужчин). Длительность лечения составила 16 нед. Контроль лечения проводился через 8 и 16 нед. Согласно полученным результатам через 16 нед. лечения степень прироста уровня калия в крови была статистически значимо выше во 2-й группе (комплекс калий — магний цитрат) по сравнению с 1-й группой (хлорид калия): медиана прироста содержания сывороточного калия в 1-й группе составила 0,00±0,28 ммоль/л, тогда как во 2-й группе — 0,18±0,34 ммоль/л (р=0,04). Помимо увеличения уровня сывороточного калия во 2-й группе отмечено статистически значимое снижение уровня глюкозы в крови натощак через 16 нед. лечения (-5,6±13,3 мг/дл, р<0,05), в то время как в 1-й группе статистически значимых изменений уровня глюкозы обнаружено не было (2,3±9,9 мг/дл, р>0,05).

В другом исследовании [67] авторы сравнивали эффективность хлорида калия и комплекса магний — калий цитрат с целью профилактики и лечения калий-магниевого дефицита у пациентов, получающих гидрохлоротиазид. Через 3 нед. после инициации терапии гидрохлоротиазидом пациентам назначались 6 таблеток калия хлорида (1 таблетка содержит 7 ммоль калия) в сутки либо 6 таблеток комплекса магний — калий цитрат (1 таблетка содержит 7 ммоль калия, 3,5 ммоль магния и 10,5 ммоль цитрата). В случае развития гипокалиемии на фоне приема гидро­хлоротиазида раньше 3 нед. биологически активная добавка (БАД) назначалось сразу после обнаружения низкого уровня калия (<3,5 ммоль/л). В исследование было включено 60 пациентов, из них 30 получали хлорид калия (средний возраст 35±10 лет, 76% женщин), 30 — комплекс магний — калий цитрат (средний возраст 36±13 лет, 73% женщин). Согласно результатам исследования у 44 из 60 участников (23 и 21 пациент в группах комплекса магний — калий цитрат и хлорида калия соответственно) развилась гипокалиемия. В период приема БАД концентрация калия в сыворотке крови статистически значимо увеличивалась: на 0,34–0,43 ммоль/л в группе комплекса магний — калий цитрат и на 0,35–0,44 ммоль/л в группе хлорида калия. Концентрация калия в сыворотке крови поддерживалась в пределах нормы или была нормализована у 76 и 71% лиц в группах комплекса магний — калий цитрат и хлорида калия соответственно. Таким образом, наличие магния в составе нутрицевтика способствовало нормализации уровня калия у большей части пациентов.

В реальной клинической практике целесообразен фокус не только на пациентов, имеющих установленную недостаточность калия и магния, но и на больных, составляющих группу риска по данным состояниям. В таких условиях особую значимость приобретает использование БАД, предотвращающих и восполняющих формирующиеся дефицитные состояния. В нутрицевтике КардиоМ Калий Магний рассматриваемые макроэлементы представлены в форме цитрата, который характеризуется высокой растворимостью, что обусловливает высокую биоусвояемость солей лимонной кислоты. Кроме того, цитрат полностью расщепляется в организме (превращение в углекислый газ и воду), что имеет важное значение в аспекте безопасности лечения. Наконец, цитрат-анион транспортируется внутрь клеток и направленно переносит ионы металлов во внутриклеточное пространство. Важно отметить, что в нутрицевтике КардиоМ Калий Магний дополнительно содержатся витамины группы В и фолиевая кислота, также повышающие усвояемость ионов калия и магния. Такой уникальный профиль клинически важных характеристик позволяет рекомендовать данный нутрицевтик для широкого использования в клинической практике с целью коррекции имеющего и формирующегося дефицита калия и магния, комплексного повышения эффективности подходов к ведению пациентов и улучшению их общего состояния, включая отдаленную перспективу.

Заключение

Один из важных аспектов комплексной профилактики в целом и ведения пациентов с различными фенотипами полиморбидности в частности — выявление как собственно дефицита калия и магния, так и групп больных, находящихся в зоне риска формирования подобных состояний. Данный вопрос крайне актуален в связи со множеством аспектов, начиная от широкой распространенности и многофакторности этиологии таких нарушений, включая в том числе большой спектр лекарственно-индуцированных причин, определяющей роли калия и магния в поддержании нормального функционирования множества систем организма, прежде всего сердечно-сосудистой, и заканчивая установленной прогностически неблагоприятной ролью недостатка рассматриваемых макроэлементов во внутренней среде. Важно помнить о тесной взаимосвязи гомеостаза калия и магния и, как следствие, о необходимости использования средств-донаторов одновременно обоих элементов.

Статья подготовлена при поддержке АО «Нижфарм». Мнение авторов может не совпадать с мнением компании.

Сведения об авторах:

Кочетков Алексей Иванович — к.м.н., доцент кафед­ры терапии и полиморбидной патологии имени академика М.С. Вовси ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID iD 0000-0001-5801-3742

Шаталова Наталья Андреевна — к.м.н., ассистент кафед­ры терапии и полиморбидной патологии имени академика М.С. Вовси ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID iD 0000-0001-6823-6077

Филиппова Татьяна Владимировна — ассистент кафед­ры терапии и полиморбидной патологии имени академика М.С. Вовси ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID iD 0009-0004-7241-0938

Шин Елена Валерьевна — к.м.н., доцент кафед­ры терапии и полиморбидной патологии имени академика М.С. Вовси ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID iD 0009-0000-4591-3266

Остроумова Ольга Дмитриевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии и полиморбидной патологии

имени академика М.С. Вовси ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; профессор кафед­ры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Мин­здрава России (Сеченовский Университет); 119048, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0002-0795-8225

Контактная информация: Остроумова Ольга Дмитриевна, e-mail: ostroumova.olga@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 17.01.2025.

Поступила после рецензирования 11.02.2025.

Принята в печать 27.02.2025.

About the authors:

Alexey I. Kochetkov — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of the Academician M.S. Vovsi Department of Therapy and Polymorbid Pathology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, build. 1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5801-3742

Natalia A. Shatalova — C. Sc. (Med.), Teaching Assistant of the Academician M.S. Vovsi Department of Therapy and Polymorbid Pathology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, build. 1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6823-6077

Tatiana V. Filippova — Teaching Assistant of the Academician M.S. Vovsi Department of Therapy and Polymorbid Pathology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, build. 1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 009-0004-7241-0938

Elena V. Shin — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of the Academician M.S. Vovsi Department of Therapy and Polymorbid Pathology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, build. 1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0009-0000-4591-3266

Olga D. Ostroumova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Academician M.S. Vovsi Department of Therapy and Polymorbid Pathology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, build. 1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Propedeutics of Internal Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8, bиild. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119048, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0795-8225

Contact information: Olga D. Ostroumova, e-mail: ostroumova.olga@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 17.01.2025.

Revised 11.02.2025.

Accepted 27.02.2025.

---

^[1]    Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации, 2021. Величины суточного потребления пищевых и биологически активных веществ для взрослых в составе специализированных пищевых продуктов (СПП) и БАД к пище. Решения Комиссии Таможенного союза от 28.05.2010 № 299 (ред. от 25.01.2023).